TROMBOCITEMIA

ESENCIAL

Leire Agea Díaz

Marta Crego Meda

U.D. Cruces 6º curso (17.03.2011)

CASO CLÍNICO:

Antecedentes Personales: Varón de 80 años

-Cardiopatía isquémica

-ACFA

-MCP por bloque AV

-Linfoma difuso de cel. Grandes B

-Carcinoma epidermoide de encía

-Trombocitemia Esencial en 2008

-Biopsia y aspirado de m.o / Cariotipo

-ALERGIA a Aspirina, Penicilina y Levofloxacino

TROMBOCITEMIA ESENCIAL

La Trombocitemia Esencial (TE),

es un Síndrome Mieloproliferativo Crónico (SMC)

caracterizado por:

una trombocitosis mantenida en sangre periférica

y una hiperplasia de megacariocitos maduros en médula ósea,

y que clínicamente se manifiesta por:

una tendencia a complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas

EPIDEMIOLOGÍA:

Incidencia anual: 2.5/100.000 hab/año

Prevalencia: 30/100.000 hab

Edad media diagnóstico: 65 a 70 años (20% 3º-4º década)

30-50% hallazgo casual

M:H 2:1

PATOGÉNESIS:

No hay datos concluyentes:

Niveles de TPO inapropiadamente normales o elevados por

mutación:

Gen c-Mpl: ↓ nº de Rc c-Mpl

Formas familiares

Hipersensibilidad a TPO y otras citokinas y menor sensibilidad

a inhibidores de trombopoyesis por mutación:

JAK2 (V617F)

Casi 50%

También presente en PV y Metaplasia mieloide agnogénica

CLÍNICA:

Asintomático (la mayoría al Dx)

Síntomas vasomotores (30-40%)

Trombosis (9-22%)

Hemorragia (3-37%)

Transformación Metaplasia mieloide agnogénica (4%)

PV (2.7%)

leucemia mieloide aguda (1.4%)

CLÍNICA:

Síntomas vasomotores:

Cefalea

Mareo

Síncope

Dolor torácico atípico

Parestesias distales

Livedo reticularis

Eritromelalgia

Alteraciones visuales transitorias

Tto con bajas dosis de AAS (40-100mg/día).

CLÍNICA:

Trombosis:

Venosa Profunda:

Riesgo TEP y Sd.

Budd-Chiari

Arterial:

Causa mayor de morbi/mortalidad

Engloba: AIT, Isquemia coronaria,

isquemia art. retiniana…Micro-

circulación

CLÍNICA:

Hemorragia:

Manifestaciones cutaneas: hematomas, equimosis, epistaxis,

sagrado de encías,… Nunca se han objetivado petequias.

Sangrado gastrointestinal: melenas y/o hematemesis

Tras trauma o cirugía

Raramente observada con tratamiento preventivo

adecuado

AAS: Contraindicado en pacientes con Hª de

sangrado o plaquetas ↑↑.

Plaquetas > 1 millón/microL

↓Enfermedad de von Willebrand adquirida

CLÍNICA:

Transformación:

Otros Sd Mieloproliferativos Crónicos:

PV

Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide

Leucemia Mieloide Aguda:

> Tratados con agentes Citorreductores (> 1)

Episodios descritos SIN tto previo: Se sugiere secuela

natural de la enfermedad (biología y duración)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Trombocitosis Reactiva

Leucemia mieloide crónica

Síndromes Mielodisplásicos

Policitemia Vera

Metaplasia Mieloide Agnogénica

Trombocitemia Esencial Familiar

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Trombocitosis reactiva:

Variedad de procesos clínico-quirúrgicos:

Anemia ferropénica, asplenia quirúrgica o funcional, cáncer

metastásico, trauma, hemorragia aguda o hemólisis,

procesos infecciosos o inflamatorios.

Reactantes de fase aguda elevados:

PCR, fibrinógeno, ferritina,…

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Leucemia Mieloide Crónica:

Puede cursar con Trombocitosis y Fibrosis de MO,

por tanto

Cromosoma Philadelphia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Síndrome mielodisplásico:

Alteración en la maduración hematopoyética:

Mutación de la célula germinal pluripotencial mieloide, que

ocasiona una expansión clonal con eritropoyesis ineficaz

Presencia constante de anomalías morfológicas

dishematopoyéticas de los precursores en la MO.

Citopenias progresivas que abarcan una, dos o las tres

series hematopoyéticas

La mayoría se asocia a trombocitopenia, pero a veces se puede

asociar a trombocitosis como ocurre en el síndrome 5q-.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Policitemia vera:

JAK-2 (+), con plaquetas aumentadas pero:

Poliglobulia

↑ cifra de hematíes (superior a 6,5 x 1012/L),

↑ masa globular total ( >36 mL/kg varón y >32 mL/kg mujer),

↑ Hb (18-22 g/dL) ,

↑ del hematocrito (55% - 65%),

↓VCM,

↓EPO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Metaplasia Mieloide Agnogénica:

JAK-2(+) con posibles plaquetas aumentadas pero:

Grado de Fibrosis (fibrosis reticulínica) de MO y de

Esplenomegalia (mieloide)

Sd Leucoeritroblástico

Dacriocitos en SP en ocasiones

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Trombocitemia esencial Familiar: AD

Trastorno Heterogéneo:

Mutación puntual en intrón de Trombopoyetina

Mutación en gen de c-Mpl

No mutación de genes anteriores ?¿?¿?¿?¿?

Se diferencia de TE esporádica en:

AF, edades más tempranas

Mutaciones en gen de TPO o de c-Mpl por lo general.

No riesgo de trasformación leucémica / MMM

ENTONCES…

¿cuáles son los criterios diagnósticos de la trombocitemia esencial?

A. Recuento de plaquetas > 450.000/microL

B. Ausencia de causa de trombocitosis reactiva

C. Depósitos de hierro normales: ferritina normal y VCM normal

D. Hiperplasia megacariocítica en aspirado de MO y biopsia

E. Ausencia de Cr. Ph en estudio citogenético de rutina

Se recomienda estudio molecular de BCR/ABL para d/ LMC

F. Ausencia de evidencia de mielodisplasia o metaplasiamieloide agnogénica en s.p, MO y cariotipo.

Mutación JAK-2: muy específica para el Dx de SMC, pero sólo aparece en 50% de TE.

PRONÓSTICO:

Mayoría: Esperanza de vida normal SIN complicaciones asociadas

La transformación tanto a LMA (<1%) como a post-ET mielofibrosis no es es usual (5-6%)

Factores de Riesgo para < supervivencia:

Hb < 12 en mujeres y < 13.5 en hombres

Mayores de 60 años

Leucocitos ≥ 15000/microL

Fumar, DMII, Hª previa de T. Venosa

Supervivencia:Bajo Riesgo (<60años y GB<15000/microL)25añosRiesgo Intermedio (≥60a ó GB ≥ 15000) 17 añosRiesgo Alto (≥ 60ª y GB ≥ 15000) 10 años

Trombosis y Hemorragia:

Riesgo Hemorragia: 0.33% pacientes-año

Riesgo Trombosis depende de factores de riesgo:

Hª Previa de Trombosis: Riesgo= 31.4% pac-año

> 60 años: Riesgo= 15.1% pac-año

Exposición prolongada a estados de trombocitosis

Bajo Riesgo: - < 60 años- No Hª previa de trombosis- Plaquetas < 1 millón

Riesgo Elevado: - ≥ 60 años- Hª previa de trombosis- Plaquetas > 1500000

Riesgo de Progresión:Policitemia Vera (sólo mut. JAK2): 5-6.5% (modif. Criterio Dx)Mielofibrosis: 5-6%, aunque aumenta con los añosLeucemia Mieloide Aguda: <1%

•Anormalidades citogenéticas•Progresión previa a Mielofibrosis•Tto Citotóxico

TRATAMIENTO:

Consideraciones generales:

Cifra de plaquetas → falta de valor predictivo en el

desarrollo de complicaciones trombóticas.

Riesgo de trombosis:

Todos los tratamientos utilizados en el tratamiento

de la TE tienen efectos adversos, algunos

potencialmente severos.

Una vez iniciado el tratamiento hay que mantenerlo

durante años

La mayoría de los autores recomiendan tratar

solamente a los pacientes de alto riesgo

pacientes jóvenes,

asintomáticos y sin historia

previa de eventos isquémicos

Población

control

TRATAMIENTO:

Síntomas vasomotores:

AAS 40-100 mg/día vo

Si contraindicado: dipiridamol o clopidogrel

Trombosis:

Terapia citorreductora para:

Hemorragias:

Prevención cuando >1millón plaquetas:

No AAS

No AINEs como antiinflamatorios

Control de la trombocitosis

pacientes de alto riesgo(>60 años, Hª previa de trombosis)

TRATAMIENTO: TERAPIA CITORREDUCTORA

Tromboaféresis: situaciones agudas

Agentes alquilantes (El Clorambucil, Melfalán, Busulfán, Pipobromán) y P32: muy activos, pero potencial leucemógeno elevado. Considerar sólo en EV < 10 años.

Hidroxiurea: el agente más usado hasta la fecha

Anagrelide: 2/3 de pacientes que no responden a la HDX lo hacen con el Anagrelide

Interferón (IFN): Efectivo para controlar cifras de plaquetas de manera mantenida, no es mutagénica ni

leucemogénica.

Mala tolerancia y toxicidad (hasta un 25% de los pacientes tienen que suspenderlo por

efectos secundarios) así como su elevado coste

De elección en:

embarazadas, lactancia, deseo de embarazo próximo

o

cuando no responden a HDX y/o anagrelide o no toleran

AAS: No se ha demostrado que disminuya el riesgo de trombosis como prevención primaria

Uso como tratamiento adyuvante a la citoreducción

Contraindicada en pacientes con historia de sangrado espontáneo y en aquellos con

cifras de plaquetas > 1.000.000/mm3

HIDROXIUREA VS ANAGRELIDE (+ AAS)

Anagrelide Hidroxiurea

Riesgo de trombosis venosa y arterial

Hemorragia severa

Muerte de causa vascularOR 1.6

Transformación a mielofibrosis a 5 años OR 2.9

Anagrelide Hidroxiurea

Transformación mielodisplásica o leucémica

VOLVIENDO AL CASO CLÍNICO…:

Tto habitual: Hydrea 1/24h

Seguril, Masdil Retard, Daflon, Celebrex, Zyloric, Sutril, Uniket Retard, Zantac, Sintrom

Acude por:

-Patrón intersticial bilateral en Rx torax

-Plaquetas 557.000 Leucocitos 82.400 -- d/ transformación leucémica

-Hiponatremia (Na+ 116)

PC:

TAC torácico: descarta patrón instersticial, no infección oportunista

Estudio citogenético: JAK- 2 V617F +

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

Sdr. mieloproliferativos agudos (transformación

leucémica): No porque formas maduras y descendieron durante el ingreso

Leucemia mieloide crónica: No porque Jak-2 (+) y Cr. Ph (-)

Policitemia vera: No porque ausencia de poliglobulia

Metaplasia mieloide agnogénica: No porque no dacriocitos o sdr.leucoeritroblástico

Reacción leucemoide: No porque no patología infecciosa importante que pueda

justificarlo

Trombocitemia esencial: SI!

Evolución:

Se suspende Hydrea por trombopenia

Aumentan plaquetas hasta 1.200.000

TVP ambas EEII + epistaxis

Se reinstaura Hydrea

Al alta: Leucocitos disminuyen

Plaquetas normalizan

Na+ 131

EN CONCLUSIÓN:

Trombocitosis s.p con hiperplasia megacariocítica en m.o

La mayoría son asintomáticos

Síntomas vasomotores > trombosis > hemorragia

Diagnóstico de exclusión

Esperanza de vida normal sin complicaciones asociadas

Tratamiento:

para los alto riesgo:

HDX 1º elección, anagrelide 2º elección, IFN embarazadas

AAS para todos los de < 1millón plaquetas?? Sólo para los

sintomáticos??

“El saber sí que ocupa lugar y tiempo….…gracias por el vuestro”

Marta y Leire

“Todos somos muy ignorantes. Lo que ocurre es que no todos ignoramos las mismas cosas”

A. Einstein

Elgoibar