perspectivas en el tratamiento de la alergia alimentaria · 2. déficit de etiquetado y la...
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Perspectivas en el tratamiento de
la alergia alimentaria
Claudio A S Parisi. 2006
Unidad de investigación Clínica Fundación CIDEA
Sección Alergia Pediátrica Hospital Italiano de Buenos Aires.
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Introducción
• Más del 4 % de los adultos y 8 % de los niños
sufren de alergias alimentarias
• Los alimentos son la causa más frecuente de
anafilaxia (USA, UK).
• 30000 anafilaxias anuales USA, 150 casos fatales.
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Educación Evitación
Farmacoterápia
1. Única profilaxis disponible
2. Identificación del alergeno y reconocimientode las reactividadescruzadas
3. La educación del paciente familiares y cuidadores.
1. leer las etiquetas y reconocer los alimentos de riesgo,
2. Plan de emergenciaescrito,
3. Epinefrina autoinyectableantihistamínicos y brazalete.
1. Adrenalina2. Antihistaminicos3. Corticoides
Food allergy: a practice parameter. Ann Allergy Asthma immunol. 2006
Tratamiento actual
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• No existe una terapia específica
• A pesar de la evitación, la ingesta accidental de
alergenos se produce por alergenos ocultos:
1. Alergenos ubicuos; como la leche, huevo, soja, maní.
2. Déficit de etiquetado y la contaminacióndurante el procesamiento.
• 50% de los individuos experimenta una
exposición accidental cada 4-5 años
Problemas actuales
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Inmunoterapia específica“Inmunodesviación”
2001 Massachusetts Medical Society
por swich Th2 a Th1
“reduce la sensibilidad al alergeno”
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Allergy2005
<síntomas
<IgE especif< react SPT
PerroAllergeno+Heat killedbacteria.
maníManí
PediatrRes 2001
<síntomas
Desvío Th1<IgE/IgG1
RatónCarrageenanBeta-lactoalbum.
Leche
Clin ExpAllergy2002
<síntomas
< respuesta proliferativa atgespecífica
RatónAllergeno+Heat killedbacteria.
OvoalbuminaOvoalbumina
JACI 2004
<anafilaxia
< citoq Th2<IgG1
RatónDesensibiliz.Intraperitoneal
Extracto de soja
Maní
JACI2’003
<anafilaxia
< citoq. Th2<IgE esp.
RatónSIT+heat killedBact
Ara h 1-3 modif
Maní
J.Immunol2003
<anafilaxia
< citoq. Th2<IgE esp
RatónSIT+heat killedBact
Ara h 1-3 modif
Maní
Mol Nutfood Res 2004
Noreducciónde sínt.
<IgE esp.HumanoSITCompara SITCon sub ling.
Polen de Abedul
ManzanaSme alergia oral
Clin Ex Allerg.2004
<síntomasDBPCFC
>IgG4Humanor Bet 1 Manzana SOA
JACI1997
ReacciónSistémica
>toleranciaoral
HumanoRush inyeccManíManí
JACI1992
ReacciónSistémica
>toleranciaoral
HumanoRush inyecc.ManíManí
RefEfecto
Clínico
Efecto
Molecular
RelevanciaTipoTratamientoAlergia
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• La IMT contra alergias alimentarias en
humanos es actualmente no viable debido al
alto índice de reacciones adversas y a su
limitada eficacia.3
Ma
3.Burks W. Clin Rev Allergy Immunol 2004;27:191-196
Inmunoterapia específica y
alergia alimentaria
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Inducción de Tolerancia Oral
específica (SOTI).
• Definición: administración oral comenzando con dosis pequeñas y aumentando diariamente hasta la dosis correspondiente a la ingesta oral diaria.
• Evidencia: 21 niños (media 6 años) alérgicos severos a la leche de vaca en un protocolo de 6 meses el 71 % toleró 200ml.4
• Los estudios indican la necesidad de la ingesta diaria del alimento para mantener la tolerancia.
No se han publicado estudios adecuados a largo plazo, placebo-controlados
4.Meglio P et al. Allergy 2004;59;980-987Página 8 de 28<dd/mm/aaaa>>
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Inmunoterapia
• Debe ser más segura , más eficaz
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1. Antígenos: Alergenos recombinantes modificados
( Proteínas mutadas)
Nowak A. et al Pediatrics 2003;111:1672-1680
Sustitución de un aminoácido simple
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Inmunoterapia con Péptidos
• Mediante tecnología recombinante se pueden construir péptidos hipoalergénicos que preservan los epitopes T (inmunogenicidad) pero no pueden ser reconocidos por la IgE.
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Parecerían inducir más a las Tregs que a las Th1.Fueron reportadas reacciones alérgicas.
Haselden BM. Int Arch Allergy Immunol.2000;122:229-237Nowak A. et al Pediatrics 2003;111:1672-1680
La secuencia de una proteína está representada por péptidos superpuestos (10 a 20 aa de Longitud) que proveen todos los posibles epitopes T
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Alimentos Hipoalergénicos“Principios”
Los alergenos alimentarios pueden ser removidos de las plantas por mutagénesis,silenciamiento de genes o por medio de la utilización de oligonucleótidos anti sentido.
La tecnología de ADN recombinante puede ser usada para transferir genesde un organismo a un vegetal.
El ADN es incorporado a la planta a través de un plásmido y esto es seguido por la división celular.
Los individuos alérgicos pueden asegurar una adecuada nutrición y evitar los efectosdevastadores como alteración del crecimiento , anafilaxia y muerte.
La determinación de los componentes que hacen a los alimentos alergénicoscontribuirá a una terapia eficaz .
Perr HA. Current Allergy Asthma Report 2006
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• Herman EM et al . Genetic modification removes immunodominant allergen from soybean . Plant Physiol 2003.
Este estudio describe un completo knockout del alergeno mayor de la soja , P34/Gly m Bd 30K, confirmado por el análisis de muestras de suero de individuos sensibles. Se suprime el alergeno sin modificar las características
agronómicas de la planta.
• Buchanan BB et al. Thioredoxin linked mitigation of allergic response to wheat. Proc Natl acad Sci USA 1997
Usando un modelo canino, se logró anular la reacción alérgica al trigo a través de la reducción intramolecular de las uniones disulfuro por thioredoxina. Estrategia aplicable a otros alimentos que contienen puentes disulfuro intramoleculares
Evidencia actual
Sedeb
e establ
ecer la
segur
idad d
e su uso
en Hu
manos
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2. Adyuvantes: ADN
Inmunoestimulatorio
• Secuencias nucleotídicas no metiladas CpG
Reconocidas por los receptores Toll Like 9 y posiblemente por otrosReceptores.
Inductores Th1+activan las CPAy a las NK
• Oligodeoxinucleótidosque contienen CpGTienen iguales acciones(ODN-CpG)• Alergeno-CpG-ODNson menos alergenicosy mas inmunogénicosque el alergeno nativo•No se han realizado estudios con
alergenos alimentarios –CpG conjugados.
• Un enfoque similar en la estimulación Th1 ha sido utilizar bacterias
muertas por calor con buenos resultados en ratones y perros alérgicos
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Monofosforil Lípido A
MLP
• Derivado del lipopolisacarido de la Salmonellaminnesota R595
+++ respuesta Th1
Induce ATCs BloqueantesNo ha sido testeado para vacunas conalergenos alimentarios
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3. Sistemas de liberación:
Microencapsulación
• Evitan la degradación gástrica
• Induce la tolerancia oral
• No puede utilizarse con alergenos nativos,
pero es posible con derivados
hipoalergénicos o conjugados – CpG.
• Han sido utilizados en IMT para gramineas7.
7.Tepas EC et al. Ann Allergy Immunol. 2004;92:25-31Página 17 de 28<dd/mm/aaaa>>
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Vacunas ADN
• La inoculación de plásmidos, por vía intramuscular o intraperitoneal, con genes específicos, genera la transcripción y la traducción de genes codificados y la producción de ATCs en el huésped.
• Induce la respuesta Th1 , suprime la producción de IgE y aumenta la secreción de IL10.
• Estos efectos parecen mediados por CD4 y CD8
• Requieren secuencias inmunoestimulatorias CpG
• Estudios en modelos murinos
con Ara h2 y Beta-lactoalbúmina
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Inmunoterápia no específica
Anti IgE
PEDIATRICS Vol. 111 No. 6 June 2003
alergeno alergeno
Histaminatriptasa
LeucotrienosQuimioquinasCitoquinas
Reacción alérgica
temprana
Reacción alérgica
tardía
•Prurito•Vasodilatación•Angioedema•Broncoespasmo
motilidad GI
•Infiltrado inflamatorio•Inflamación crónica
•Disminución de la densidad de los receptores
para IgE sobre los mastocitos
•Ausencia de IgE unida a receptores de superficie
•Reacciones alérgicas tempranas y tardías
abortadas.
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Inmunoterápia no específica
Anticuerpos Anti IgE
• TNX-901 fue testeado en 81 pacientes con
alergia al maní.8
Redujo los niveles de IgE
Aumentó el umbral de sensibilidad
Podría proteger contra reacciones anafilácticaspor exposición o ingestaaccidental.
•Un inhibidor del receptor de IgE sobre el mastocito, R112 se encuentra en trails fase I/II para rinitis alérgica9. Todavía no ha sido aplicada en Alergia alimentaria.
8.Leung DY et al. NEJM.2003;348:986-9939.www.rigel.com/rigel/pr-1091415726
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Citoquinas
Fase IIDermatitis AtopicaActimmuneINF recombinante
Fase I detenidoAsmarIL12r IL12
Fase IIIColitisIledocakin/TenovilIL10 recombinante
Fase I/IIaRinitisCAT-213Anti eotaxina 1
PreclínicoAsmaIL13 r 1Anti IL13 R
Fase IAsma CAT-354Anti IL13
Fase IAsma IL4-IL13trapIL4R /IL13 R /FC fusión
Fase IIAsmaAltrakimcept/
Nuvance
Antagonista
IL4 R
Fase II detenidoAsma Bay 16-9996Antagonista
IL4 R
Fase IAsmaIL9-mABAnti IL9
FAseII
Fase II
Asma/
Dermatitis Atópica
MeolizumabAnti IL5
Fase IIAsma / alergiaSCH-55700Anti IL5
Fase II, detenidoAsmaSB240683Anti IL4
Niuwenhuizen N. AnnNY Acad Sci 2005;1056:30-45Página 21 de 28<dd/mm/aaaa>>
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Terapias naturales: Fórmulas de
Hierbas Chinas (FAHF-1, FAHF-2)
Mecanismo de acción
desconocido
No han sido estudiadas rigurosamente
Food allergy herbal formula(FAHF) en ratas, reduce la degranulación del mastocito,previene la anafilaxia
•<IgE específica para el maní.•< Proliferaciónde linfocitos•<IL4, IL13•No afecta INF•No tóxicas
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Probióticos: definición
• Microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas confieren efectos beneficiosos para la salud del huésped.
• Deben ser capaces de permanecer viables a nivel del intestino y de adherirse a la pared intestinal.
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Probióticos:
Defecto en la Generaciónde IgA mucosa en
resuesta a antigenosenterales
Disbalance en la
composición de la
microflora
Alergenosorales
Inflamaciónalérgica
intestinal
Secreción elevada de TNF ECP.
Incremento en la frecuencia depasaje Transmural de antígenos enterales en sus formaspoco degradadas
Alteración de la Inmunogenicidadde los alergenos vía proteolítica
Reducción de la secreción de mediadoresinflamatorios intestinales
Revirtiendo el incrementode la permeabilidad ymejorando la degradaciónenteral del antígeno
Desviando el ingreso de antígenos hacia las placasde Peyer
Normalizando la composiciónde la microflora intestinal
Aumentando la respuesta IgAa antígenos enterales.
Am J Clin Nutr 2001;73(suppl):444S–50S.Página 24 de 28<dd/mm/aaaa>>
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Probióticos: Evidencia en alergia
alimentaria1. Majama et al: LGG suplementando eHF
reduce los niveles de -1Lantitripsinay TNF sugiriendo efecto sobre inflamacióne integridad Intestinal. JACI 1997.
2. Estudio placebo controlado en adultosALV, la suplementación de LV con LGG, previeneel incremento de receptores de fagocitosis duranteel desafío. Pelto et al.Clin Exp Allergy 1998.
3. Rosenfeld et al. Tratamiento en niños (1-3 años) por 6 semanas reduce el Nºde síntomas GI y disminuye la permeabilidad Intestinal en comparación con el grupo placebo. J Pediatr 2004.
1.El tratamiento con probióticos puedereducir los marcadores de inflamación intestinalen niños con eccema atópico sugiriendo que pueden acelerar la resolución de la alergia alimentaria.2.Sin embargo esta hipótesis requiere más ymejores estudios para ser confirmada.
Clin Exp Allergy 2006.
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Mecanismo efectorDiferenciaciónPresentación
“Desarmando el mastocito”
mastocito
ANAFILAXIAASMA
ALERGIA ALIMENTARIA
Cel. Dendríticaactivada
alergeno
IMT convencionalProbióticosMedicina tradicional ChinaAlergenos MutadosPeptidosAdyuvantes bacterianosSecuencias inmunomodulatorias
Alterando la
respuesta
“T”
Treg
Terápias Inmunomodulatorias
TGF
IL
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Conclusiones
• Hasta el día de hoy el tratamiento con
anti- IGE y la IMT específica con alergenos
recombinantes junto a los adyuvantes inductores
Th1 aparecen como las terapias más
prometedoras.
• El incremento del conocimiento de la
fisiopatología y de los mecanismos inmunológicos
de la alergia alimentaria junto con la
caracterización de los alergenos, garantizará
terapias más seguras y efectivas.
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GraciasGracias
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