polimorfismos en genes implicados en el desarrollo de ...· mutaciones genéticas, que se asocian

Download Polimorfismos en genes implicados en el desarrollo de ...· mutaciones genéticas, que se asocian

Post on 17-Sep-2018

212 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 2016 Asociaciones Colombianas de Gastroenterologa, Endoscopia digestiva, Coloproctologa y Hepatologa 391

    Carol Yovanna Rosero G., PhD,1 Mauricio Corredor, PhD,2 Lizeth Meja O., Biol.1

    Polimorfismos en genes implicados en el desarrollo de cncer gstrico: revisin

    A Review of Polymorphisms in Genes Involved in the Development of Gastric Cancer

    1 Grupo de Interdisciplinario de Investigacin en Salud-Enfermedad, Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia. San Juan de Pasto, Nario, Colombia.

    2 Grupo Gentica y Bioqumica de Microorganismos, GEBIOMIC. Grupo de Gentica, Regeneracin y Cncer (GRC), Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Instituto de Biologa, Universidad de Antioquia. Medelln, Colombia.

    .........................................Fecha recibido: 13-11-15 Fecha aceptado: 01-11-16

    ResumenEl carcinoma o linfoma gstrico es una de las principales causas de mortalidad por cncer en el mundo. Esta enfermedad es el resultado final de un largo proceso multifactorial en el que interviene un elevado nmero de factores ambientales y genticos. Como enfermedad gentica, la variacin individual en riesgo de cncer ha sido asociada con variantes allicas especficas de diferentes genes (polimorfismos), en los cuales se hallan los mecanismos moduladores que dan respuesta a la carcinognesis y el riesgo de progreso de la misma. De esta manera, las investigaciones a nivel molecular se han enfocado en la deteccin de las alteraciones en la conformacin de bases sobre genes de predisposicin al desarrollo y progresin del cncer gstrico. Estos es-tudios fueron realizados en diversas poblaciones donde la enfermedad es recurrente, basados inicialmente en la seleccin individual de polimorfismo de nucletido simple (SNP) en genes candidatos. Importantes marcadores moleculares han sido descritos y propuestos como marcadores pronstico en este tipo de pacientes y permiten as el avance en el entendimiento del proceso neoplsico. Esta revisin pretende dar una mirada de actualizacin en los estudios recientes en polimorfismos de genes implicados en procesos inmunogenticos, en mecanismos de reparacin de ADN, en la respuesta a la desintoxicacin de compuestos carcingenos y en mecanismos de supresin tumoral o que intervienen en la apoptosis, procesos que estn involucrados en el desarrollo de cncer gstrico. Datos de marcadores moleculares asociados con esta enfermedad de genomas de colombianos y forneos ya almacenados en las bases de datos del proyecto 1000 Genomes son tambin reportados.

    Palabras claveCncer gstrico, susceptibilidad, polimorfismos genticos.

    AbstractGastric carcinoma and lymphoma are leading causes of cancer mortality throughout the world. This disease is the end result of a long multifactorial process involving a large number of environmental and genetic factors. As a genetic disease, individual variation in cancer risk has been associated with specific alleles of different genes (polymorphisms) in which the modulatory mechanisms of carcinogenesis and the risk of its progression are found. Research at the molecular level has focused on the detection of genetic alterations predisposing to the development and progression of gastric cancer. These studies have been conducted in various popu-lations in which the disease recurs and have been initially based on individual selection of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in candidate genes. Important molecular markers have been described and proposed as prognostic markers in this type of patients which has allowed for advances in the understanding of the neoplastic process. This review intends to provide an up to date look at recent studies on gene polymorphisms involved in immunogenic processes, DNA repair mechanisms, responses to detoxification of carcinogenic compounds, mechanisms of tumor suppression and apoptosis which are all processes involved in the deve-lopment of gastric cancer. Data are also reported from molecular markers associated with this disease from Colombian and foreign genomes already stored in the database of the 1000 Genomes Project.

    KeywordsGastric cancer, susceptibility, genetic polymorphisms.

    Revisin de tema

  • Rev Col Gastroenterol / 31 (4) 2016392 Revisin de tema

    INTRODUCCIN

    El cncer gstrico (CG) o cncer de estmago es un tipo de crecimiento celular maligno producido con capacidad de invasin y destruccin de otros tejidos y rganos, en particular el esfago y el intestino delgado. Es responsable de alrededor de 1 milln de muertes/ao en el mundo, principalmente en pases de Asia y Latinoamrica (1). En Colombia, la tasa de mortalidad en el ao 2012 fue de 9,1 por cada 100.000 habitantes (2) y el promedio de vida despus del diagnstico es alrededor de 6 meses, explicado por la deteccin tarda en etapas muy avanzadas de la enfer-medad (3). En la figura 1 estn indicados los pases ms afectados por cncer gstrico en relacin con el Helicobacter pylori. Segn Corte (4), el diagnstico tardo se debe, en gran parte, a la ausencia de manifestaciones clnicas o a la sintomatologa poco especfica, como la dispepsia, lo que explica que en muchos casos el tumor sea diagnosticado tardamente y que la tasa de supervivencia sea baja.

    De acuerdo con la clasificacin de Lauren (5), los tipos ms frecuentes de CG son el tipo intestinal o bien diferen-ciado, que presenta gastritis corpus-dominada con atrofia gstrica y metaplasia intestinal, y el tipo difuso o indiferen-ciado, que presenta gastritis sin atrofia (5, 6). Los tumores tipo intestinal predominan en zonas geogrficas con alta

    incidencia de CG en una proporcin de 2 hombres/1 mujer, mientras que los de tipo difuso son reportados con menor frecuencia en todo el mundo (7, 8).

    En el CG, los factores de riesgo desempean un papel pri-mordial en su origen; algunos de ellos permanecen en con-troversia y otros, por el contrario, han sido confirmados de forma clara (9). Ciertos factores ya tienen notoriedad cien-tfica, como la infeccin por H. pylori, el abuso de tabaco, el consumo de alcohol, la dieta rica en sal, baja en verduras y frutas, y la edad avanzada, que son los factores de riesgo de mayor asociacin con CG (10, 11).

    Adicional a los factores de riesgo ambientales, el com-ponente hereditario tiene alta relevancia en el origen y desarrollo de CG, aunque la mayora de los casos diagnos-ticados, entre un 8% y un 10%, son espordicos (4). En este contexto, los factores genticos desempean un papel importante en la carcinognesis gstrica (12). La suscepti-bilidad gentica individual se asocia con variantes allicas especficas o polimorfismos en una gran variedad de genes, que pueden modificar el efecto de la exposicin ambiental (1) y su interaccin gen-ambiente (11). Los polimorfismos son mutaciones o cambios en el ADN, con frecuencia en la poblacin superior al 1%, y constituyen uno de los princi-pales factores genticos involucrados en la susceptibilidad, el riesgo o la predisposicin gentica a las enfermedades.

    Figura 1. Pases del mundo ms afectados por cncer gstrico en relacin con el H. pylori. Mapa generado por meta-data bibliogrfica. International Agency for Research on Cancer (IARC), GLOBOCAN (2002) y PubCan.

  • 393Polimorfismos en genes implicados en el desarrollo de cncer gstrico: revisin

    La susceptibilidad, definida como la presencia de determi-nadas variaciones en las secuencias del ADN y/o la combi-nacin de una serie de ellas (haplotipos) en un individuo, que pueden incrementar el riesgo de desarrollar una deter-minada enfermedad (1), la predisposicin gentica, defi-nida, a su vez, como el aumento de la susceptibilidad a una enfermedad particular debido a la presencia de una o ms mutaciones genticas, que se asocian con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y finalmente el riesgo gentico, que se refiere a la probabilidad aumentada de aparicin de una determinada patologa (12).

    La bsqueda de genes o polimorfismos genticos involu-crados en la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades implica dos estrategias de estudio que son, por un lado, los anlisis de ligamiento gentico y, por otro, los estudios de asociacin, para los que se requiere contar con muestras de casos y controles y definir los genes candidatos a investi-gar, dependiendo del conocimiento de la fisiopatogenia del padecimiento en cuestin (13).

    Particularmente el estudio de la susceptibilidad gentica al CG incluye genes involucrados en procesos crticos de la carcinognesis gstrica como: 1. La respuesta inflamatoria e inmunitaria a la infeccin, incluidos los genes respon-sables del reconocimiento de H. pylori en las clulas epi-teliales gstricas y de la activacin de vas de sealizacin que inducen respuestas proinflamatorias y apoptticas; 2. La proteccin de la mucosa gstrica, la metabolizacin y detoxificacin de compuestos cancergenos; y 3. La repara-cin del dao oxidativo, la proliferacin y adhesin celular y la reparacin del ADN (14-16).

    En las bases de datos bibliogrficas puede observarse que la investigacin de los polimorfismos genticos en la carcino-gnesis gstrica ha aumentado en los ltimos aos debido a los avances en tecnologas de anlisis del ADN y en el cono-cimiento del genoma humano (17). Como resultado de este avance, hay reportes de publicaciones de polimorfismos de nucletido simple (SNP) en genes candidatos (14).

    La bsqueda de SNP emplea principalmente mtodos como el secuenciamiento directo, el polimorfismo de longitud de fragmentos de restriccin (RFLP), el clivaje qumico (CCM), el clivaje por RNAsa u oligonucletidos alelo especficos para hibridacin (ASO), entre otros. Estos mtodos presentan diferentes rangos de sensibilidad y ade-ms requieren reactivos y equipos sofisticados que aumen-tan su complejidad y costo operativo (18).

    En cuanto a estos, la tcnica ms utilizada en la detec-cin de SNP es la denominada reaccin en cadena de la polimerasa seguida por la digestin con enzimas de restric-