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Neoplasias mieloproliferativas crônicas
Parte I
Anouchka Lavelle
INTRODUÇÃO
• Doenças clonais da célula tronco hematopoiética
• Hipersensibilidade de progenitores hematopoiéticos a fatores de
crescimento fisiológicos (EPO, TPO)
• Ativação de via de sinalização de tirosina-quinases
• Mieloproliferação acompanhada de um estado inflamatório secundário
caracterizado por alterações no estroma da medula óssea e expressão
anormal de citocinas
• Incidência: 6-9/100.000 habitantes/ano
• Caráter crônico com possibilidade de evolução para falência medular e LMA
CLASSIFICAÇÃO – WHO 2008
• LMC, BCR-ABL positivo
• Policitemia Vera
• Trombocitemia essencial
• Mielofibrose primária
• Outras:
• Leucemia Neutrofílica Crônica
• Leucemia Eosinofílica Crônica
• Mastocitose
• Leucemia Crônica Atípica / NMP não classificável
O CROMOSSOMA Ph
• Cromossoma Ph = translocação do gene ABL do cromossoma 9 para o cromossoma 22, ao lado do gene BCR = gene híbrido BCR/ABL
• Gene ABL normal codifica um receptor “negativo” de tirosina quinase que regula o crescimento celular
• A justaposição do ABL ao lado de sequências do BCR resulta em aumento da atividade tirosina quinase, o que leva a uma proliferação independente de fator de crescimento e ainda aumenta a transcrição do MYC e BCL2, o que protege a célula da apoptose.
BCR ABL
JAK
• JAK são proteínas com atividade tirosina quinase, localizadas no domínio
intracelular de receptores de citocinas e fatores de crescimento
• Quando há a ligação desses, os receptores sofrem mudanças conformacionais
e ativam a família JAK
• A JAK ativada, fosforila resíduos de tirosina no receptor e ativa a proteína STAT.
• Uma vez ativada, a STAT se desprende do receptor e entra no núcleo para
iniciar a trascrição dos genes alvo.
• A mutação JAK2V617F ocorre no domínio JH2, que tem a função regulatória
negativa (troca da guanina por timina e que resulta na substituição da valina
pela fenilalanina no códon 617 do gene JAK2).
• A JAK2 então perde seu controle inibitório, o que leva a hiperativação quinase
com consequente hiperproliferação celular.
JAK2
JAK2V617F
• JAK2V617F é uma mutação adquirida presente exclusivamente em células
hematopoiéticas.
• Não existe em pessoas normais, em células não mielóides de pessoas
afetadas ou em parentes de pessoas com DMP
• Não existe em mieloproliferação reacional, tumores sólidos ou doenças
linfóides
• PV > 95%
• TE e MF – 50%
• DMP atípicas – 20%
• SMD/LMA < 5%
• Não afeta sobrevida ou transformação leucêmica
• Associada a elevados níveis de Hb, WBC e idade
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
• Início insidioso • Comportamento crônico • BMO: Proliferação medular de uma ou mais linhagens (granulocítica,
eritróide e/ou megacariocítica) • Maturação normoblástica e efetiva • Leucocitose, eritrocitose e trombocitose • “Overlap” frequente entre as síndromes • Esplenomegalia e hepatomegalia – sequestro pelo excesso de sangue,
hematopoiese extramedular ou infiltração leucêmica • Fibrose medular por ativação megacariocítica ou clonal • Sangramentos: mais frequentes se plaq > 1500mil • Doença de vonWillebrand adquirida: com a normalização da contagem
plaquetária, a distribuição dos multímeros de vW é normalizada e a tendência hemorrágica regride.
• Trombose: risco elevado na elevação das 3 séries
ESTRATIFICAÇÃO DAS DMPc
Basquiera AL,Hematology. 2009;14(6):323-330 Verstovsek S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:636-642.
BCR-ABL negativo - DIAGNÓSTICO
BCR-ABL negativo - TRATAMENTO
• Modificação de fatores de risco cardiovasculares: HAS, DM, tabagismo,
dislipidemia e obesidade devem ser controlados.
• Individualizar o tratamento – risco da doença x riscos do tto
• Antiagregação plaquetária: AAS reduz eventos trombóticos na TE e PV
HIDROXIURÉIA
• Mecanismo de ação: • Antimetabólito que previne a síntese de DNA por meio da inibição da
ribonucleoside reductase • Atua nos estágios iniciais da mielopoiese, reduzindo a proliferação das três séries • Reduz discretamente a expressão da JAK2
• Administração: • Mielossupressor de curta duração, necessita terapia contínua • Boa tolerância (10 – 20% de interrupção), baixo custo, administração oral
• Efeitos colaterais: • Lesões de pele (úlceras, alt. céls escamosas, queratose actínica, hiperpigmentação) • Náuseas, epigastralgia • Febre (FOO) • Toxicidade hematológica
• Uma vez suspensa por toxicidade importante, só pode ser reintroduzida no caso de FOO • Leucemogênica?
ANAGRELIDE
• Mecanismo de ação: • Inibe a diferenciação e proliferação megacariocítica, com atividade plaquetária
seletiva • Não afeta leucometria, mas anemia é comum e frequentemente progressiva • Não inibe a transformação fibrótica e está associado ao aumento de reticulina na
MO • Administração:
• Usar apenas nos casos onde há trombocitose associada. • Administração oral, alto custo • Dose inicial de 2cp/dia, em tomadas distantes, aumento de dose lento (max
1cp/semana), usar em combinações com outras drogas (HU ou IFN) • Realizar BMO a cada 2 anos para acompanhamento da fibrose
• Efeitos colaterais (mais evidentes no início do tratamento, em até 1/3 dos casos) – decorrentes de efeito vasodilatador e inotrópico positivo • Cefaléia • Taquicardia, palpitações – reduzir cafeína, descartar arritmia, estimular atividade
física, beta-bloqueador em baixa dose • Retenção hídrica – edema, ICC • Diarréia – loperamida • Náuseas
IFN-alfa
• Mecanismo de ação: • Suprime a proliferação de progenitores hematopoieticos, tem efeito inibitório
direto na célula progenitora do fibroblasto e antagoniza a ação de fatores de crescimento derivados de plaquetas.
• Não mostrou redução nos eventos trombóticos • Administração:
• Uso subcutâneo, alto custo • Droga de escolha na gravidez
• Efeitos colaterais: • Fraqueza, mialgia, alopécia, depressão, sintomas GI • Descontinuação em 1/3 dos casos • Contra-indicado em doenças tireoidianas ou psiquiátricas
• Potencial leucemogênico nulo e de transformação fibrótica baixo
• Peg-IFN – 0.5mcg/Kg/sem, se falha de resposta após 12 semanas – 1.0mcg/Kg/sem
Promove menos efeitos colaterais. Reduz a quantidade de clone mutante (JAK2) – fase II – clinicamente relevante?
Bussulfan
• Administração oral
• Mielossupressor de longa duração, usar em períodos intermitentes
• Promove remissão prolongada
• Toxicidade hematológica mais intensa
• Potencial leucemogênico importante! - não utilizar em jovens
Inibidores da JAK - Ruxolitinib
• Drogas orais
• Não específicas contra a forma mutada da V617F (agem na forma normal)
• Não específicas contra a JAK2 (tem atividade contra outras quinases da família JAK)
• Boa tolerância a curto prazo, poucos efeitos colaterais
• Efeito anti-inflamatório rápido (reduz sintomas e tamanho do baço rapidamente)
• Independência da flebotomia em praticamente todos os pacientes de PV após 3
meses de uso
• Efetiva no tratamento da MF (comfort I e II trials), com normalização dos parâmetros
hematológicos
• Não reduz o clone JAK2V617F e não reverte a mielofibrose
Inibidores de JAK2
Inibidores de JAK2
Inibidores de JAK2
Inibidores da HDAC
• Givinostat, Vorinostat, Panobinostat • Fase 2 - reduz necessidade de flebotomia e normaliza WBC, contagem de plaquetas
e prurido • Toxicidade: alopécia, TGI, Neuropatia (5% dos casos total)
Transplante Alogênico de medula óssea
• Elevada mortalidade
• Indicado somente em jovens com doença progressiva (fase fibrótica /
leucêmica)
• Condicionamento não-mieloabalativo
BCR-ABL negativo - PROGNÓSTICO
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
Quando considerar o diagnóstico
• Trombocitose persistente inexplicada (plaq > 450mil)
• Diagnóstico de exclusão
CAUSAS DE TROMBOCITOSE
NEOPLASIA MIELÓIDE
Trombocitemia essencial
Policitemia Vera
Mielofibrose Primária
Leucemia Mielóide Crônica
Anemia Refratária com sideroblastos em anel e trombocitose
Mielodisplasia associada a deleção (5q)
TROMBOCITOSE REATIVA (SECUNDÁRIA)
Hemorragia ou deficiência de ferro
Infecção ou inflamação
Malignidade metastática
Drogas (vincristina, epinefrina, acido transretinoico)
Hipoesplenismo
Anemia Hemolítica
TROMBOCITOSE FAMILIAR – mutação genética (TPO, MPL)
PSEUDO-TROMBOCITOSE
Crioglobulinemia
Fragmentação citoplasmática por neoplasia linfóide ou mielóide
Fragmentação eritrocitária
Causas de trombocitose
Griesshammeret al. J Inter Med 245:295,1999
EPIDEMIOLOGIA
• Incidência estimada entre 1-2.5 casos / 100mil habitantes / ano
• Idade de apresentação 50-60 anos
• Homem = mulher
• 2o pico 30a – mais comum em mulheres
• Pode raramente ocorrer em crianças
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS – WHO 2008
TODOS OS CRITÉRIOS DEVEM ESTAR PRESENTES
• Trombocitose mantida > 450mil x 106/L • BMO: proliferação principalmente na linhagem megacariocítica com
aumento do número de megacariócitos maduros e gigantes, dispersos na amostra. Sem aumento significativo do setor eritróide ou granulocítico.
• Não preencher critérios para outras neoplasias mielóides (PV, MF, LMC,
MDS) • Presença da JAK2V617F ou outro marcador clonal. Na ausência desse
marcador, descartar trombocitose reativa
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Maioria assintomático • Trombocitose • Leucocitose – aumenta o risco trombótico • Trombose em 10-15% (arterial ou venosa) – além do número elevado de plaquetas,
elas estão patologicamente ativadas na TE • Sintomas microvasculares em 20%
• Eritromelalgia • Cefaléia • Distúrbios visuais transitórios
• Esplenomegalia
HISTOPATOLÓGICO
• Megacariócitos gigantes e hiperlobulados
• Fibrose reticulínica grau 3 ou 4 em 15-20% dos casos – risco aumentado para transformação mielofibrótica, trombose ou hemorragia porém não muda a SG.
• Hiperplasia mielóide e megacariocítica com agrupamento de megacariócitos atípicos
CITOGENÉTICA
• Alterações mais frequentes: trissomia 8, trissomia 9, deleção 20q e deleção 13q
• Presente em apenas 5% dos casos ao DG • Não têm significado prognóstico
BIOLOGIA MOLECULAR
• JAK2V617 - 50% dos casos, confere um risco aumentado de trombose venosa
e arterial.
• Mutações no MPL em 4% dos casos
• Não substitui a BMO
TRATAMENTO POR RISCO
Idade > 60 anos Ou
Evento tromboembólico Ou
Plaquetas > 1500mil
Idade < 60 anos Sem evento tromboembólico
Plaquetas < 1500mil
Alto Risco
Baixo Risco
ELN consensus 2011
Citorredução + ou - AAS
IMC, dieta Dislipidemia Hist. familiar Hipertensão Tabagismo
Sint.Microvasc. +
Plaq<1000mil
Observação AAS + ou –
Citorredução
TRATAMENTO
• Antiagregação plaquetária: • AAS para todos que não tiverem contra-indicação, reconsiderar apenas no baixo
risco verdadeiro. • Outros antiagregantes somente se intolerância a AAS. • Não fazer AAS se plaquetas > 1000mil pelo risco de sangramento (dvW adquirida) • Indicado na eritromelagia isolada
• Citorredução: indicado para todos de alto risco ou com complicação hemorrágica prévia grave • Hidroxiuréia – único citorredutor que diminui eventos trombóticos comprovado
com ensaios clínicos randomizados - 1a linha • Anagrelide – em caso de falha ou intolerância à hidroxiuréia – 2a linha • IFN – considerar em pacientes jovens com desejo de engravidar ou no caso de
contra-indicação para HU. Evitar em idosos pelos efeitos colaterais • Bussulfan – efetivo mas leucemogênico principalmente se usado após HU
HU x anagrelide
HU x anagrelide
HU x anagrelide
HU x anagrelide
OBJETIVOS DO TRATAMENTO
• Desaparecimento dos sintomas e normalização da contagem plaquetária.
• Redução de eventos trombóticos
• Idealmente, normalizar contagem leucocitária pelo risco de trombose envolvido
TE E GRAVIDEZ
• Complicações: • Independem na contagem plaquetária pré-gestacional : • 25-50% têm perda fetal no 1o trimestre • CIUR • Preeclampsia
• Tratamento: • AAS sempre (salvo contra-indicações) • Citorredução (IFN): indicado se trombose ou complicações obstétricas
prévias. • Se história prévia de trombose, manter profilaxia até 6 semanas de
puerpério
Complicações tardias
TRANSFORMAÇÃO FIBRÓTICA •Incidência aumenta com a duração da doença •3-10% na 1a década após o diagnóstico, 6-30% na 2a década •Afastar Mielofibrose Primária •Mais frequente em pacientes com reticulina grau 3 ou 4 no diagnóstico
TRANSFORMAÇÃO LEUCÊMICA •Incidência aumenta com a progressão da doença •1-2.5% na 1a década após o diagnóstico, 5-8% na 2a década •Estudos incluíram pacientes que usaram agentes alquilantes como tratamento •Principal causa de morte entre pacientes com idade < 60 anos •Fator de risco: elevada contagem de WBC no diagnóstico •Portanto, em pacientes jovens, considerar tratamento com drogas não-leucemogênicas
POLICITEMIA VERA
DEFINIÇÕES
• Policitemia = “muitas células no sangue” = aumento da massa de células vermelhas
• Relativa x absoluta • Primária x secundária
HIPÓXIA Doença pulmonar Cardiopatia congênita Apnéia do sono
PRODUÇÃO EPO TUMORAL Carcinoma céls renais Tumor de Wilms Hepatocarcinoma Leiomiomatose uterina TU ovarianos virilizantes TU cerebelar
ALTITUDE ELEVADA USO DE EPO
PÓS TX RENAL USO DE ANDROGÊNIOS
DOENÇAS RENAIS E HEPÁTICAS Cisto renal solitário Doença policística Estenose de a. renal Hepatite viral
DOENÇAS ENDÓCRINAS Síndrome de Cushing Aldosteronismo primário
TABAGISMO Intox. monóxido de carbono
VOLUME PLASMÁTICO Desidratação Perda para o terceiro espaço
Policitemia vera (PV): doença mieloproliferativa clonal, crônica e progressiva com início insidioso e sobrevida prolongada
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS– WHO 2008
Presença dos 2 critérios maiores + 1 menor ou do primeiro critério associado a dois menores Maiores: - Hemoglobina > 18.5 em homens ou 16.5 em mulheres OU outra evidência de
aumento da massa eritrocitária - Presença da JAK2V617F
Menores: - BMO evidenciando hipercelularidade com hiperplasia das 3 linhagens - EPO sérica baixa - Formação de colônia eritróide endógena in vitro
EPIDEMIOLOGIA
• DMP mais comum - 2.5 casos/100mil pessoas / ano
• Mais comum na América e Europa ocidental / Central
• Ligada a exposição à radiação, petróleo, inseticidas, solventes orgânicos
• Predisposição genética
• Homem > Mulher 1.2:1
• Idade média 60 anos, extremamente raro se < 30 anos
• Em crianças, a manifestação inicial geralmente é a sínd. Budd-Chiari
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Sintomas: • Maioria assintomático • Esplenomegalia • Cefaléia, pletora, sudorese, astenia – 30 – 40% • Prurido – ocorre em até 40% dos casos, geralmente agravado pelo banho • Sintomas cardiovasculares
• Trombose : • Ocorre por hiperativação plaquetária decorrente do aumento da síntese de
tromboxane A2. • 12-39% dos casos no DG, 40-60% nos primeiros 10 anos de doença • Maioria arterial (75%) com AIT ou AVC • Síndrome de Budd-Chiari (trombose veia hepática) – até 10% dos casos,
podendo preceder a alteração hematológica • JAK2V617F positivo em até 60% dos casos de Budd-Chiari e 40% dos casos de
trombose de veia porta • Sangramento – 2-20% dos casos, maioria de baixa gravidade porém podendo
acometer TGI com complicações fatais • Hipertensão pulmonar
FASES DA PV
Assintomática Esplenomegalia
Eritrocitose Trombocitose
Proliferativa Eritrocitose
Trombocitose Leucocitose
Esplenomegalia Trombose
Hemorragia Prurido
Inativa Ferropenia
Controle sem
flebotomia ou QT
Fibrótica Anemia
Leucoeritroblastose Trombocitopenia
Aumento da esplenomegalia
Sintomas sistêmicos
LMA
EXAMES COMPLEMENTARES
• Eritrocitose
• Leucocitose neutrofílica, basofilia em 2/3 dos pacientes com doença
avançada
• Trombocitose em 50% dos casos, em 10% > 1000mil
• pO2 discretamente aumentado
• Pesquisa da mutação JAK2V617F
• Dosagem de EPO sérica – baixa e permanece baixa mesmo após flebotomia
• JAK positivo + EPO baixa = PV muito provável
BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA
Hipercelular com aumento do número de precursores eritróides e megacariocíticos Sem fibrose importante
CITOGENÉTICA / BIOLOGIA MOLECULAR
• 10-25% tem alteração no cariótipo
• Deleção 20q-, trissomia 8 e 9 e 13q-
• JAK2V617F presente em mais de 90% dos casos
TRATAMENTO
• Sem tratamento - sobrevida de 18 meses após o DG (óbito por trombose) • Objetivos:
• Reduzir o volume sanguíneo o mais rápido possível com flebotomia • Manter Ht < 42% para mulheres e < 45% para homens
• Cuidados: • Evitar doses excessivas de agentes quimioterápicos, associar com a
flebotomia se necessário • Tratar a hiperuricemia com alopurinol 100-300mg/dia • Não realizar procedimentos cirúrgicos até que Ht e plaquetas permaneçam
normalizados por 2 semanas consecutivas. Em caso de emergências, realizar flebotomia no pré-op.
• Prurido intenso: tratar com anti-histamínicos ou IFN
TRATAMENTO POR RISCO
Idade > 60 anos
Alto Risco
Baixo Risco
Fleotomia +
Citorredução + ou - AAS
Flebotomia +
AAS Fator de risco cardiovascular
Nenhum dos acima
JAK2V617F
Evento tromboembólico
Risco Intermediário
BAIXO RISCO
• Pacientes < 60 anos, plaquetas < 1500mil, sem história prévia de trombose
• Flebotomia + AAS em baixa dose (100mg/dia)
• Não fazer AAS se história prévia de hemorragia
• Associar anti-histamínicos se prurido
• Em caso de sintomas sistêmicos, prurido refratário ou esplenomegalia dolorosa
– iniciar tratamento mielossupressor
ALTO RISCO
• Pacientes > 60 anos ou história prévia de trombose ou plaquetas > 1500mil
• Flebotomia + AAS 100mg/dia + HU (dose inicial de 30mg/kg/dia)
• Avaliar redução da dose após controle
• Se falha ou intolerância à HU – IFN ou bussulfan (4-6mg/dia por 6-8 semanas) –
suspender quando o hemograma normalizar ou plaquetas < 300mil
• Em caso de recaída após a suspensão, reiniciar na mesma dose
• Pacientes com a mutação, hemograma normal e trombose grave deve ser
indicação de citorredução por HU - causa da trombose é a hiperproliferação
Flebotomia
• Tratamento para pacientes de baixo risco (jovens sem trombose prévia) • Racional: risco de trombose é proporcional à elevação do hematócrito • Como?
• Alvo: Ht <45 • Remoção de 250-500 ml de sangue total em intervalos de no mínimo 2 dias • Em idosos e portadores de DCV, nao ultrapassar 300ml por retirada • Após estabilização do Ht, rever a cada mês para estabelecer a manutenção
• Benefícios: • Reduz Ht e melhora cefaléia • Não afeta leucócitos e plaquetas e nem sintomas como prurido
• Não repor ferro
Aspirina
• Reduz a mortalidade em 46% e a mortalidade por risco cardiovascular em 59% • Risco de sangramento muito pequeno • Recomendado a todos os pacientes em história de sangramento ou intolerância
gástrica
Tratamento
HIDROXIURÉIA • Citorredutor de escolha como 1a linha • Dose inicial: 15-20mg/kg/dia até Ht <45, depois reduzir para dose de manutenção • Efeito antitrombótico adicional por diminuir a expressão de moléculas de adesão
endotelial e aumentar a produção de óxido nítrico (efeito na AF) • Mais efetivo em reduzir o risco de trombose, comparado com flebotomia • Pode ser usada em conjunto com a flebotomia
INTERFERON • Dose inicial: 3.000.000U 3x/semana • Controle da eritrocitose - 50% em 6-12 meses • Redução da esplenomegalia – 77% • Redução do prurido - 80% • Indicação: gravidez, prurido intratável ou intolerancia à HU.
INIBIDORES DA JAK2 • Independência da flebotomia em praticamente todos os pacientes de PV após 3 meses
de uso
PV E GESTAÇÃO
• Homens e mulheres tentando engravidar: tratar com flebotomia associado a AAS e baixa dose ou IFN
• Na gravidez normalmente o tratamento não é necessário pela hemodiluição • Alto risco = história prévia de trombose ou sangramento importante
complicações gestacionais prévias (3 abortos/1o trimestre ou 1 no 2o ou 3o trimestre; baixo peso ao nascer; preeclampsia ou morte intrauterina)
TRATAMENTO
BAIXO RISCO
Manter Ht < 45 AAS 100mg/dia HBPM 4000U/dia por 6 semanas após o parto
ALTO RISCO
Os acima mais: Se trombose importante prévia, manter HPBM por toda a gravidez, só interromper AAS se sangramento Se necessário mielossupressão, usar IFN
Prognóstico
• Principal causa de morte é trombose, seguido de transformação leucêmica
• O risco para eventos trombóticos aumenta com a idade e passado de eventos
vasculares.
• 40% óbito por complicações cardiovasculares (IAM, AVCisq)
Prognóstico
• Principal causa de morte é trombose, seguido de transformação leucêmica • O risco para eventos trombóticos aumenta com a idade e passado de eventos
vasculares. • 40% óbito por complicações cardiovasculares (IAM, AVCisq)
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA
INTRODUÇÃO
• DMPc menos frequente
• Incidência estimada 1.5/100.000 habitantes.
• A idade média de apresentação é de 67 anos
• Existe uma forma familiar rara encontrada em crianças.
• Descartar causas de MF secundária
Não neoplásicas Neoplásicas
Infecção: Tuberculose, Histoplasmose, HIV, Leishmaniose Osteodistrofia renal Deficiência de vitamina D Hipo e hiperparatireoidismo Síndrome da plaqueta cinzenta Doenças auto-imunes: LES, esclerodermia, mielofibrose auto-imune primária Exposição prévia à radioterapia Osteopetrose Doença de Paget Exposição à benzeno Doença de Gaucher Hipertensão Pulmonar
Outras doenças mieloproliferativas crônicas (LMC, PV, TE) Leucemias Agudas (LMA e LLA) Leucemia de células pilosas Doença de Hodgkin Mielodisplasia Mieloma múltiplo Mastocitose Sistêmica Linfomas não-Hodgkin Carcinomas: mama, pulmão, próstata e estômago
Transformação ou MF primária?
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA TRANSFORMAÇÃO DE PV/TE
A1 + A2 + 2 critérios B A1 + A2 + 2 critérios B
A1: Fibrose medular grau ≥ 3 A1: Fibrose medular grau ≥ 3
A2: Mutação em JAK ou MPL ou BCR ABL neg. e exclusão de fibrose reativa
A2: Diagnóstico prévio de TE ou PV
B1: Esplenomegalia B1: Esplenomegalia nova ou aumento do baço ≥ 5cm
B2: Anemia B2: Queda ≥ 2g/dl de Hb
B3: Leucoeritroblastose B3: Leucoeritroblastose
B4: Hemácias em lágrima B4: Hemácias em lágrima
B5: Sintomas constitucionais (sudorese, perda de peso, febre ou dor óssea)
B5: Sintomas constitucionais
B6: Hematopoiese extramedular
B6: Hematopoiese extramedular
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS - WHO 2007 (blood.2007;110:1092) São necessários todos os 3 critérios maiores e no mínimo 2 menores MAIORES BMO: Presença de proliferação megacariocítica ou atipia1 normalmente acompanhada de fibrose reticulínica e/ou colágena. Se não tiver fibrose as alterações dos megacariócitos devem ser acompanhadas de aumento da celularidade medular caracterizada por proliferação granulocítica com eritropoiese reduzida (fase pré-fibrótica ou celular) Não preencher critérios da WHO para PV2, LMC3, SMD4ou outra neoplasia mielóide Presença da JAK-2 V617F ou outro marcador clonal (p.ex. MPL 515W); na ausência de uma marcador clonal descartar mielofibrose secundária a processos inflamatórios ou outras doenças neoplásicas5
MENORES Sangue periférico leucoeritroblástico Aumento de DHL Anemia Esplenomegalia palpável
1. Pequenos a grandes megacariócitos com uma relação núcleo/citoplasma anormal, nucléolo irregular e hipercrômico e citoplasma denso 2. Baseado nos valores de hemoglobina/hematócrito. 3. Ausência de bcr-abl 4. Ausência de desiritropoiese ou disgranulopoiese 5. Os pacientes com essas patologias podem ter mielofibrose primária associada portanto deve-se prestar atenção em todos os outros critérios.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
• Normalmente assintomáticos
• Sintomas gerais: fadiga, febre, inapetência, hiporexia
• Sintomas relacionados à pancitopenia: cansaço, sangramentos/trombose,
infecções de repetição.
• Hepatoesplenomegalia (hematopoiese extramedular), 20% dos casos
apresentam somente esplenomegalia
LABORATÓRIO
• Hemograma e hematoscopia (apresentação clássica): anemia, leucoeritroblastose no sangue periférico, presença de dacriócitos (hemácias em lágrima), leucocitose e trombocitose.
MEDULA ÓSSEA
• AMO: frequentemente seco, “dry tap”
• BMO: Fibrose reticulínica, megacariócitos agrupados, atípicos
CARIÓTIPO / BIOL.MOLECULAR
• Citogenética: Cariótipo alterado em 30% dos casos. Alterações mais frequentes: 13q-, 20q- e 8+
• Biologia molecular: mutação da JAK-2 V617F e/ou MPL 515W em até 70% dos casos
CARIÓTIPO / BIOL.MOLECULAR
13q-
20q-
normal
+8
Tefferi et al, BJH 2001;113
CRITÉRIOS PROGNÓSTICOS - DIPSS
Classificação Fatores de risco Sobrevida mediana (anos)
Baixo 0 15.4
Intermediário-1 1 6.5
Intermediário-2 2 ou 3 2.9
Alto 4 ou mais 1.3
- Idade > 65 anos - Trombocitopenia < 100.000 x106/L - Hemoglobina < 10g/dl - Leucócitos > 25.000 x 106/L - Necessidade transfusional - Sintomas constitucionais: perda de peso superior a 10% em 1 ano, febre ou sudorese noturna persistindo por mais de 1 mês. - Blastos circulantes > 1% - Cariótipo desfavorável: Cariótipo complexo ou 1 ou mais anormalidades incluindo +8, -7/7q, i(17q), inv(3), -5/5q, -12p ou rearranjo 11q23
JCO.2011;29:392)
PROGNÓSTICO
TRATAMENTO
• Indicação de tratamento: risco intermediário -2 , risco alto ou que apresentem sintomas decorrentes da esplenomegalia ou das alterações hematológicas.
• TMO: tratamento curativo x morbidade – considerar em jovens de alto risco • Hidroxiuréia: redução do baço em até 35% com duração de resposta de 1 ano. Resposta
melhor em JAK2V617F positivo • Esplenectomia: > 50% independente de transfusão, resposta média de 1 ano.
• Indicações: infarto esplênico recorrente, dependência transfusional extrema, trombocitopenia refratária e hipertensão porta.
• Mortalidade relacionada ao tratamento: até 30% até o terceiro mês de pós-operatório.
• Risco elevado de trombose pós-operatória • 20% desenvolve hepatomegalia
• Radioterapia esplênica em dose baixa (100-500cGy): que causa uma redução transitória (até 6 meses) do tamanho do órgão. Pancitopenia prolongada em 25%, mortalidade 13%. Usar em pacientes sem opções terapêuticas. Gera 90% de alívio dos sintomas
• Ruxolitinibe (inibidor da JAK2): melhora sintomática e na esplenomegalia • Imunomoduladores: Lenalidomida em pacientes com del(5q) melhora a anemia e a
esplenomegalia, aumenta risco de trombose
• A melhor resposta ao uso da lenalidomida ocorre nos casos de del 5q e ela deve ser evitada na presença de trombocitopenia.
• Resposta com lenalidomida: • Resposta anemia: 22% • Redução da esplenomegalia: 33% • Reposta trombocitopenia: 50%
TMO
Aparentado Não-aparentado
TRM 1a 27% 43%
TRM 5a 35% 50%
SG 5a 37% 30%
SLD 3a 39% 17%
289 pacientes, 18-73 anos, distribuição homogêneas entre os riscos
Inibidor de JAK2
Inibidores de JAK2
Ruxolitinib BAT
↓ Spleen volume 132 (97%) 35 (56%)
↑ Spleen volume 4 (3%) 28 (44%)
• Improvements were seen by week 8 and continued through week 48
Ruxolitinib (n = 146)
BAT (n = 73)
Log-rank p-value
HR* (95% CI)
Progression-free survival
Event, n (%) Censored, n (%)
44 (30)
102 (70)
19 (26) 54 (74)
0.46
0.81 (0.47, 1.39)
Leukemia-free survival Event, n (%) Censored, n (%)
6 (4)
140 (96)
4 (5)
69 (95)
0.51
0.65 (0.18, 2.31)
Overall survival Event, n (%) Censored, n (%)
6 (4)
140 (96)
4 (5)
69 (95)
0.58
0.70 (0.20, 2.49)
Avaliação de sobrevida – COMFORT II
• Dez óbitos totais : 6 (4.1%) no braço ruxolitinib e 4 (5.5%) no braço controle
TRATAMENTO – Anemia
Sem esplenomegalia maciça
Sem necessidade transfusional importante
Hb <10g/dl EPO baixa
SIM EPO
40000U/sem
prednisona (0.5mg/kg/dia) com danazol (600mg/dia) talidomida (50mg/dia) ou lenalidomida(10mg/dia) ± prednisona(0.25mg/kg/dia)
NÃO
TRATAMENTO - Esplenomegalia
• HU inicialmente 1g/dia • Cladribina 5mg/m2/d
x5 a cada 28 dias • Inibidor JAK2 • Talidomida /
Lenalidomida
FALHA
• Esplenectomia • Radioterapia esplênica
em dose baixa (100-500cGy)
MFP realmente existe?
1. MFP é clinicamente igual à transformação fibrótica da TE 2. A prevalência de mutações na JAK2 e MPL é igual na MFP e na TE 3. As alterações citogenéticas mais frequentes e a apresentação clínica mais agressiva
sugerem que possa ser apenas uma apresentação em fase acelerada da TE 4. Pacientes com MFP podem ter trombocitose por muitos anos antes do diagnóstico
NOVOS MARCADORES MOLECULARES
