Diagnstica Teraputica - Trombocitemia Esencial

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  • GUA DIAGNSTICA TERAPUTICA2010

    Sociedad Argentina de

    Hematologa

  • 1

    Datos referenciales

    Patologa hematolgica

    Integrantes del equipo

    Trombocitemia Esencial

    Dr. Miguel Castro Ros.Dra. Paula Heller.Dra. Laura Kornblihtt.Dra. Irene Larripa.Dra. Rosana Marta.Dr. Carlos Martn.Dra. Felisa Molinas.Dra. Marina Narbaitz.Dr. Julio C. Snchez valos.Dra. Ana Varela.Dra. Patricia Vasall.Dra. Anah Vijnovich Barn.

  • 2

    Introduccin

    La trombocitemia esencial (TE) fue descrita en 1934 por Emil Epstein y AlfredGoedel .

    En 1981 Philip Fialkow usando el polimorfismo de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa estableci la naturaleza clonal de los SMP y la confirm en TE(1).

    El Polycythemia Vera Study Group (PVSG) estableci los criterios diagnsticospara TE y en el 2001 la WHO propuso nuevos criterios que fueron actualizados enel 2008(1, 2, 3, 4, 5, 6).

    Este cambio en la clasificacin se bas en el hallazgo reciente de anormalidadesmoleculares recurrentes en el gen JAK2 como la mutacin JAK2V617F en el exn14 o la delecin, insercin o mutacin en el exn 12 .

    Los nuevos criterios de la WHO 2008 divide a las neoplasias mieloproliferativascrnicas clsicas BCR-ABL negativos -MPCC BCR-ABL (-)- en JAK2 positivas ynegativas(3, 4, 5).

    3

    Objetivos de esta gua

    Objetivo N

    1 Establecer pautas diagnsticas.

    2 Tener el conocimiento actual de la fisiopatogenia.

    3 Dar a conocer las diferentes formas de tratamiento.

    4 Informar los criterios de eleccin del tratamiento.

    5 Difundir qu formas de tratamiento pueden tener futuro.

    6Conocer la historia natural de la enfermedad , la evolucin y

    las complicaciones del tratamiento.

  • 4Definiciones - Estrategia diagnstica

    Definiciones Generales

    Definicin

    Se define a la TE como una neoplasia mieloproliferativa crnica clonal, quecompromete en forma primaria la lnea de megacariocitos (MK) de mdula sea(MO), caracterizada por una persistente trombocitosis (mayor a 450.000/l),hiperplasia megacarioctica, en ausencia de eritrocitosis o leucoeritroblastosis,con un curso clnico relativamente benigno con complicaciones trombticasarteriales o venosas y hemorrgicas, con un aumento del riesgo detransformacin a una neoplasia hematolgica ms severa(6, 7, 8).

    La TE es la entidad ms difcil de definir; esto se ve reflejado en la diversidad decriterios propuestos para establecer su diagnstico(8).

    La TE debe ser diferenciada del resto de las NMP crnicas con trombocitosis porla forma de evolucin, pronstico y tratamiento a instituir(6, 7, 8).

    El hallazgo de un recuento plaquetario mayor a 450.000/l plantea el diagnsticodiferencial entre la trombocitosis clonal -caracterstica de las NMP crnicas- y latrombocitosis reactiva (TR) (ver Tabla 1 pg.5).

    Epidemiologa

    La TE tiene una incidencia de 1-2.5 por 100.000 personas por ao. La mayorade los casos se diagnostican entre los 50 a 60 aos de edad, sin predileccin porsexo, con un segundo pico de incidencia a los 30 aos con predominio en lasmujeres 2:1 y es poco frecuente en nios(9).

    La frecuencia en la Argentina se desconoce, pero ha aumentado el diagnsticocon el uso de contadores automticos.

    Definiciones Especficas de la patologa

  • Tabla 1. Causas de trombocitosis

    Primarias Reactivas

    TE.

    PV.

    MF manifiesta.

    Fase prefibrtica de MF.

    LMC.

    MDS (5q-).

    Trombocitosis hereditaria .

    Infecciones agudas y crnicas.

    TBC.

    Neumonitis.

    Injuria tisular (IAM, pancreatitis).

    Procesos inflamatorios crnicos.

    Enfermedad inflamatoria intestinal.

    Enfermedades del tejido conectivo.

    Arteritis temporal.

    Trombocitosis de rebote (post QT o PTI).

    Hemorragia.

    Ferropenia y su correccin.

    Post- esplenectoma.

    Anemias hemolticas.

    Neoplasias (tumores slidos, linfomas).

    Secundarias a reacciones por drogas.

    Vincristina.

    Epinefrina.

    cido trans retinoico.

    Citoquinas.

    Factores de crecimiento.

    Renales.

    Insuficiencia renal.

    Sndrome nefrtico.

    Ejercicio externo.

    Supresin de la adiccin alcohlica.

  • Diagnstico

    Criterios diagnsticos

    El descubrimiento de la mutacin del gen de la tirosinkinasa JAK2V617F en elcromosoma 9, permiti introducir nuevos criterios en el diagnstico de las NMPcrnicas, pero su presencia en otros SMP y su ausencia en muchas TE impideutilizarlo como criterio aislado de diagnstico; por lo tanto, son necesarios datosclnicos, de laboratorio y anatomopatolgicos para poder realizarlo (8, 9, 10, 11).

    Es por ese motivo que los criterios de diagnstico actuales de TE de la OrganizacinMundial de la Salud (OMS) -publicados en el 2008 y que modifican los criterios de laPVSG- requieren de una combinacin de datos clnicos, histolgicos y citogenticos,con especial nfasis en los hallazgos morfolgicos de los MK de MO (ver Tabla 2)(8, 9).

    En aquellos pacientes con trombocitosis persistente no reactiva deben excluirseotras patologas mieloproliferativas que pueden simular la TE, como son la LMC, laPV, la MFP en sus distintas fases y las mielodisplasias (MDS).

    Tabla 2. Criterios diagnsticos (6)

    WHO - Criterios 2008 - (Tefferi, Vardiman, Leukemia 2008)

    1) Recuento plaquetario > 450 x 109 / l y sostenido.

    2) Biopsia de MO: proliferacin de MK con morfologa madura y grande, con proliferacin normal o leve aumento de la serie granuloctica y eritroide.

    3) No debe reunir criterios de la OMS para LMC, PV, MP, MDS o cualquier otra neoplasia mieloide.

    4) Demostracin de la mutacin JAK2V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de mutacin JAK2V617F, sin evidencia de trombocitosis reactiva.

    Se deben cumplir los 4 criterios para el diagnstico .

  • Caractersticas de los criterios de la WHO

    A) Recuento plaquetario:

    Se reduce el nmero de plaquetas de 600.000/l a 450.000/l, ya que el percentil95 para el recuento plaquetario normal ajustado para sexo y edad es menor a400.000. Esto permite reconocer estadios tempranos de la TE.

    B) Biopsia de MO y Anatoma patolgica de la MO:

    Deben ser excluidas todas las entidades clnicas que cursan con trombocitosis.

    La celularidad es normal o moderadamente hipercelular para la edad del paciente.

    Patrn histoarquitectural general conservado.

    MK.o Ubicacin centromedular en grupos o dispersos.o MK de tamao grande o gigante.o Citoplasma abundante.o Ncleos con hiperlobulaciones profundas y contornos irregulares.o Emperipolesis frecuente, sin ser un hallazgo especifico.

    Serie mieloide y eritroide en nmero normal o incrementado. La serie eritroide sehalla incrementada mayormente en los casos de hemorragias previas.

    Las fibras reticulnicas presentan patrn normal o estn mnimamenteincrementadas en la TE (el incremento significativo de fibras reticulnicas o colgenasaleja el diagnstico de TE) y hasta un 3% pueden tener fibrosis mnima, recordandoque una teraputica previa pueda inducir la fibrosis.

    La presencia de hemosiderina suele observarse en un 40-70% de los casos.

    No se observan blastos ni alteraciones displsicas de la serie granuloctica y laevolucin a leucemia aguda es sumamente rara.

    La hematopoyesis extramedular es rara.

    C) Mutacin del JAK2V617F u otra manifestacin clonal

    Entre el 50-60 % de los pacientes con TE son positivos para la mutacin JAK2V617F-generalmente en estado heterocigota-, siendo infrecuente (

  • Casi el 95% de las TE tienen estudio citogentico normal y, cuando lasanormalidades cariotpicas estn presentes, son variables; con el uso de la tcnica deFISH se pueden detectar anomalas numricas ocultas en los cromosomas 8 y 9.

    Las anormalidades citogenticas asociadas a trombocitosis como la del (5q),t(3;3)(q21;q26) e inv (3) )(q21;q26) son caractersticas de los SMD y de la LMA msque en la TE.

    La del(20q), del(5q) y la translocacin entre 1q y 7p se reportaron en TE tpicas. Supresencia, a menos que se acompaen de los cambios histolgicos en MO quecaracterizan a las MDS, no deberan excluir a la TE (7).

    Algunos pacientes con TE pueden tener por RT-PCR transcriptos de BCR/ABL y suprevalencia y relevancia clnica es controvertida, en algunos casos son LMC atpicas,cuya MO muestra la presencia de MK hipolobulados.

    D) Exclusin de otros cuadros hematolgicos y trombocitosis reactivas

    Deben ser excluidas la PV, la MFP y la LMC por tener evolucin, pronstico ytratamiento diferentes, siendo el diagnstico diferencial de mayor dificultad el estadiopre-fibrtico o temprano de la MFP.

    En aquellos casos con un cuadro clnico superpuesto con TE, la morfologa de los MKse utilizar para el diagnstico diferencial; mientras que en la TE los ncleos de los MKson hiperlobulados, en la MFP son hipercromticos, con bizarras nucleares ymarcadas anomalas madurativas nucleo-citoplasmticas definidas como atipiamorfolgica.

    La clasificacin WHO es cuestionada actualmente por su nfasis en aspectoshistolgicos especficos, pues existe variabilidad inter-observador en la morfologa delos MK y, particularmente, en la definicin subjetiva de la forma pre-fibrtica de laMFP, donde no hay similitud de criterios. Tampoco existe una correlacin clnicaprecisa que permita justificar la inclusin de este estadio como una entidad diferente(3, 4, 5, 6, 7).

    La presencia de diseritropoyesis, macrocitosis, monocitosis, anomala pseudo-Pelger-Huet u otros cambios dismielopoyticos de los neutrfilos y/o predominio demicromegacariocitos con ncleos no lobulados, sugieren la presencia de una MDS.

    La distincin entre TE y TR es clnicamente relevante porque las complicacionestrombo-hemorrgicas son ms comunes en la primera.

  • Se debe sospechar una trombocitosis secundaria cuando se encuentra:Microcitosis o cuerpos de Howell-Jolly o leucoeritroblastosis en el frotisperifrico . Cuando la MO es hipercelular con hiperplasia granuloctica y/o morfologaMK normal, con clulas de pequeo y mediano tamao y ncleos lobulados. Cuando la ESD est acelerada o PCR aumentada o hiperfibrinogenemia,hiperpotasemia, y patrn de hierro de anemia de los trastornos crnicos oferropenia.

    Durante la dcada pasada se propusieron varios estudios diagnsticos adicionalespara poder diferenciar los SMP entre s (como la morfologa del MK en biopsias seasy el cultivo de colonias de MK, en forma similar a las colonias eritroides endgenasen PV), pero hubo dificultades para estandarizar estos estudios y, adems, fuedemostrada hipersensibilidad a la trombopoyetina (TPO) tanto en TE como en TR.

    Manifestaciones clnicas

    Complicaciones trombo-hemorrgicas

    El 50% de los pacientes con TE son asintomticos al diagnstico y la trombocitosisaparece como un hallazgo en un hemograma de rutina(3, 7, 9).

    El resto se presenta con sntomas vasomotores por obstruccin de lamicrocirculacin o trombosis y/o hemorragia de magnitud variable.

    La incidencia de trombosis est marcadamente influenciada por la edad: 1.7% enmenores de 40 aos vs. 15% en mayores de 60 aos por paciente/ao.

    La obstruccin de la microcirculacin es frecuente: fenmeno de Raynaud,eritromelalgia, isquemia acrociantica que puede evolucionar a una gangrenaperifrica, disturbios visuales y auditivos, cefaleas, mareos y otros sntomasneurolgicos isqumicos transitorios, como escotomas centellantes, disartria,inestabilidad motora, ceguera monocular y paresias o hemiparesias transitorias.

    Las complicaciones trombticas arteriales son ms frecuentes que las venosas, sincorrelacin con las cifras de plaquetas y la funcin plaquetaria; puede presentarsecon valores de plaquetas casi normales (9, 10).

    La trombosis de grandes arterias compromete la circulacin cerebral, la coronariay tambin otros territorios. La frecuencia de estas complicaciones es variable en lasdiferentes publicaciones, reflejando las divergencias en el criterio diagnstico.

  • La trombosis venosa (TV) a veces puede aparecer en sitios inusuales (mesentrico,portal, heptico, renal) como sntoma inicial y, en consecuencia, obliga a efectuar unacuidadosa bsqueda de un NMP.

    Mltiples factores contribuyen a la patognesis de la trombosis, incluyendo elaumento de los leucocitos circulantes, la interaccin alterada entre plaquetas,leucocitos y clulas endoteliales, con formacin de microagregados y de micropartculas, tambin influenciada por la mutacin del JAK2 (11, 12, 13).

    Las manifestaciones hemorrgicas son en general leves (equimosis, epistaxis,gingivorragias). Son infrecuentes las hemorragias intramusculares y, excepcionalmente,puede aparecer hemorragia gastrointestinal (HGI) asociada a cifras de plaquetaselevadas, muchas veces relacionada con el uso de antinflamatorios no esteroides(AINES)(14).

    Algunas de las HGI se producen por hipertensin portal por trombosis de las venashepticas y esplcnicas o por metaplasia mieloide y, en ocasiones, por trombosis de laarcada duodenal.

    La trombocitosis marcada se asocia con ms frecuencia a hemorragias que atrombosis. Esta paradoja ha sido relacionada con la aparicin de una alteracin delfactor von Willebrand (FvW) asociado a la trombocitosis. Esta alteracin se caracterizapor la prdida de los multmeros grandes del FvW, fenmeno responsable de latendencia hemorrgica(14).

    En el examen fsico puede encontrarse esplenomegalia leve hasta en un 50% de lospacientes y hepatomegalia en un 10-15% .

    Otras Complicaciones

    La transformacin a MF, MDS y LMA son complicaciones poco frecuentes de la TE.

    La frecuencia de evolucin a MF vara segn las distintas series y los criteriosutilizados para definirla, oscilando entre 3.5% y 8% a los 10 aos.

    Se describi un aumento del riesgo de enfermedades malignas secundarias con el usode HU, pero con resultados controvertidos. Como agente nico, el riesgo de leucemiacon el uso de HU no parece ser diferente al riesgo inherente de leucemia en lospacientes no tratados. Hay estudios que no demostraron un aumento de mutaciones enpacientes con SMP tratados con HU y se requiere de estudios randomizados paraconfirmarlo(15).

    Pacientes que reciben otros agentes citotxicos en forma secuencial o asociadatienen un significativo aumento de enfermedades malignas y de leucemia (33%). Estopuede, tambin, reflejar una enfermedad ms agresiva.

  • Tabla 3. Manifestaciones clnicas

    Manifestaciones trombticas

    Microcirculacin perifrica. Eritromelalgia Acroparestesias Acrocianosis

    Gangrena. Circulacin cerebral y ocular.

    Cefalea smil migraa. Accidentes isqumicos transitorios (AIT) (ceguera,

    paresias, inestabilidad, disartria, escotomas centellantes).

    Accidente Cerebro Vascular (ACV). Sntomas coronarios agudos.

    IAM Angina inestable. Trombosis arteriales perifricas.

    Claudicacin intermitente Tromboembolismoarterial.

    Trombosis vasos abdominales. Vena porta Venas suprahepticas (Budd-Chiari). Arteria mesentrica.

    Trombosis venosas perifricas. TVP TEP.

    Manifestaciones hemorrgicas

    Mucocutneas (hematomas, epistaxis, gingivorragia).

    Hemorragia digestiva aguda o crnica con ferropenia.

    Urogenitales (metrorragias sangrado post-coito).

    Hemorragias secundarias a ciruga o trauma.

  • Factores de riesgo

    La edad, los antecedentes de trombosis y/o hemorragia, y los factores de riesgocardiovascular (FRC) (tabaquismo, hipertensin arterial, dislipidemia, diabetes) son losprincipales responsables del desarrollo de complicaciones trombticas o hemorrgicas(16).

    La ciruga es un factor de riesgo para trombosis y hemorragia, as como el embarazoes un factor de riesgo trombtico materno.

    En el estudio PT-1, los portadores de JAK2 V617F tuvieron caractersticas que semejana la PV: mayor nivel de hemoglobina (Hb), mayor recuento leucocitario y neutrfilo,menor recuento plaquetario (p< 0.001 para cada variable), con una mayor poblacin deprogenie eritroide y mieloide en MO (p=0.005 y 0.02 respectivamente). Adems, sonms aosos (edad media 60 vs. 52 aos), con una duracin de la enfermedad ms cortaal ingresar al estudio (38 vs. 51 meses )(17).

    Los pacientes con TE JAK2V617F positivos tuvieron una frecuencia mayor de TV,niveles ms bajos de ferritina, EPO y, en este grupo, se produjeron todas lastransformaciones a PV (18, 19).

    De acuerdo con estos parmetros los pacientes con TE se dividiran en 2 grupos:

    1. Aquellos con recuento de plaquetas mayor a 1000 x 109/L y leucocitos menor de 11x 109/L, generalmente negativos para la mutacin con bajo riesgo trombtico, y

    2. los que presentan recuentos plaquetarios no tan elevados y mayor leucocitosis, porlo general, positivos para el JAK2V617F con un riesgo trombtico mayor (4,15).

    Si bien las plaquetas en general no se consideran un factor de riesgo para TVP, hasido publicado que en pacientes sin TE con alto riesgo cardiovascular la terapiaantiplaquetaria (TAP) reduce la incidencia de TVP en un 27% y TEP sintomtico en un50 % (19, 20, 21).

    Ha sido descrito que los pacientes con una carga allica de JAK2V617F superior al 25y 50% tienen mayor frecuencia de esplenomegalia, de trombosis arterial y sntomasmicrovasculares al diagnstico; pero otros grupos no lo han validado y se necesitamayor nmero de estudios para confirmarlo. En un meta-anlisis reciente demostraronque la mutacin JAK2 est asociada con un aumento del riesgo para trombosis arterial yvenosa, pero mayor para la TV(17, 19, 20, 21).

    Otro hallazgo en el grupo de TE JAK2V617F positivos fue la de una mayor sensibilidada la HU, requiriendo una menor dosis para mantener el recuento plaquetario (p 0.0001).Este efecto no se observ en pacientes tratados con anagrelide (ANA).

  • Pronstico

    La TE es la NMP de mejor pronstico a corto y largo plazo, con bajo riesgo deevolucin a LA y MF.

    Los diferentes criterios de definicin de la TE impiden conocer la prevalencia delas complicaciones. El nico estudio retrospectivo que compar las complicacionescon la poblacin general, mostr una incidencia de eventos tromboemblicos yhemorrgicos de 6.6% vs. 1.2% y de 0.33% vs. 0% de pacientes/ao,respectivamente.

    Las causas mayores de morbimortalidad son las tromboembolias arteriales coneventos cerebrovasculares, infarto de miocardio y oclusiones arteriales perifricas.

    La sobrevida media global de los pacientes con TE es de 22.6 aos; no essignificativamente diferente al de la poblacin general, ajustado por edad y sexo,aunque otros autores sugieren que despus de los 10 aos de evolucin aumentala morbimortalidad (25).

    Por lo tanto, el menor riesgo trombtico en pacientes con TE ha sido observado enaquellos con bajo recuento leucocitario, alto recuento plaquetario y baja prevalenciade JAK2V617F (17, 19, 20, 21).

    Los pacientes con mutaciones activantes en el exn 10 MPL, que son relativamentepoco frecuentes en TE, no difieren en el pronstico ni en el riesgo de trombosis y nose han identificado como un subgrupo clnico-patolgico.

    La principal limitacin para el uso sistemtico de TAP en TE es el riesgo potencial dehemorragia mayor. En el trabajo de lvarez-Larran y col. esta complicacin fue de 6 y12.6% por 1000 personas/ao en aquellos en observacin o TAP respectivamente,claramente superior al 0.7 por 1000 personas/ao en la poblacin general. Estosndices muestran la naturaleza tambin hemorrgica de la TE(15, 19). Como el estudio delvarez-Larran y col. no muestran ningn beneficio del uso de TAP en pacientes sin FRCy JAK2 negativos, aconsejan utilizar con cuidado las drogas antiplaquetarias y,especialmente, en aquellos con un recuento mayor a 1000 x 109/L por el riesgo desangrado (24).

  • 5

    Tratamiento

    Objetivos del tratamiento

    El tratamiento corriente es conservador, con el fin de disminuir el riesgotrombtico y no exponer al paciente al riesgo de transformacin leucmica. El tratamiento est dirigido a mejorar los trastornos de la microcirculaciny a prevenir las complicaciones trombticas y hemorrgicas, balanceando elriesgo pro-trombtico con los riesgos potenciales de la citoreduccin. En aquellos pacientes con indicacin de terapia citoreductora, el objetivoes la normalizacin del recuento plaquetario que se asocia con la reduccinde la tasa de eventos hemorrgicos y trombticos.

    Las opciones teraputicas para la TE tienen una base de evidencia limitada,incluyen a la aspirina y el posible agregado de terapias citoreductoras para controlarel recuento plaquetario (24, 27, 28, 29).

    La eleccin del tratamiento debe basarse en la categorizacin del riesgo, divididoen 3 categoras: bajo, intermedio y alto riesgo, definido en base a la edad,antecedentes trombticos previos, factores de riesgo cardiovascular y el recuentoplaquetario, que identifica cules medidas teraputicas sern beneficiosas (ver Tabla4).

    Categora Factor de riesgo

    Bajo riesgo Edad < de 40 aos, sin historia previa de trombosis. Recuento de plaquetas

  • En aquellos con antecedentes personales o familiares de trombosis estaraindicado realizar estudios de trombofilia.

    El mayor riesgo de hemorragia est relacionado al nmero de plaquetas (mayor a1.500 x109/l) y factores de riesgo menores como la duracin de la enfermedad dems de 15 aos e historia de hemorragia menor.

    Los pacientes asintomticos, menores de 60 aos, con un recuento de plaquetasentre 1000 - 1.500 x109/l, deben recibir terapia citoreductora slo si tienenantecedentes personales o familiares de trombofilia o factores de riesgocardiovascular.

    Las drogas citoreductoras ms utilizadas son la hidroxiurea (HU), ANA e interfern(INF) (26, 27, 29, 30).

    En pacientes con bajo riesgo para complicaciones tromboemblicas y sin ningunaco-morbilidad protrombtica no se indica terapia citoreductora.

    La efectividad de la terapia antiplaquetaria (TAP) como profilaxis de trombosis enpacientes con TE y bajo riesgo no est probada; aunque los algoritmos teraputicosbasados en la recomendacin de expertos consideran su uso en pacientes jvenescon TE, con FRC, trombofilia hereditaria y, aun, en todos los pacientes a menos queest contraindicada. En un trabajo reciente de 802 y 804 personas/ao con TAP yobservacin respectivamente, la tasa de eventos trombticos fue de 21.2 y 17.7 pormil personas/ao respectivamente (p=0.6). Slo aquellos pacientes JAK2V617Fpositivos sin TAP mostraron un aumento del riesgo de TV (p=0.02). Los pacientes conFRC sin profilaxis tuvieron ms trombosis arterial (p:0.047) y mayor hemorragia enlos casos que presentaron un recuento plaquetario mayor a 1.000 x109/l (22, 23, 24).

    En pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboemblicas el recuento deplaquetas debe llevarse a 400 x109/l.

    Ha sido descrito que el uso de estatinas puede tener un efecto antitrombticopotencial.

    El Bergamo study demostr que la terapia citoreductora disminuye los eventostrombticos en TE y fue la base para considerar a la HU como la terapia de primeralnea en pacientes de alto riesgo(15, 17).

    El estudio con pacientes de alto riesgo que compar bajas dosis de AAS+HU vs.bajas dosis de AAS+ANA fue suspendido por un exceso de eventos adversos en estaltima rama. Las causas fueron una mayor frecuencia de trombosis arterial -enespecial de accidentes isqumicos transitorios-, mayor hemorragia y MF (p=0.004,0.008 y 0.01 respectivamente) y una menor frecuencia de TV(17, 28, 29).

  • Por lo tanto, el uso de ANA+AAS debe ser individualizado por la mayor frecuencia decomplicaciones. Algunos autores recomiendan el monitoreo con biopsia de MO cada 3aos. Aquellos que presentan progresin a MF deben ser rotados a otra terapia (17).

    La disminucin del recuento de plaquetas fue similar en ambas ramas detratamiento, sugiriendo que la reduccin de la leucocitosis y del hematocrito seranfactores adicionales para evitar la trombosis.

    Caractersticas de las drogas utilizadas

    Aspirina (AAS)

    Bajas dosis de AAS (50-100 mg/da) puede prevenir trombosis, sin aumento delriesgo hemorrgico cuando el recuento de plaquetas es menor de 1 milln.

    No hay estudios randomizados que demuestren que la AAS reduzca los eventostrombticos mayores, pero diferentes grupos justifican su uso para la prevencin deinfarto de miocardio o cerebral en pacientes sin SMP.

    En la PV el estudio ECLAP demostr que bajas dosis de aspirina reducen loseventos trombticos.

    La AAS alivia los eventos microvasculares, principalmente eritromelalgia yaccidentes isqumicos transitorios.

    El uso de altas dosis de AAS aumenta las hemorragias, como se vio en el estudioPVSG con 900 mg/da.

    El resultado del uso de otros antiagregantes como las tienopiridinas (clopidogrel,ticlopidina) fue irrelevante.

    En caso de efectos adversos gastrointestinales por la AAS, se demostr que esmejor su uso combinado con inhibidor de bomba de protones que cambiar aclopidogrel.

    Drogas antiagregantes

  • Hidroxiurea (HU)

    Es la droga de primera lnea, posee un amplio rango de dosis-respuesta, efectoscolaterales leves y bajo riesgo mutagnico.

    Es de eleccin para los pacientes con TE con alto riesgo de complicaciones por suprobada eficacia y poca toxicidad inmediata, especialmente en mayores de 60 aos.

    Entre los 40 y 60 aos debe ser usado con precaucin dado que su potencial efectoleucemognico no ha sido totalmente descartado.

    Dosis

    La dosis de inicio aconsejada es de 15 a 20 mg/kg/da, ajustada de acuerdo con eldescenso plaquetario y controlando con hemogramas y recuentos plaquetarios cada2 semanas en los primeros 2 meses; luego, en forma mensual y cada 3 meses cuandose alcanza la dosis estable(26, 27 ).

    Los efectos txicos mayores a corto plazo estn relacionados con su citotoxicidadsobre la mdula sea y la aparicin de lesiones orales y de piel, con lceras enmiembros inferiores (27).

    Forma de presentacin

    HIDROXIUREA (NC): Cpsulas de 500 mg, en cajas de 100 unidades.

    Drogas citoreductoras

    Anagrelida (ANA)

    Es una droga de 2 lnea en el tratamiento de la TE.

    Es un derivado imidazo-quinazolina que reduce el recuento plaquetario y, en muyaltas dosis (>10 mg/da), tambin inhibe la agregacin plaquetaria al inhibir lafosfodiestearasa que degrada el AMP cclico plaquetario.

    Tiene un mecanismo de accin selectivo en la fase post-mittica del desarrollo MK,no tiene efecto anti-proliferativo y no tiene efecto leucemognico. Produce unadesviacin a izquierda en la maduracin del MK, con disminucin en la ploida yprevalencia de MK inmaduros, sin ocasionar efectos displsicos(28,29).

  • Dosis

    Se recomienda comenzar con una dosis inicial de 0.5 mg cada 12 hs por 7 das;luego, se puede ir aumentando 0.5 mg por da por semana hasta encontrar larespuesta. Se deben evitar dosis mayores de 4 mg/da.

    En la experiencia con el uso de ANA en ms de 1000 pacientes se obtuvo buenarespuesta entre el 73 al 93%; sin embargo, el uso a largo plazo puede producir unadisminucin de los niveles de hemoglobina.

    La mayor parte de sus efectos colaterales estn relacionados a su accin inhibidorade la fosfodiesterasa: inotropismo positivo y vasodilatacin con palpitaciones,cefaleas, edemas por aumento de la permeabilidad vascular, disnea e insuficienciacardaca congestiva. Tambin pueden aparecer fatiga, nuseas, diarrea, mareos,inestabilidad y, en algunos casos, alucinaciones.

    Es necesario el monitoreo de la funcin cardaca y est contraindicada en pacientescon enfermedad miocrdica con disminucin de la fraccin de eyeccin del VI menordel 50%.

    La falta de respuesta al anagrelide se describe en alrededor del 10% de los casos.

    El uso combinado de ANA e imatinib fracas en el control del aumento plaquetario.

    Forma de presentacin

    AGRELID (NC): Cpsulas de 0,5 y 1 mg en envases de 100 cpsulas.

    Interfern (INF)

    El interfern alfa recombinante (INF-alfa) fue extensamente utilizado en TE, conms de 30 estudios en fase II.

    Su accin incluye supresin del crecimiento clonognico de clulas progenitoras, unaumento en la expresin de antgenos celulares tumorales y aumento de la actividadcitotxica de las clulas inmunes.

    En TE, el INF-alfa lleva a una normalizacin del recuento plaquetario entre un 70 a100% (20) . Est indicado en mujeres embarazadas y es el tratamiento de eleccin paramujeres que van a embarazarse.

  • La dosis inicial convencional utilizada es de 21mU por semana(30, 31). Causa muchosefectos colaterales (cuadro gripal, fatiga y mielosupresin) y no es tolerado en unnmero significativo de pacientes; esto conlleva el abandono de la medicacin (cercadel 30 %) por disturbios mentales y efectos autoinmunes.

    El interfern-alfa pegilado (PEG-IFN-alfa-2 o 2b) disminuye la frecuencia de lasinyecciones, tiene menos efectos secundarios, probablemente sea mejor tolerado yefectivo, y puede ser considerado como una terapia alternativa en jvenes con TE.

    En un estudio reciente acerca de su uso en PV y TE, con una dosis semanal de 90mU de PEG-INF-alfa-2, se obtuvo una respuesta del 8%, completa en el 76%, conuna respuesta molecular en el 54%, sin deteccin del JAK2V617F en el 14%(30, 31).

    Forma de presentacin

    AVIROSTAT INFOSTAT ROFERON (NC): INF alfa 2a recombinante en frascos ampollas o jeringas de 3 - 4,5 9 y 18 millones de UI. PEGASYS (NC): INF alfa 2 pegilado en jeringa prellenada de 180 mcg de 1 ml.

    Pipobroman (PPB)

    Es un derivado piperazina con una estructura parecida a un agente alquilante.

    Acta como un inhibidor competitivo de pirimidinas y es generalmente bientolerado (9).

    En un estudio de 118 pacientes con TE y alto riesgo de trombosis, tratados con PPBcon un riesgo acumulativo de 10 aos, la incidencia de trombosis fue del 14% y deleucemia 3%. Un estudio randomizado comparativo de PPB y HU mostr unasobrevida y riesgo de leucemia semejante en las 2 ramas(32).

  • Inhibidores del JAK2

    La mutacin JAK2 V617F surge como un atractivo blanco teraputico en pacientescon SMP.

    Los resultados preliminares mostraron la eficacia clnica de la administracin oral deuna de estas molculas, denominada INCB018424, en pacientes con MFP ymielofibrosis post-policitmica y post-trombocitmica. (PPV-PTE-MF) INCB018424 esun inhibidor potente del JAK1/JAK2.

    En un estudio clnico fase II se evalu dicha droga en 34 pacientes con PV y en 39pacientes con TE que eran refractarios a HU, con plaquetas mayor a 650.000 x mm3 yJAK2617F positivos. En el 67%, se obtuvo: Reduccin significativa del recuentoplaquetario (media de 553.000 x mm3) a los 6 meses, con disminucin del recuentode blancos, de la esplenomegalia y de los sntomas sistmicos, siendo los efectossecundarios ms frecuentes la anemia (18%) y leucopenia (5%) y no hubo toxicidadesgrado 4(33).

    Dadas las mltiples funciones celulares de la seal JAK2, puede haber toxicidadsignificativa a nivel hematolgico, inmunolgico y endcrino, por lo que el rol de losinhibidores del JAK en el tratamiento de los SMP y la toxicidad a largo plazo sernestablecidos en el futuro.

    Busulfn y Fsforo radiactivo

    Busulfn y Fsforo radiactivo son terapias alternativas para el tratamiento de la TE.

    Ambas pueden controlar en forma prolongada el recuento plaquetario, pero sonleucemognicas.

    El riesgo de leucemia con busulfn es bajo, por lo que puede ser utilizado enaquellos intolerantes a HU.

    El fsforo radiactivo es leucemognico y puede ser utilizado en pacientes aosos y/oen aquellos que no pueden realizar controles con periodicidad.

    Plaquetoferesis

    Se emplea cuando se requiere un rpido descenso del recuento plaquetario, pero suefecto se revierte rpidamente.

    Es de utilidad en aquellos pacientes con situaciones crticas, como lascomplicaciones agudas hemorrgicas y tromboemblicas y debe iniciarse en paralelola terapia citoreductiva(34).

    Ha sido utilizada en el embarazo pero es preferible la administracin de alfainterfern(34).

  • Anticoagulantes

    Las complicaciones tromboemblicas venosas deben tratarse con heparina yanticoagulantes orales de acuerdo con los esquemas estndar, adems de lacitorreduccin para disminuir el recuento plaquetario.

    Esta asociacin requiere controles frecuentes de laboratorio, tanto de laanticoagulacin como del recuento plaquetario, para minimizar las complicacioneshemorrgicas.

    Recomendaciones en el control

    El ensayo de la Medical Research Council MRC-PT-I mostr que el tratamiento deprimera lnea para los pacientes de alto riesgo es la HU y en segunda lnea el interferno anagrelide.

    Puede utilizarse anagrelide y aspirina evaluando los riesgos potenciales y beneficiosen cada caso en particular.

    Para los pacientes con riesgo intermedio, no est definido si la citoreduccin esbeneficiosa; la randomizacin de los pacientes de riesgo intermedio en el PT-1 (HU +aspirina vs. aspirina ) servir para definir este interrogante.

    Tratamiento en el embarazo

    El curso clnico de la TE en el embarazo est determinado por una predisposicin aldesarrollo de trombosis y/o hemorragias y afecta a la madre y al feto.

    Se publicaron ms de 300 casos de embarazadas con TE, la mayora en estudiosretrospectivos, con ms del 50 % de ellas llegando a trmino del embarazo, pero conuna alta incidencia de complicaciones obsttricas (abortos, muerte intrauterina,abruptio, pre-eclampsia, retardo en el crecimiento y partos prematuros).

    Todos estos casos fueron tratados de diferente manera y por lo tanto no hay unarespuesta adecuada para el control ideal de esta situacin.

    Hubo en estos casos una incidencia acumulativa de 5% de eventos tromboemblicosmayores y del 3 % de hemorragias mayores; frecuencia relativamente baja, relacionadacon la edad de las embarazadas y al hecho de que el nmero de plaquetas tiende areducirse durante el embarazo e incluso en algunos casos se normalizan.

    Los tratamientos han variado desde la observacin, la aspirina, INF, anticoagulacincon heparina.

    La hidroxiurea no debe utilizarse durante el embarazo.

    Tampoco el anagrelide, aunque hay algunos reportes aislados sin efectos secundariossobre el feto, pero no hay suficientes evidencias de sus efectos txicos.

  • Recomendaciones teraputicas

    Luego del diagnstico, estratificar el tratamiento de acuerdo con el riesgo de trombosis. Se debe realizar una exhaustiva exploracin en cada paciente por la probable morbilidad asociada al tratamiento .

    Categora del riesgo Tratamiento

    Alto riesgo

    > 60 aos, o factores de riesgo cardiovascular, o evento trombtico o hemorrgico, o recuento plaquetario > a 1500 x 109/l.

    Riesgo intermedio 40 a 60 aos, con riesgo vascular, sin factores de alto riesgo.

    Bajo riesgo < 40 aos sin factores de alto riesgo.

    Todos los pacientes deben recibir aspirina en dosis bajas, excepto aquellos conantecedentes de hemorragia o presencia de enfermedad de von Willebrandadquirida.

    Los sntomas microvasculares no se consideran de riesgo (como las trombosis),pero si los mismos fueran severos y sin respuesta a la aspirina, deberan sercategorizados como de alto riesgo.

    Tabla 5. Tratamiento segn la categora del riesgo

  • El nmero de plaquetas, per se, no se correlaciona con el riesgo de trombosis;aunque un recuento >1500x109/l ha sido utilizado como indicador de terapiacitorreductora por el aumento del riesgo hemorrgico.

    En pacientes menores de 40 aos podra ser razonable, en ausencia de sntomas,utilizar niveles de plaquetas ms altos en la clasificacin de riesgo.

    El impacto del riesgo cardiovascular en la evaluacin del riesgo trombtico depacientes en categora de riesgo bajo e intermedio (menores de 60 aos sin eventostrombticos) no es claro.

    Se recomienda que los pacientes menores de 60 aos sin factores de alto riesgo,slo reciban terapia citorreductora en el marco de estudios clnicos. Esta mismarecomendacin aplica si la enfermedad es sintomtica (esplenomegalia progresiva,eritromelalgia u otro sntoma de microvasculatura severo que no responde a AAS,hemorragia no controlada asociada a altos recuentos plaquetarios).

    Se debe realizar el control agresivo de los factores de riesgo cardiovascular:cigarrillo, diabetes, dislipidemia (correccin con estatinas), hipertensin arterial, etc.

    En pacientes de alto riesgo trombtico, el estudio PT-1 sugiere el uso de HU+AASen primera lnea.

    En los pacientes intolerantes o refractarios a la primera lnea, o menores de 50 a60 aos, se deben utilizar drogas no leucemognicas, como el interfern-alfa o laanagrelida (esta ltima debera usarse con cuidado y con control cardiolgico).

    Es importante recordar que todas las terapias tiene efectos colaterales deimportancia y que deben ser evaluadas durante el seguimiento de todos lospacientes.

    Existen nuevos factores de riesgo -recuento de glbulos blancos y carga de JAK2-,que se encuentran en evaluacin.

    Los resultados preliminares del tratamiento de la TE con los inhibidores deJAK2V617F(INC18424) y los inhibidores de histonadeacetilasa (HDA) sugieren un rolpotencial en el futuro.

  • Tratamiento segn estratificacin del riesgo

    Pacientes de bajo riesgo

    Asintomticos: Las opciones son: abstencin de tratamiento o dosis bajas de AAS (81-100 mg por da). Esta ltima opcin es una recomendacin que surge porextrapolacin de los resultados obtenidos por el estudio ECLAP en PVpero no hay estudios en TE que lo avalen.

    Un estudio retrospectivo reciente en TE demostr que el beneficio dela AAS, en pacientes de riesgo bajo e intermedio, se limitara a laprevencin de la TV en pacientes positivos para la mutacin JAK2V617F yde la trombosis arterial en pacientes con factores cardiovascularesasociados .

    Sintomticos: Las alteraciones de la micro circulacin mejoran con el agregado deAAS a bajas dosis (81-100 mg por da).

    Pacientes de riesgo intermedio

    En este grupo no hay datos claros que indiquen beneficio alguno con eluso de drogas citorreductoras.

    Se utilizar como tratamiento AAS en dosis bajas, siempre que elcofactor de ristocetina sea superior al 50% y, en general, el recuento deplaquetas inferior al 1000 x 109/l. Las bajas dosis de AAS no producensangrado.

    Se deben corregir los factores de riesgo cardiovascular, recomendar elcese del hbito de fumar, el control del peso, de la presin arterial yglucemia. Es importante establecer un plan de ejercicios fsicos acordecon la edad y la funcin cardiovascular.

    Pacientes de alto riesgo

    El tratamiento consiste en la citorreduccin y bajas dosis de aspirina. La meta es mantener las cifras de plaquetas por debajo de 400 x 109 /l.

  • Evaluacin de la respuesta

    Para evaluar la respuesta de aquellos tratamiento que modifican la enfermedad hay3 categoras de respuesta:

    la clinicohematolgica, la molecular y la histolgica de MO,

    criterios que podran ser usados en forma acumulativa y secuencial, comenzandopor la respuesta clinicohematolgica (ver Tabla 6) que es el mnimo criterio derespuesta y luego completada con la respuesta histolgica y molecular dependiendode las expectativas que uno tenga en la terapia utilizada(35).

    Recientemente, en un estudio retrospectivo de Carobbio y col., se evalu la tasa derespuesta y relevancia clnica de acuerdo con los criterios de la EuropeanLeukemiaNet criteria (con el tratamiento con HU en TE en 416 pacientes por 12meses con una tasa de RC de 25%,RP 58% y NR 17%): La edad mayor de 60 aos y lamutacin JAK2 fueron predictores significativos de respuesta; el riesgo mayor detrombosis estuvo relacionado con la edad, antecedentes de trombosis y leucocitosismayor de 10000, pero no los criterios de ELN. Se concluy que el nmero deplaquetas no sera de primera relevancia en los criterios de la ELN(35).

    Tabla 6. Criterios de respuesta para trombocitemia esencial

    Respuesta Definicin

    Criterio estndar (ET) LeukemiaNet (ET)

    Respuesta completa

    Normalizacin del RP ( 400 x 109/L).

    ET. RP < 600x 109 /L o disminucin del 50% del basal.

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    Monitoreo/Seguimiento

    Recomendaciones teraputicas

    El control clnico de la TE se basa en la estratificacin del riesgo realizando unaexhaustiva exploracin en cada paciente por la probable morbilidad asociada altratamiento (Tefferi, 2007).

    Control de los factores de riesgo cardiovascular: cigarrillo, diabetes, dislipidemia(correccin con estatinas), hipertensin arterial, etc.

    Uso de aspirina en dosis baja excepto en aquellos con antecedentes dehemorragia o presencia de enfermedad de von Willebrand adquirida.

    Estratificar el tratamiento de acuerdo al riesgo de trombosis.

    En pacientes de alto riesgo trombtico, el estudio PT-1 sugiere el uso de HU+AASen primera lnea.

    En los pacientes intolerantes o refractarios a la primera lnea o menores de 50 a60 aos se debe utilizar drogas no leucemognicas como el interfern-alfa o laanagrelida, (esta ltima debera usarse con cuidado).

    Es importante recordar que ambas terapias tiene efectos colaterales deimportancia.

    La bsqueda de terapias de 1 y 2 lnea son de importancia , los datosprovisionales de los inhibidores de JAK2v617F (INC18424) y los inhibidores dehistonadeacetilasa (HDA sugieren un rol potencial en el futuro.

  • La TE es una neoplasia mieloproliferativa crnica clonal, que compromete en formaprimaria la lnea de MK de MO, caracterizada por una persistente trombocitosis (mayora 450.000/l), hiperplasia MK, en ausencia de eritrocitosis o leucoeritroblastosis, conun curso clnico relativamente benigno con complicaciones trombticas arteriales ovenosas y hemorrgicas, con un aumento del riesgo de transformacin a una neoplasiahematolgica ms severa.

    El hallazgo de un recuento plaquetario mayor a 450.000/l, plantea el diagnsticodiferencial entre la trombocitosis clonal caracterstica de las NMP crnicas y latrombocitosis reactiva (TR) .

    Los criterios de diagnstico actuales de TE de la Organizacin Mundial de la Salud(OMS) -publicados en el 2008 y que modifican los criterios de la PVSG- requieren deuna combinacin de datos clnicos, histolgicos y citogenticos, con especial nfasis enlos hallazgos morfolgicos de los MK de MO y se deben reunir 4 criterios:

    1) Recuento plaquetario > 450 x 109 / l y sostenido.2)Biopsia de MO: proliferacin de MK con morfologa madura y grande, conproliferacin normal o leve aumento de la serie granuloctica y eritroide.3) No debe reunir criterios de la OMS para LMC, PV, MP, MDS o cualquier otraneoplasia mieloide.4) Demostracin de la mutacin JAK2V617F u otro marcador clonal o, enausencia de mutacin JAK2V617F, sin evidencia de trombocitosis reactiva.

    Deben ser excluidas la PV, la MFP y la LMC por tener evolucin, pronstico ytratamiento diferentes, siendo el diagnstico diferencial de mayor dificultad el estadiopre-fibrtico o temprano de la MFP.

    El 50% de los pacientes con TE son asintomticos al diagnstico y la trombocitosisaparece como un hallazgo en un hemograma de rutina, el resto se presenta consntomas vasomotores por obstruccin de la microcirculacin o trombosis y/ohemorragia de magnitud variable.

    La incidencia de trombosis est marcadamente influenciada por la edad: 1.7% enmenores de 40 aos vs. 15% en mayores de 60 aos por paciente/ao.

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    Conclusiones

  • La obstruccin de la microcirculacin es frecuente: fenmeno de Raynaud,eritromelalgia, isquemia acrociantica que puede evolucionar a una gangrenaperifrica, disturbios visuales y auditivos, cefaleas, mareos y sntomas neurolgicosisqumicos transitorios, como escotomas centellantes, disartria, inestabilidad motora,ceguera monocular y paresias o hemiparesias transitorias.

    Las complicaciones trombticas arteriales son ms frecuentes que las venosas, sincorrelacin con las cifras de plaquetas y la funcin plaquetaria; pero puedepresentarse con valores de plaquetas casi normales.

    Las manifestaciones hemorrgicas son en general leves (equimosis, epistaxis,gingivorragias). Son infrecuentes las HGI, algunas por el uso de AINEs y otras seproducen por hipertensin portal por trombosis de las venas hepticas y esplcnicas opor metaplasia mieloide y, en ocasiones, por trombosis de la arcada duodenal.

    La trombocitosis marcada se asocia con ms frecuencia a hemorragias que atrombosis. En el examen fsico puede encontrarse esplenomegalia leve hasta en un50% de los pacientes y hepatomegalia en un 10-15%.

    La transformacin a MF, MDS y LMA son complicaciones poco frecuentes de la TE.

    La edad, los antecedentes de trombosis y/o hemorragia, y los factores de riesgocardiovascular (FRC) (tabaquismo, hipertensin arterial, dislipidemia, diabetes) son losprincipales responsables del desarrollo de complicaciones trombticas ohemorrgicas, tambin la ciruga es un factor de riesgo para trombosis y hemorragia,as como el embarazo es un factor de riesgo trombtico materno.

    De acuerdo con los hallazgos de mutacin se pueden encontrar 2 grupos:

    1. Aquellos con recuento de plaquetas mayor a 1000 x 109/L y leucocitosmenor de 11 x 109/L, generalmente negativos para la mutacin con bajoriesgo trombtico, y

    2. los que presentan recuentos plaquetarios no tan elevados y mayorleucocitosis, por lo general, positivos para el JAK2V617F con un riesgotrombtico mayor (4, 15).

    Ha sido descrito que los pacientes con una carga allica de JAK2V617F superior al25% y 50% tienen mayor frecuencia de esplenomegalia, de trombosis arterial ysntomas micro vasculares al diagnstico.

  • El tratamiento corriente es conservador, con el fin de disminuir el riesgo trombticoy no exponer al paciente al riesgo de transformacin leucmica.

    Est dirigido a mejorar los trastornos de la micro circulacin y a prevenir lascomplicaciones trombticas y hemorrgicas, balanceando el riesgo pro-trombticocon los riesgos potenciales de la citorreduccin.

    En aquellos pacientes con indicacin de terapia citorreductora, el objetivo es lanormalizacin del recuento plaquetario que se asocia con la reduccin de la tasa deeventos hemorrgicos y trombticos.

    La eleccin del tratamiento debe basarse en la categorizacin del riesgo, dividido en3 categoras: bajo, intermedio y alto riesgo, definido en base a la edad, antecedentestrombticos previos, factores de riesgo cardiovascular y el recuento plaquetario, queidentifica cules medidas teraputicas sern beneficiosas. En pacientes con altoriesgo de complicaciones tromboemblicas el recuento de plaquetas debe llevarse a400 x109/l.

    En pacientes de alto riesgo, el tratamiento consiste en la citorreduccin con HU y ensegunda lnea el interfern o anagrelide, junto con bajas dosis de aspirina y la metaes mantener las cifras de plaquetas por debajo de 400.000 xmm3.

    En resumen, en pacientes de bajo riesgo asintomticos, las opciones son: abstencinde tratamiento o dosis bajas de AAS (81-100 mg por da).El beneficio de la AAS, enpacientes de riesgo bajo e intermedio, se limitara a la prevencin de la TV enpacientes positivos para la mutacin JAK2V617F y de la trombosis arterial enpacientes con factores cardiovasculares asociados. En sintomticos las alteracionesde la microcirculacin mejoran con el agregado de AAS a bajas dosis (81-100 mg porda).

    En pacientes de riesgo intermedio no hay datos claros que indiquen beneficio algunocon el uso de drogas citorreductoras, se utilizar como tratamiento AAS en dosisbajas, siempre que el cofactor de ristocetina sea superior al 50% y, en general, elrecuento de plaquetas inferior al 1000 x 109/l. Las bajas dosis de AAS no producensangrado. Se debe realizar el control agresivo de los factores de riesgo cardiovascular:cigarrillo, diabetes, dislipidemia (correccin con estatinas), hipertensin arterial, etc.Es importante establecer un plan de ejercicios fsicos acorde con la edad y la funcincardiovascular.

    Los resultados preliminares del tratamiento de la TE con los inhibidores deJAK2V617F(INC18424) y los inhibidores de histonadeacetilasa (HDA) sugieren un rolpotencial en el futuro.

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  • 29. Harrison, C.N., Campbell, P.J., Buck, G. et al., Hydroxiurea compared with anagrelide in high risk TE, N Eng J Med, 2005, 353:33-45.

    30. Kiladjian, J.J., Chomienne, C., Fenaux, P., Interpheron-alfa therapy in bcr-abl negative myeloproliferative neoplasma, Leukemia, 2008, 22:1990-98.

    31. Quints-Cardama, A., Kantarjian, H., Manshou, J., Luthra, R., Estrov, Z., Pierce, S., Richie, M. A., Borthakur, G., Konopleva, M., Cortes, J., Verstovsek, S., Pegylated Interferon Alfa-2a Yields High Rates of Hematologic and Molecular Response in Patients With Advanced Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera, JCO, 2009, 27:5418-5424 a.

    32. Kiladjian, J.J., Rain, J.D., Bernard, J.F., Briere, J., Chomienne, C., Fenaux, P., Long-term incidence of hematological evolution in three French prospective studies of hydroxyurea and pipobroman in polycythemia vera and essential thrombocythemia, Semin Thromb Hemost., 2006 Jun, 32(4 Pt 2):417-21. Review.

    33. Verstovsek, S., Passamonti, F., Rambaldi, A., Barosi, G., Rosen, P., Levy, R. y col., A phase II study of INCB018424 , an oral selective JAK1/JAK2 inhibitor , in patients with polycythemia vera and essential thrombocytemia refractory to hidroxiurea, Blood, (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009, 114:311 [Abstract].

    34. Yamaguchi, K., Hisano, M., Sakata, M., Minatogawa, Y., Suzuki, T., Ozawa, N., Kitagawa, M., Murashima, A., Periodic plateletpheresis during pregnancy in a high risk pregnancy with essential thrombocythemia, J Clin Apher., 2006 Dec, 21(4):256-9.

    35. Barosi, G., Birgegard, G., Finazzi, G., Griesshammer, M. , Harrison, C., Hasselbach, H.C., Kiladjian, J.J., Lengfelder, E., McMullin, M.F., Passamonti, F., Reilly, J.T., Vannucchi, A.M., Barbui, T., Response criteria for essential thrombocytemia and polycythemia vera: result of a European LeukemiaNet consensus conference, Blood, 2009, 1123:4829-33.

  • Glosario de abreviaturas

    A: Aspirina.

    AINE: Antinflamatorio no esteroide.

    HDAC: Histonadeacetilasa.

    HGI: Hemorragia gastrointestinal.

    LMC: Leucemia mieloide crnica.

    LMA: Leucemia mieloide aguda.

    MDS: Mielodisplasia.

    MK: Megacariocito.

    MO: Mdula sea.

    NC: Nombre comercial.

    Phi: Filadelfia.

    PV: Policitemia vera.

    SMP: Sndrome mieloprolioferativo.

    TE: Trombocitemia esencial.

    TR: Trombocitosis reactiva.

    TPO: Trombopoyetina.

    TV: Trombosis venosa.

    WHO: Organizacin Mundial de la Salud.

  • 9

    Algoritmo

    Riesgo Bajo Riesgo mediano Riesgo alto

    Aspirina o nada HU y/o aspirina HU y aspirina

    Interfern alfa o anagrelide

    Inhibidores de JAK 2 o HiDAC

  • 10

    Recomendaciones generales ineludibles

    1. Confirmar el diagnstico con biopsia de mdula sea.

    2. Demostrar clonalidad con el estudio de la mutacin del JAK2.

    3. El tratamiento corriente es conservador para disminuir el riesgo trombtico ya prevenir las complicaciones trombticas y hemorrgicas, balanceando elriesgo pro-trombtico con los riesgos potenciales de la citorreduccin.

    4. Mltiples factores adems de los factores de riesgo coronario (cigarrillo, HTA,diabetes, dislipidemia, etc.) , la edad y los antecedentes de trombosiscontribuyen a la patognesis de las trombosis venosas y arteriales incluyendoel aumento de los leucocitos circulantes, la interaccin alterada entreplaquetas, leucocitos y clulas endoteliales, con formacin de microagregadosy de micropartculas, tambin influenciada por la mutacin del JAK2.

    5. Las opciones teraputicas para la TE tienen una base de evidencialimitada, incluyen a la aspirina y el posible agregado de terapiascitorreductoras para normalizar el recuento plaquetario.

    6. La eleccin del tratamiento debe basarse en la categorizacin del riesgo,dividido en 3 categoras: bajo, intermedio y alto riesgo, definido en base a laedad, antecedentes trombticos previos, factores de riesgo cardiovascular y elrecuento plaquetario, que identifica cules medidas teraputicas sernbeneficiosas (ver Tabla 4).

    7. La aspirina es la droga de eleccin para inhibir la agregacin plaquetariay como terapia citorreductora la hidroxiurea es la preferida, pudiendoutilizarse al interfern o el anagrelide.

    Nmero de diapositiva 1Nmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Nmero de diapositiva 5Nmero de diapositiva 6Nmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9Nmero de diapositiva 10Nmero de diapositiva 11Nmero de diapositiva 12Nmero de diapositiva 13Nmero de diapositiva 14Nmero de diapositiva 15Nmero de diapositiva 16Nmero de diapositiva 17Nmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 19Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Nmero de diapositiva 23Nmero de diapositiva 24Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Nmero de diapositiva 27Nmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 33Nmero de diapositiva 34Nmero de diapositiva 35