Polimorfismos en factores relacionados con angiogenesis como factores predictivos en pacientes

con cancer de pulmon no escamoso metastatico tratados con Carboplatino-Paclitaxel y Bevacizumab:

resultados finales estudio ANGIOMET GECP

Bartomeu Massutí Sureda1, Eloisa Jantus Lewintre2, Jose Luis Gonzalez Larriba3, Delvys Rodriguez-Abreu4, Oscar Juan5, Manuel Domine6, Mariano Provencio Pulla7,,Javier de Castro8,

Rafael Rosell9, Carlos Camps2

1, Hospital General Universitario Alicante, 2. Hospital General Universitario Valencia, 3. Hospital Clinico Universitario San Carlos Madrid, 4. Hospital Insular Universitario Canarias, 5. Hospital

Universitario La Fe Valencia, 6. Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz Madrid, 7. Hospital Universitario Puerta de Hierro Madrid, 8. Hospital Universitario La Paz Madrid, 9.

Institut Catala d ´Oncologia Badalona

Conflictos de interés

B. Massutí: receptor compensaciones Roche, Sanofi, Amgen, Boehringer-Ingelheim, BMS, AbbVie

Financiación del ensayo:– Roche España– Fondos propios del GECP

ANGIOMET: Antecedentes y fundamentos

La asociación de Bevacizumab a Carboplatino y Paclitaxel (CPB) para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Pulmón Avanzado no escamoso supone un incremento en la supervivencia con una mediana superior a los 12 meses

Se observa una amplia variabilidad en la eficacia terapéutica entre los diferentes pacientes que comporta diferencias en tasa de respuesta y resultados del tratamiento

La diana terapéutica del Bevacizumab es la angiogénesis, un proceso no directamente neoplásico extremadamente complejo y sujeto a múltiples vías de regulación e interacciones

Se han investigado un elevado número de potenciales factores predictivos/pronósticos para el uso de Bevacizumab y otros antiangiogénicos sin resultados concluyentes o reproducibles

Imagen modificada de Hicklin, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:1011-1027 2005

ANGIOMET: Hipótesis

Bevacizumab es un anticuerpo que bloquea el ligando VEGF

En las vías de regulación de la angiogénesis mediada por el VEGF tanto los ligandos como los receptores son relevantes y pueden ser determinantes en la eficacia terapéutica del Bevacizumab

Los polimorfismos (SNPs) pueden modificar los niveles o funcionalidad de factores pro/antiangiogénicos en el entorno tumoral y podrían tener un impacto pronóstico o predictivo para el resultado terapéutico en caso de utilización del Bevacizumab

ANGIOMET: Objetivos del estudio

ANGIOMET: estudio exploratorio en pacientes con CPNM avanzado con histología no escamosa tratados en primera línea con CPB para analizar la correlación entre mediadores angiogénicos y la respuesta al tratamiento y resultados terapéuticos.

Objetivo primario: Supervivencia libre progresión

(SLP/PFS) Objetivos secundarios:

Supervivencia global (SG)Tasa Respuesta(RR) (RECIST)Perfil efectos secundarios - Toxicidad (CTCAE)

ANGIOMET: Plan terapéutico

Pre-treatment

Analysis of 10 SNPs in angiogenic genes by RT-PCR

DNA extraction from leukocytes

ANGIOMET: Carácterísticas de los pacientes

202 incluidos; 201 reciben tratamiento Mediana edad (rango): 62 años [54-67] Sexo: 139 H (69%); 62 M (31%) Histología: 89% Adenocarcinoma Estadio: III – 2%; IV - 98% Hábito tabáquico:

No fumador: 15% Ex fumador: 45% Fumador activo: 40%

Performance status: 0: 24% 1: 72% 2: 4%

ANGIOMET: Localizaciones metastáticas

Frequency (%)0

10

20

30

40

50

60

70

Lymph nodeLungBonePleuraAdrenalLiverBrainOther

ANGIOMET: Tratamiento administrado

Mediana número ciclos/paciente: 532 p recibieron < 3 ciclos (16%)97 p (48.3%) completaron 6 ciclos y

continuaron tratamiento con Bevacizumab mantenimiento

ANGIOMET: Tasa respuesta

10,1

39,3

50,3

1

Response rate (%)

ProgressionStable diseasePartial responseComplete response

ANGIOMET: SLP/PFS

Time (months)

3624120

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Mediana SLP/PFS: 8,6 meses (7,5-9,6).6 m PFS: 74,3 %1 a PFS: 30,0% 2 a PFS : 9,3%

Mediana SLP/PFS: 8,6 meses (7,5-9,6).6 m PFS: 74,3 %1 a PFS: 30,0% 2 a PFS : 9,3%

ANGIOMET: SG

Mediana f-u: 19.6 mMediana supervivencia: 14,7 m (12,3-17,1).6-m sup: 79,5%1-a sup:56,8% 2-a sup:27,8%

Mediana f-u: 19.6 mMediana supervivencia: 14,7 m (12,3-17,1).6-m sup: 79,5%1-a sup:56,8% 2-a sup:27,8%

ANGIOMET: Análisis SNPs

Gene SNP AlleleVEGFR1 (FLT1) rs7996030 G>A

VEGFR1 (FLT1) rs9582036 A>C

VEGFR2 rs9582036 A>C

VEGFR2 rs2071559 A>G

VEGFR2 rs870377 A>T

VEGFA rs3025039 C>T

VEGFA rs833061 C>T

VEGFA rs2010963 G>C

KRAS rs12813551 T>C

KRAS rs1055980 G>A

Coding sequence5’UTRPromoter 3’UTR

rs12813551

rs1055980KRAS

ANGIOMET: SNPs y PFS

SNP Frecuencia Frecuencia HR p

VEGFR1 7996030 GG: 57% AA+AG: 43% 1.050 0.792

VEGFR1 9582036 AA+AC: 90% CC: 10% 1.978 0.019

VEGFA 3025039 TT+CT: 28% CC: 72% 1.292 0.294

VEGFA 833061 CT+TT: 74% CC: 26% 1.543 0.033

VEGFA 2010963 CC: 7% GG+CG: 93% 1.348 0.477

VEGFR2 2071559 AA: 27% GG+AG: 73% 1.382 0.121

VEGFR2 870377 AA: 5% TT+AT: 95% 1.319 0.481

KRAS 10842513 CC: 85% TT+CT: 15% 1.289 0.303

KRAS 12813551 TT: 39% CC+CT: 61% 1.001 0.997

KRAS 1055980 CC: 43% TT+CT: 57% 1.066 0.729

ANGIOMET: Polimorfismo VEGFR1 9582036

Time (months)

3624120

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

AA+AC

CC

VEGFR19582036

HR: 1.978; p=0.019

ANGIOMET: Poliformismo VEGFA 833061

Time (months)

3624120

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

CT+TT

CC

VEGFA833061

HR: 1.543; p=0.033

ANGIOMET: Conclusiones clinicas

La utilización del tratamiento con CPB en este estudio multicéntrico en pacientes con CPNM no escamoso alcanza tasa de respuesta objetiva del 51%, con una tasa de control de la enfermedad a los 3 meses del 90%

Los pacientes tratados con CPB obtuvieron una mediana SLP/PFS de 8.6 meses, con una mediana de supervivencia de 14.7 meses y una probabilidad de supervivencia al año del 56.8% y a los 2 años del 27.8%

ANGIOMET: Conclusiones factores predictivos

Los niveles basales bajos (<mediana) de VEGF circulante se asocian con incremento significativo de SLP/PFS (p=0.04 ) y una tendencia a incremento en la supervivencia (p=0.10) pero no con la tasa de respuesta. (Datos no mostrados)

Los SNPs VEGFR1 rs9582036 (CC), VEGFA rs833061 (CC), se correlacionan con peores resultados terapéuticos en pacientes tratados con Bevacizumab

Los SNPs que modifican los niveles de factores angiogénicos podrían ser útiles como biomarcadores para pacientes con Cáncer de Pulmón no Microcítico tratados con antiangiogénicos

ANGIOMET: Agradecimientos

• A todos los pacientes y familiares• A Carlos Camps y Eloisa Jantus por la colaboracion en el diseño del estudio• A Francisco Martinez Ruiz por el analisis estadistico• Al staff del Grupo Español de Cancer de Pulmon (Eva Pereira, Maria Fernandez) • Al equipo del Laboratorio de Oncologia Molecular del Consorcio Hospital General

Universitario Valencia (E. Jantus, C. Camps)• A todos los centros participantes miembros del GECP, oncologos medicos (20

centros)• A todos los investigadores, co-investigadores, enfermeras de investigacion, data

managers y miembros de los equipos locales de investigacion clinica• A Roche España por la financiacion del estudio

ANGIOMET: Centros participantes

Hospital General Universitario Alicante (B.Massuti, JL Marti Ciriquian, R. Montoyo)Hospital Clinico San Carlos Madrid (JL Gonzalez-Larriba, J. Puente) Hospital Insular Gran Canaria (D. Rodriguez-Abreu)Hospital Universitario La Fe Valencia (O. Juan)Hospital General Universitario Valencia (C. Camps, E. Jantus, A. Blasco )Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz Madrid (M. Domine)Hospital Universitario Puerta de Hierro Madrid (M. Provencio)Hospital Arnau de Vilanova Valencia (J. Garde)Hospital Gregorio Marañon Madrid (R. Garcia Gomez)Hospital Dr. Peset Valencia (I. Maestu)Hospital Universitario Quiron Madrid (R. Perez-Carrion) Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza (A. Artal)Clinica Rotger Palma de Mallorca (C.Rolfo, A. Arrivi)Hospital Universitario La Paz Madrid (J de Castro)Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca (J. Terrassa, M. Guillot, R. Marse))Hospital Universitario Canarias (J. Oramas)Hospital Provincial Castellon (R de las Peñas)Hospital Nª Sra de la Candelaria Tenerife (L. Ferrera)Hospital General Elche (N Martinez Banaclocha)Hospital General de l´Hospitalet (O. Serra)Institut Catala d´Oncologia Badalona (R. Rosell)