les premiers raisonnements -...
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Les premiers raisonnements� James Black (Prix Nobel de Physiologie et de Médecine 1988),
cimétidine : analogues structuraux de l’histamine (récepteur H2). � Burimamide : faiblement actif.� Thiaburimamide plus efficace. Toxicité du groupement thiourée.� Cimétidine. (Tagamet®, 1976). Ulcères d’estomac
� 11 millions de patients traités lors des trois premières années de mise en service.
� 1986 : 1er médicament à atteindre le milliard de dollars de chiffres d’affaires.
�« The most fruitful basis for the discovery of a new drugis to start with an old drug »Sir James Black
X.Bataille – ENCPB – 2007
Les analogues d’état de transition
La grippe
� Grippe espagnole, 1918-1919 : 30-40 millions de victimes.
� HxNy� La cible : la neuraminidase
O
O OOH
OH
OH O
OHOH
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O OH
O
H
H
Asp151
O
O
Glu277
O
O
OH
O
H
H OO
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
Asp151
O
O
Glu277
O
O
OH
O
H
H OO
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
Asp151
O
O
Glu277
O
O
OH
O
H
Glu277
O
O
OH
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
OO
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
OH
OH
+
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
OH
O OH
Acide sialique
Neuraminidase / ac. sialique
� Analogue de l’état de transition
� -OH dans une cavité sans contact avec les AcAm de cette cavité
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
OH
O OH
Acide sialique
ONH
Me
O
OH
OHOH
OH
O
OH
Dérivé de l'acide sialique
1983 : Relenza® (zanamivir), GlaxoSmithKline
� Faible franchissement de la barrière gastro-intestinale : biodisponibilité = 5%
O
N
NH
OHOH
H
O
O
OH
OH
Me
NH2
NHSites de fixationsur la neuraminidase
Roche, Tamiflu® (oseltamivir)
O
N
NH
OHOH
H
O
O
OH
OH
Me
NH2
NH
Relenza R
NH2
O
NH
O
O
OEt
Tamiflu R
� Masquage du carboxylate
� Action des estérases hépatiques
� Biodisponibilité : 75 %
� Gélule, suspension buvable
Complément
X.Bataille – ENCPB – 2007
Les tentatives de rationalisation
Rationalisation
�Conception rationnelle de médicaments (Rational Drug Design)� Isostérisme
� QSAR: Quantitative Structure-ActivityRelationships : � log P, � pKA, � paramètres stériques
X.Bataille – ENCPB – 2007
Les mystères des structures apparentées : bioisostérisme
(Bio)isostérisme� Langmuir 1919 � Sulfamide :
� premier bioisostère involontaire
� Isostérie :� Méthyle ↔ éthyle� Bromure ↔ chlorure� Alcool ↔ amine� Oxygène ↔ soufre� Phényle ↔ pyridinyle
� Analogies basées sur :� L’électronégativité� Taille� Lipophilie� …
NH2
S
NH2
O O
NH2
OHO
Sulfamide Acide p-aminobenzoïque
Le « me too »
� Viagra® / Levitra®
N
N
N
H
O
OO
O
H
Tadalafil(R), Cialis , Lilly
Les choses ne sont pas si simples
� Chemical Similarity and Biological Activities, Hugo Kubinyi, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 13, No. 6, 717-726, 2002.
Règles des « 5 » de Lipinski� 5 sites H-D max.
� (OH / NH)� 10 (2 × 5) sites H-A max.
� (O / N)� M < 500 � lopP < 5
� (Coctanol > 105. Ceau )� En plus : 10 (2 × 5) liaisons
simples libres au maximum� Pas + de 5 cycles fusionnés
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ . Experimental and computationalapproaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development
settings. Adv Drug Deliv Rev. 1996;23:3-25.
�M < 500 : 10120
(univers : 1040 – 1080 atomes)
�CAS 4/10/2007 16:10:25 : 32 645 059
Vérification des règles de Lipinski
4
2
1
Cycles accolés
Bonne311Cholestérol
Bonne060Caféine
Bonne341Aspirine
Absor-ption
X-XH-AH-D
CH3
CH3
CH3
H
H
H
HCH
3
CH3
OH
Vérification des règles de Lipinski
6
1
Cycles accolés
Mau-vaise
33519Vancomycine
Bonne250Cocaïne
Absor-ption
X-XH-AH-D
Les exceptions : antibiotiques, fongicides, vitamines
(Pharmaco)Chimie computationnelle
�Fixation sur site actif (Docking)
�Synthèse sur mesure : Conception De novo
�Tout est basé sur les interactions intermoléculaires
Interactions intermoléculaires
� Zoom sur la molécule� Lister les interactions
� Electrostatiques� Van der Waals� Liaisons H� Effets orbitalaires
� Orientation du ligand� complémentarité de
surface� complémentarité des
interactions
X
-
N
H
O
N
H
O
M
+
Interactionionique
Liaisons hydrogène
Interactionhydrophobe
Interactiondonneur-accepteur
Conception De novo
� Problème : proposition de molécules difficilement synthétisables
Importance de la conformation
Les succès de la conception de médicaments assistée par ordinateur
Répartition (en 2003)
�~ 55% : produits synthétiques�~ 40% : dérivés de produits naturels ou
de produits de synthèse issus de structures naturelles
�~ 5% : produits naturels
Les limites de la conception rationnelle
� DRX : images fixes � L’effet de moulage :
modifications conformationnelles non prévisibles
� Effet de solvant
� Variabilité du protéome, modification post-traductionnelle..
Problématique
� Etre efficace :� Trouver les cibles� Amener le principe actif à la cible� Adaptation de la dose au patient
� Aller vite :� Activation� Création de chimiothèques
� Développement durable� Chimie verte
X.Bataille – ENCPB – 2007
Chapitre 6
Pour une chimie du développement durable
Réponse à une alerte sociétaleEnjeux économiques
� Limiter l’usage de produits toxiques connus
� Connaître la toxicité des produits déjà employés (REACH : 1/3 des 100 000 produits utilisés)
��CMRCMR : substances canc: substances cancéérogrogèènes, nes, mutagmutagèènes et toxiquesnes et toxiques
��PBTPBT : substances persistantes, : substances persistantes, bioaccumulablesbioaccumulables et toxiqueset toxiques
Toxicité des sous-produits
� Impuretés tolérées : 1000 ppm → 15 ppm ou 10 mg / jour� Synthétiser les sous-produits
Chimie verte
� Limiter l’usage de produits toxiques (COV, Composés Organiques Volatiles)
� Economies :� d’énergie� de temps � d’atomes
� Recyclage
L’économie d’atomes
�1. Economie de solvant :
�2. Limitation du nombre d’étapes dans les synthèses :� Sélectivité : limitation des produits
parasites� Efficacité : moins d’énergie à fournir
� One-pot, cascade, réactions multicomposant
X.Bataille – ENCPB – 2007The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metrics , Peter J. Dunn, Stephen Galvin and Kevin Hettenbach, GreenChem ., 2004, 6, 43–48.
The development of an environmentally benign synthesis of sildenafil citrate (Viagra™) and its assessment by Green Chemistry metric s, Peter J. Dunn,
Stephen Galvin and Kevin Hettenbach, GreenChem ., 2004, 6, 43–48.
X.Bataille – ENCPB – 2007
Chapitre 7
La chimie contemporaine, c’est…
Une chimie Une chimie plus splus sûûre, re,
moins toxique, moins toxique, plus efficaceplus efficace
X.Bataille – ENCPB – 2007
Gagner du temps
Exemple de l’activation micro-onde
L’activation micro-onde
� MAOS’s : Microwave Assisted OrganicSynthesis
� Gain de temps : facteur 50-100
http://www-ang.kfunigraz.ac.at/~kappeco/microgallery.htm
Utilisation des argiles� Chimie verte
� Pas de solvant (toxicité, inflammabilité, volatilité, rejet)
� Température ajustable� Séparation rapide en fin de
synthèse� L’argile régénérée peut être
recyclée de nombreuses fois
X.Bataille – ENCPB – 2007
Réactions « rapides » : One-pot, cascade, multicomposant
Les réactions cascade, domino
Réactions multicomposants(MultiComponent Reactions)
X.Bataille – ENCPB – 2007
X.Bataille – ENCPB – 2007
Chapitre 8
Forcer le destinForcer le destin
Chimie combinatoire
�Réactions efficaces, rapides = possibilitédu criblage à haut débit
�Chimiothèque
Variations sur le thème de la tropanone
Automates
Application à la recherche de Principes Actifs
� Recherche d’une cible� Recherche d’un type de
molécule active� Recherche d’une voie de
synthèse de produits dérivés� Automatisation de la
synthèse� Automatisation de la
détection d’activité� Choix d’une molécule
candidat� Test précliniques
Combi-µw-MCR Drug Design
Hier / Demain
� Hier� Molécules naturelles� Hasard� Tests sur animaux
(100 millions / an)
� Aujourd’hui� Structures 3D� Criblage,
automatisation� Protéomique� Puces à ADN
X.Bataille – ENCPB – 2007
Epilogue :Perspectives pédagogiques
Perspectives pédagogiques
� En cours :� Histoire de la chimie : ses victoires, ses défaites� Etudier des textes historiques� La chimie est indissociable de la technologie
� La découverte des sulfamides� De Lebon (~1790) à Domagk (~1930) : constitue un excellent
exemple de continuités dans les enchaînements des découvertes� Mise en évidence de l’attitude scientifique en chimie : comment des
découvertes fortuites se retrouvent analysées et réinvesties dans de nouvelles applications jusqu’alors inenvisageables
Perspectives pédagogiques : au labo
� Refaire des manips historiques : TP Mauvéine� TP Activation micro-ondes� TP Chimie combinatoire (R. Biginelli)
Un TP de chimie combinatoire
N
CH3
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
E
R3 O
R2
H O
NH2
NH
R1
N
CH3
N S
H
H
C6H5
O
O
EtN
CH3
N O
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
C6H5
N
CH3
N O
H
H
O
O
Et
N
CH3
N O
H
H
O
O
Et
O
N
CH3
N N
H
H
C6H5
H
O
O
Et
N
CH3
N S
H
H
C6H4(o-Cl)
O
O
Et
N
CH3
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
N
H3C-CO N N
H
H
C6H4(o-OH)
H
O
O
Et
Et-O
N
N S
H
H
O
O
O
Et
N
N S
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H4(o-OH)
O
O
Et
Et-O
N
N O
H
H
C6H5
O
O
Et
Et-O
+
Z
1
2 3
4
5
6
7
8
91011
12
13
14
Perspectives pédagogiques
� Chimio-informatique :� TP Modélisation Moléculaire� TP Drug Design
� Logiciels de modélisation moléculaire :� Gratuits :
� Chemsketch de ACDLabs� Chime (MDLI) / Rastop
� Payants :� Spartan� Hyperchem
Structures 2D-3D : Chemsketch® de Advanced Chemistry Development (ACD/LABS)
http://www.acdlabs.com/download/chemsk.htmlchemsk50.exe : 8Mo ; chemsk8_.exe : 19 Mo ;
chemsk10_.exe: 27 Mo
Intégration des molécules dans une page Web : Plug’in MDL Chime®
� Exporter les molécules faites sous Chemsketchau format mol
� Manipulation dans un navigateur internet :� Rotation 3D� Projection 2D� Modes de
représentation� Mode « Sculpt » :
déformation et étude conformationelle
� De très nombreuses options
http://www.mdl.com/products/framework/chime/MDLChimeSP6.exe, 3 Mo
TP Drug Design avec Chime
Structures des protéines au format pdb
� Protein Databank : http://www.rcsb.org/� Tuesday Oct 02, 2007 there are 46377 Structures
Spartan (http://www.wavefun.com/)
Modélisation appliquée au Drug Design
Perspectives pédagogiques : Lipinski
� TP « Lipinski » : vérifications des critères, mesures (modélisation) de logP, mod-mol, estimation d’activités pharmacologiques
http://www.molsoft.com/mprop/
X.Bataille – ENCPB – 2007
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