Diagnóstica Terapéutica - Trombocitemia Esencial

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<ul><li><p>GUA DIAGNSTICA TERAPUTICA2010</p><p>Sociedad Argentina de </p><p>Hematologa</p></li><li><p>1</p><p>Datos referenciales</p><p>Patologa hematolgica</p><p>Integrantes del equipo</p><p>Trombocitemia Esencial</p><p>Dr. Miguel Castro Ros.Dra. Paula Heller.Dra. Laura Kornblihtt.Dra. Irene Larripa.Dra. Rosana Marta.Dr. Carlos Martn.Dra. Felisa Molinas.Dra. Marina Narbaitz.Dr. Julio C. Snchez valos.Dra. Ana Varela.Dra. Patricia Vasall.Dra. Anah Vijnovich Barn.</p></li><li><p>2</p><p>Introduccin</p><p> La trombocitemia esencial (TE) fue descrita en 1934 por Emil Epstein y AlfredGoedel .</p><p> En 1981 Philip Fialkow usando el polimorfismo de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa estableci la naturaleza clonal de los SMP y la confirm en TE(1).</p><p> El Polycythemia Vera Study Group (PVSG) estableci los criterios diagnsticospara TE y en el 2001 la WHO propuso nuevos criterios que fueron actualizados enel 2008(1, 2, 3, 4, 5, 6).</p><p> Este cambio en la clasificacin se bas en el hallazgo reciente de anormalidadesmoleculares recurrentes en el gen JAK2 como la mutacin JAK2V617F en el exn14 o la delecin, insercin o mutacin en el exn 12 .</p><p> Los nuevos criterios de la WHO 2008 divide a las neoplasias mieloproliferativascrnicas clsicas BCR-ABL negativos -MPCC BCR-ABL (-)- en JAK2 positivas ynegativas(3, 4, 5).</p><p>3</p><p>Objetivos de esta gua</p><p>Objetivo N</p><p>1 Establecer pautas diagnsticas.</p><p>2 Tener el conocimiento actual de la fisiopatogenia.</p><p>3 Dar a conocer las diferentes formas de tratamiento.</p><p>4 Informar los criterios de eleccin del tratamiento.</p><p>5 Difundir qu formas de tratamiento pueden tener futuro.</p><p>6Conocer la historia natural de la enfermedad , la evolucin y </p><p>las complicaciones del tratamiento. </p></li><li><p>4Definiciones - Estrategia diagnstica</p><p>Definiciones Generales</p><p>Definicin</p><p>Se define a la TE como una neoplasia mieloproliferativa crnica clonal, quecompromete en forma primaria la lnea de megacariocitos (MK) de mdula sea(MO), caracterizada por una persistente trombocitosis (mayor a 450.000/l),hiperplasia megacarioctica, en ausencia de eritrocitosis o leucoeritroblastosis,con un curso clnico relativamente benigno con complicaciones trombticasarteriales o venosas y hemorrgicas, con un aumento del riesgo detransformacin a una neoplasia hematolgica ms severa(6, 7, 8).</p><p>La TE es la entidad ms difcil de definir; esto se ve reflejado en la diversidad decriterios propuestos para establecer su diagnstico(8).</p><p>La TE debe ser diferenciada del resto de las NMP crnicas con trombocitosis porla forma de evolucin, pronstico y tratamiento a instituir(6, 7, 8).</p><p>El hallazgo de un recuento plaquetario mayor a 450.000/l plantea el diagnsticodiferencial entre la trombocitosis clonal -caracterstica de las NMP crnicas- y latrombocitosis reactiva (TR) (ver Tabla 1 pg.5).</p><p>Epidemiologa</p><p> La TE tiene una incidencia de 1-2.5 por 100.000 personas por ao. La mayorade los casos se diagnostican entre los 50 a 60 aos de edad, sin predileccin porsexo, con un segundo pico de incidencia a los 30 aos con predominio en lasmujeres 2:1 y es poco frecuente en nios(9).</p><p> La frecuencia en la Argentina se desconoce, pero ha aumentado el diagnsticocon el uso de contadores automticos.</p><p>Definiciones Especficas de la patologa</p></li><li><p>Tabla 1. Causas de trombocitosis</p><p>Primarias Reactivas</p><p> TE.</p><p> PV.</p><p> MF manifiesta.</p><p> Fase prefibrtica de MF.</p><p> LMC.</p><p> MDS (5q-).</p><p> Trombocitosis hereditaria .</p><p> Infecciones agudas y crnicas.</p><p> TBC.</p><p> Neumonitis.</p><p> Injuria tisular (IAM, pancreatitis).</p><p> Procesos inflamatorios crnicos.</p><p> Enfermedad inflamatoria intestinal.</p><p> Enfermedades del tejido conectivo.</p><p> Arteritis temporal.</p><p> Trombocitosis de rebote (post QT o PTI).</p><p> Hemorragia.</p><p> Ferropenia y su correccin.</p><p> Post- esplenectoma.</p><p> Anemias hemolticas.</p><p> Neoplasias (tumores slidos, linfomas).</p><p> Secundarias a reacciones por drogas.</p><p> Vincristina.</p><p> Epinefrina.</p><p> cido trans retinoico.</p><p> Citoquinas.</p><p> Factores de crecimiento.</p><p> Renales.</p><p> Insuficiencia renal.</p><p> Sndrome nefrtico.</p><p> Ejercicio externo.</p><p> Supresin de la adiccin alcohlica.</p></li><li><p>Diagnstico</p><p>Criterios diagnsticos</p><p>El descubrimiento de la mutacin del gen de la tirosinkinasa JAK2V617F en elcromosoma 9, permiti introducir nuevos criterios en el diagnstico de las NMPcrnicas, pero su presencia en otros SMP y su ausencia en muchas TE impideutilizarlo como criterio aislado de diagnstico; por lo tanto, son necesarios datosclnicos, de laboratorio y anatomopatolgicos para poder realizarlo (8, 9, 10, 11).</p><p>Es por ese motivo que los criterios de diagnstico actuales de TE de la OrganizacinMundial de la Salud (OMS) -publicados en el 2008 y que modifican los criterios de laPVSG- requieren de una combinacin de datos clnicos, histolgicos y citogenticos,con especial nfasis en los hallazgos morfolgicos de los MK de MO (ver Tabla 2)(8, 9).</p><p>En aquellos pacientes con trombocitosis persistente no reactiva deben excluirseotras patologas mieloproliferativas que pueden simular la TE, como son la LMC, laPV, la MFP en sus distintas fases y las mielodisplasias (MDS).</p><p>Tabla 2. Criterios diagnsticos (6)</p><p>WHO - Criterios 2008 - (Tefferi, Vardiman, Leukemia 2008)</p><p>1) Recuento plaquetario &gt; 450 x 109 / l y sostenido.</p><p>2) Biopsia de MO: proliferacin de MK con morfologa madura y grande, con proliferacin normal o leve aumento de la serie granuloctica y eritroide.</p><p>3) No debe reunir criterios de la OMS para LMC, PV, MP, MDS o cualquier otra neoplasia mieloide.</p><p>4) Demostracin de la mutacin JAK2V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de mutacin JAK2V617F, sin evidencia de trombocitosis reactiva.</p><p>Se deben cumplir los 4 criterios para el diagnstico .</p></li><li><p>Caractersticas de los criterios de la WHO</p><p>A) Recuento plaquetario:</p><p> Se reduce el nmero de plaquetas de 600.000/l a 450.000/l, ya que el percentil95 para el recuento plaquetario normal ajustado para sexo y edad es menor a400.000. Esto permite reconocer estadios tempranos de la TE.</p><p>B) Biopsia de MO y Anatoma patolgica de la MO:</p><p> Deben ser excluidas todas las entidades clnicas que cursan con trombocitosis.</p><p> La celularidad es normal o moderadamente hipercelular para la edad del paciente.</p><p> Patrn histoarquitectural general conservado.</p><p>MK.o Ubicacin centromedular en grupos o dispersos.o MK de tamao grande o gigante.o Citoplasma abundante.o Ncleos con hiperlobulaciones profundas y contornos irregulares.o Emperipolesis frecuente, sin ser un hallazgo especifico.</p><p> Serie mieloide y eritroide en nmero normal o incrementado. La serie eritroide sehalla incrementada mayormente en los casos de hemorragias previas.</p><p> Las fibras reticulnicas presentan patrn normal o estn mnimamenteincrementadas en la TE (el incremento significativo de fibras reticulnicas o colgenasaleja el diagnstico de TE) y hasta un 3% pueden tener fibrosis mnima, recordandoque una teraputica previa pueda inducir la fibrosis.</p><p> La presencia de hemosiderina suele observarse en un 40-70% de los casos.</p><p> No se observan blastos ni alteraciones displsicas de la serie granuloctica y laevolucin a leucemia aguda es sumamente rara.</p><p> La hematopoyesis extramedular es rara.</p><p>C) Mutacin del JAK2V617F u otra manifestacin clonal</p><p> Entre el 50-60 % de los pacientes con TE son positivos para la mutacin JAK2V617F-generalmente en estado heterocigota-, siendo infrecuente (</p></li><li><p> Casi el 95% de las TE tienen estudio citogentico normal y, cuando lasanormalidades cariotpicas estn presentes, son variables; con el uso de la tcnica deFISH se pueden detectar anomalas numricas ocultas en los cromosomas 8 y 9.</p><p> Las anormalidades citogenticas asociadas a trombocitosis como la del (5q),t(3;3)(q21;q26) e inv (3) )(q21;q26) son caractersticas de los SMD y de la LMA msque en la TE.</p><p> La del(20q), del(5q) y la translocacin entre 1q y 7p se reportaron en TE tpicas. Supresencia, a menos que se acompaen de los cambios histolgicos en MO quecaracterizan a las MDS, no deberan excluir a la TE (7).</p><p> Algunos pacientes con TE pueden tener por RT-PCR transcriptos de BCR/ABL y suprevalencia y relevancia clnica es controvertida, en algunos casos son LMC atpicas,cuya MO muestra la presencia de MK hipolobulados.</p><p>D) Exclusin de otros cuadros hematolgicos y trombocitosis reactivas</p><p> Deben ser excluidas la PV, la MFP y la LMC por tener evolucin, pronstico ytratamiento diferentes, siendo el diagnstico diferencial de mayor dificultad el estadiopre-fibrtico o temprano de la MFP.</p><p> En aquellos casos con un cuadro clnico superpuesto con TE, la morfologa de los MKse utilizar para el diagnstico diferencial; mientras que en la TE los ncleos de los MKson hiperlobulados, en la MFP son hipercromticos, con bizarras nucleares ymarcadas anomalas madurativas nucleo-citoplasmticas definidas como atipiamorfolgica.</p><p> La clasificacin WHO es cuestionada actualmente por su nfasis en aspectoshistolgicos especficos, pues existe variabilidad inter-observador en la morfologa delos MK y, particularmente, en la definicin subjetiva de la forma pre-fibrtica de laMFP, donde no hay similitud de criterios. Tampoco existe una correlacin clnicaprecisa que permita justificar la inclusin de este estadio como una entidad diferente(3, 4, 5, 6, 7).</p><p> La presencia de diseritropoyesis, macrocitosis, monocitosis, anomala pseudo-Pelger-Huet u otros cambios dismielopoyticos de los neutrfilos y/o predominio demicromegacariocitos con ncleos no lobulados, sugieren la presencia de una MDS.</p><p> La distincin entre TE y TR es clnicamente relevante porque las complicacionestrombo-hemorrgicas son ms comunes en la primera.</p></li><li><p> Se debe sospechar una trombocitosis secundaria cuando se encuentra:Microcitosis o cuerpos de Howell-Jolly o leucoeritroblastosis en el frotisperifrico . Cuando la MO es hipercelular con hiperplasia granuloctica y/o morfologaMK normal, con clulas de pequeo y mediano tamao y ncleos lobulados. Cuando la ESD est acelerada o PCR aumentada o hiperfibrinogenemia,hiperpotasemia, y patrn de hierro de anemia de los trastornos crnicos oferropenia.</p><p> Durante la dcada pasada se propusieron varios estudios diagnsticos adicionalespara poder diferenciar los SMP entre s (como la morfologa del MK en biopsias seasy el cultivo de colonias de MK, en forma similar a las colonias eritroides endgenasen PV), pero hubo dificultades para estandarizar estos estudios y, adems, fuedemostrada hipersensibilidad a la trombopoyetina (TPO) tanto en TE como en TR.</p><p>Manifestaciones clnicas</p><p>Complicaciones trombo-hemorrgicas</p><p> El 50% de los pacientes con TE son asintomticos al diagnstico y la trombocitosisaparece como un hallazgo en un hemograma de rutina(3, 7, 9).</p><p> El resto se presenta con sntomas vasomotores por obstruccin de lamicrocirculacin o trombosis y/o hemorragia de magnitud variable.</p><p> La incidencia de trombosis est marcadamente influenciada por la edad: 1.7% enmenores de 40 aos vs. 15% en mayores de 60 aos por paciente/ao.</p><p> La obstruccin de la microcirculacin es frecuente: fenmeno de Raynaud,eritromelalgia, isquemia acrociantica que puede evolucionar a una gangrenaperifrica, disturbios visuales y auditivos, cefaleas, mareos y otros sntomasneurolgicos isqumicos transitorios, como escotomas centellantes, disartria,inestabilidad motora, ceguera monocular y paresias o hemiparesias transitorias.</p><p> Las complicaciones trombticas arteriales son ms frecuentes que las venosas, sincorrelacin con las cifras de plaquetas y la funcin plaquetaria; puede presentarsecon valores de plaquetas casi normales (9, 10).</p><p> La trombosis de grandes arterias compromete la circulacin cerebral, la coronariay tambin otros territorios. La frecuencia de estas complicaciones es variable en lasdiferentes publicaciones, reflejando las divergencias en el criterio diagnstico.</p></li><li><p> La trombosis venosa (TV) a veces puede aparecer en sitios inusuales (mesentrico,portal, heptico, renal) como sntoma inicial y, en consecuencia, obliga a efectuar unacuidadosa bsqueda de un NMP.</p><p>Mltiples factores contribuyen a la patognesis de la trombosis, incluyendo elaumento de los leucocitos circulantes, la interaccin alterada entre plaquetas,leucocitos y clulas endoteliales, con formacin de microagregados y de micropartculas, tambin influenciada por la mutacin del JAK2 (11, 12, 13).</p><p> Las manifestaciones hemorrgicas son en general leves (equimosis, epistaxis,gingivorragias). Son infrecuentes las hemorragias intramusculares y, excepcionalmente,puede aparecer hemorragia gastrointestinal (HGI) asociada a cifras de plaquetaselevadas, muchas veces relacionada con el uso de antinflamatorios no esteroides(AINES)(14).</p><p> Algunas de las HGI se producen por hipertensin portal por trombosis de las venashepticas y esplcnicas o por metaplasia mieloide y, en ocasiones, por trombosis de laarcada duodenal.</p><p> La trombocitosis marcada se asocia con ms frecuencia a hemorragias que atrombosis. Esta paradoja ha sido relacionada con la aparicin de una alteracin delfactor von Willebrand (FvW) asociado a la trombocitosis. Esta alteracin se caracterizapor la prdida de los multmeros grandes del FvW, fenmeno responsable de latendencia hemorrgica(14).</p><p> En el examen fsico puede encontrarse esplenomegalia leve hasta en un 50% de lospacientes y hepatomegalia en un 10-15% .</p><p>Otras Complicaciones</p><p> La transformacin a MF, MDS y LMA son complicaciones poco frecuentes de la TE.</p><p> La frecuencia de evolucin a MF vara segn las distintas series y los criteriosutilizados para definirla, oscilando entre 3.5% y 8% a los 10 aos.</p><p> Se describi un aumento del riesgo de enfermedades malignas secundarias con el usode HU, pero con resultados controvertidos. Como agente nico, el riesgo de leucemiacon el uso de HU no parece ser diferente al riesgo inherente de leucemia en lospacientes no tratados. Hay estudios que no demostraron un aumento de mutaciones enpacientes con SMP tratados con HU y se requiere de estudios randomizados paraconfirmarlo(15).</p><p> Pacientes que reciben otros agentes citotxicos en forma secuencial o asociadatienen un significativo aumento de enfermedades malignas y de leucemia (33%). Estopuede, tambin, reflejar una enfermedad ms agresiva.</p></li><li><p>Tabla 3. Manifestaciones clnicas</p><p>Manifestaciones trombticas</p><p> Microcirculacin perifrica. Eritromelalgia Acroparestesias Acrocianosis </p><p>Gangrena. Circulacin cerebral y ocular.</p><p> Cefalea smil migraa. Accidentes isqumicos transitorios (AIT) (ceguera, </p><p>paresias, inestabilidad, disartria, escotomas centellantes).</p><p> Accidente Cerebro Vascular (ACV). Sntomas coronarios agudos.</p><p> IAM Angina inestable. Trombosis arteriales perifricas.</p><p> Claudicacin intermitente Tromboembolismoarterial.</p><p> Trombosis vasos abdominales. Vena porta Venas suprahepticas (Budd-Chiari). Arteria mesentrica.</p><p> Trombosis venosas perifricas. TVP TEP.</p><p>Manifestaciones hemorrgicas</p><p> Mucocutneas (hematomas, epistaxis, gingivorragia).</p><p> Hemorragia digestiva aguda o crnica con ferropenia.</p><p> Urogenitales (metrorragias sangrado post-coito).</p><p> Hemorragias secundarias a ciruga o trauma.</p></li><li><p>Factores de riesgo</p><p> La edad, los antecedentes de trombosis y/o hemorragia, y los factores de riesgocardiovascular (FRC) (tabaquismo, hipertensin arterial, dislipidemia, diabetes) son losprincipales responsables del desarrollo de complicaciones trombticas o hemorrgicas(16).</p><p> La ciruga es un factor de riesgo para trombosis y hemorragia, as como el embarazoes un factor de riesgo trombtico materno.</p><p> En el estudio PT-1, los po...</p></li></ul>

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