Vol. 66, n° 5, 2005 Congrès de la SFE – Strasbourg 2005

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P172 SYNDROME DE CUSHING PARANÉOPLASIQUE SECONDAIRE À UN CARCINOME OVARIEN RÉCIDIVANT

J. Combes(1), B. Guyon(2), G. Poulin(3), D. Debieuvre(4), J.-P. Ory(1), S. Chabroux(1)

(1) Service Médecine A — Hôpital de Vesoul — 70000 VESOUL.(2) Service de Néphrologie — Hôpital de Vesoul — 70000 VESOUL.(3) Service d’Oncologie — Hôpital de Belfort — 90000 BELFORT.(4) Service de Pneumologie — Hôpital de Vesoul — 70000 VESOUL.

Introduction : Nous rapportons l’observation d’une patientede 63 ans qui présente une récidive d’un carcinome ovarienrévélé par un syndrome de Cushing paranéoplasique.

Observation : Madame T. Armelle est traitée en 2001 pour uncancer de l’ovaire bilatéral, avec extension extra capsulaire et em-boles lymphatiques carcinomateux (cystadénocarcinome séreux,stade pT2A de l’UICC). En février 2004, le contrôle clinique et ra-diologique est normal. Le marqueur CA12-5 est normal à 4. Enaoût 2004, cette patiente est hospitalisée pour une hypokaliémiesévère à 1,64 mmol/l (N : 3,5-5), avec hypertension artérielle sé-vère, diabète de primo-découverte et altération majeure de l’étatgénéral. La cortisolémie oscille entre 1 200 et 2 000 nmol/l toutau long du nycthémère (N : 165 à 186 à 8 H) avec une ACTH en-tre 3 et 5 pmol/l (N : 2,2 et 10,7 à 8 H). Le Cortisol libre urinairedes 24 H est à 6 160 nmol/24 H (N : 40-240). La Bêta LPH est à1 136 (N : 6-32). Le CA12-5 est à 277. L’IRM montre une hyper-plasie nodulaire des surrénales et une carcinomatose péritonéalediffuse. Une recharge potassique, une insulinothérapie et unequadrithérapie anti-hypertensive sont instaurées, associées à duLYSODREN®, 9 cp/jour. L’efficacité du LYSODREN® sur le syn-drome de Cushing paranéoplasique est partielle, du fait de syn-dromes occlusifs sur carcinose péritonéale, levés par untraitement par SANDOSTATINE® 100 µg, 3 x/jour. Parallèlement,une chimiothérapie par CARBOPLATINE® et TAXOL®/3 semaines,est proposée. Six mois plus tard, la patiente est en bon état gé-néral. Le tableau d’hypercorticisme clinique est atténué, les réper-cussions métaboliques ont disparu. Le CA12-5 est normalisé, demême que le scanner abdominal. Le LYSODREN® est interrompu.La patiente est en insuffisance surrénale, substituée par HYDRO-CORTISONE®.

Discussion-Conclusion : Cette observation originale montrequ’un syndrome de Cushing paranéoplasique peut se révélerlors d’une récidive d’une néoplasie.

P173 CARACTÉRISATION DE L’EXPRESSION DE PTHRP (PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN) ET DU RÉCEPTEUR PTHRP-TYPE 1 DANS LES TUMEURS CORTICOSURRÉNALIENNES

Z. Bouizar(1), M. Rizk-Rabin(1), M. Lieberherr(2), F. Tissier(1), K. Perlemoine(1), F. René-Corail(1), G. Assié(1), X. Bertagnia(1), J. Bertherat(1)

(1) Institut Cochin, Département d’Endocrinologie INSERM 567, CNRS 8104, Univ Paris 5.(2) INRA, Jouy en Josas, France.

La PTHrP est produite localement par de nombreux tissus en-docrines normaux et tumoraux. Elle pourrait avoir un rôle surla croissance ou la fonction endocrine par une régulation

autocrine/paracrine. Ces effets sont liés à l’action du fragmentN-terminal 1-34 sur le récepteur à 7 domaines transmembra-naires PTH/PTHrP-Type 1 (R1), couplé aux protéines Gs/Gq. LaPTHrP a été localisée dans les différentes zones de la cortico-surrénale normale. Dans les cellules isolées de la corticosurré-nale normale, la PTHrP augmente la sécrétion de l’aldostéroneet de cortisol par l’activation des deux voies de signalisation ;Adénylyl Cyclase/PKA et phospholipase C/PKC.

Objectifs : Évaluer l’expression de PTHrP et son récepteurdans les tumeurs corticosurrénaliènnes et dans la lignéeH295R et examiner les voies de signalisation du récepteurdans la lignée H295R. Nos résultats montrent pour la premièrefois 1) RT-PCR Quantitative sur 14 échantillons de tumeurs :Un taux élevé d’ARNm de PTHrP dans 5/6 corticosurrénalomes,2/5 Adénomes bénins et 1/3 phéochromocytome. L’analysed’une cohorte de 36 tumeurs (15CS, 11AB, 5MC et 5CO) esten cours. L’expression du récepteur (PTH/PTHrP) est présentedans 100 % des échantillons et dans H295R. 2) Analyse parimmunohistochimie met en évidence un signal positif de laprotéine dans les cellules H295R et les tumeurs malignes ; àlaide des anticorps spécifiques anti-N-Terminal de PTHrP etl’anticorps monoclonal récepteur R1. 3) Les Voies de Signalisa-tion : Dans les cellules H 295R : Le fragment N-terminal PTHrPentraîne une augmentations du Calcium intracellulaire mesurépar la méthode Fura.

Conclusion : La PTHrP est exprimée fortement dans certainestumeurs corticosurrénaliennes malignes et la lignée H295R.Nous évaluerons dans cette lignée le rôle de la PTHrP endo-gène à l’aide de l’anticorps spécifique anti PTHrP et les anta-gonistes du récepteur sur la prolifération cellulaire et larégulation de la synthèse des hormones stéroïdiennes.

P174 CHORIOCARCINOME SURRÉNALIEN BILATÉRAL : UN JEU DE PISTE SANS SOLUTION ?

C. Trastour(1), A. Rahili(2), A. Chevallier(3), J.-L. Bernard(2), A. Bongain(1), A. Thyss(4), J.-L. Sadoul(5)

(1) Service de Gynécologie-Obstétrique, CHU de Nice.(2) Service de Chirurgie Digestive et Cancérologique, CHU de Nice.(3) Laboratoire d’Anatomo-Pathologie, CHU de Nice.(4) Département d’Oncologie-Médicale, Centre Antoine Lacassagne, Nice.(5) Service d’Endocrinologie-Reproduction, CHU de Nice.

Les tumeurs trophoblastiques gestationnelles (TTG) incluentmoles hydatiformes, tumeurs placentaires et choriocarcinomes(CC) d’après grossesse. D’autres tumeurs à cellules germinales(TCG) sont testiculaires ou extra-gonadiques.

Observation : L’échographie pour bétaHCG élevée d’unefemme de 29 ans (avec une fille de 3 ans), a révélé l’absence degrossesse, d’anomalie pelvienne, et des masses surrénaliennesbilatérales. Ces masses confirmées au scanner (5-7 cm) corres-pondaient après ponction (bilan hormonal négatif) à un CC.Bilan d’extension, dosage de LDH et d’AFP étaient négatifs.Après 4 cycles de bléomycine-cisplatine-étoposide la bétaHCGchutait (13 000 à 118 UI/l), sans altération du scanner. Après exé-rèse bilatérale, l’histologie confirmait le CC. Le caryotype tumoralétait à droite : 46,XX~48,XX,add (10) (p15),+1~2dmin[cp7] ; et àgauche : 46,XX. La bétaHCG, indosable dès après l’exérèse, lerestait 1 an après. Discussion physiopathologique : La cytogé-nétique n’a pu distinguer entre TTG (avec contribution pater-

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nelle au génome tumoral) et TCG non gestationnelle (lecaryotype 46,XX à gauche reflétant celui de la patiente ou desa fille). Une origine gestationnelle supposerait une diffusionaux surrénales puis la régression d’une tumeur intra-utérinepréalable et une évolutivité faible. Aucune TCG non gestation-nelle surrénalienne est connue. Les TCG extra-gonadiquessont sutout expliquées par une anomalie de migration des cel-lules germinales ; ou par la différenciation trophoblastique decellules totipotentes, la rétrodifférenciation de cellules carcino-mateuses ou la régression spontanée d’une TCG testiculairemétastatique (« burn-out tumor »). L’origine des cellules can-céreuses n’est ici pas connue, malgré son impact thérapeuti-que et pronostique. La normalisation du taux de bétaHCGaprès chirurgie semble attester cependant du caractère isoléde ces CC surrénaliens.

P175 ÉTUDE FONCTIONNELLE D’UNE MUTATION PARTICULIÈRE DE LA SOUS UNITÉ RÉGULATRICE R1A DE LA PKA (PRKAR1A) DANS UN TABLEAU SÉVÈRE DE COMPLEXE DE CARNEY (CNC)

L. Cazabat(1), G. Fumey(1), K. Perlemoine-Hécalé(1), M. Rizk-Rabin(1), Z. Bouizar(1), E. Jullian(1), X. Bertagna(1), L. Groussin(1), J. Bertherat(1)

(1) Département d’Endocrinologie, INSERM U567, Institut Cochin & Université Paris 5.(2) Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Cochin, Paris, France.

Le complexe de Carney (CNC) est une néoplasie endocriniennemultiple de transmission autosomique dominante associant desmyxomes, des tumeurs cutanées pigmentées et endocrines (hy-pophyse, thyroïde, surrénale). Dans 45 % à 80 % des cas indexest retrouvée une mutation du gène PRKAR1A localisé en 17q22-24. Ces mutations inactivatrices génèrent un ARNm instable dé-gradé par Nonsense Mediated mRNA Decay (NMD). Nous avonsrapporté la seule mutation connue à ce jour échappant à cetteobservation et conduisant à l’expression d’une protéine tronquéeR1Ad184-236. Les deux patients portant cette mutation ont pré-senté un CNC très sévère avec de multiples atteintes ; l’un est dé-cédé d’un cancer du pancréas. Le but de ce travail est de préciserles conséquences fonctionnelles de ce mutant sur l’activité trans-criptionelle et le traffic intracellulaire de PRKAR1A. Pour ceci nousavons réalisé des transfections transitoires d’un vecteur d’expres-sion de PRKAR1A sauvage ou mutée (R1Ad184-236) et d’ungène rapporteur contenant un CRE (cAMP respons element) dansles cellules COS-7 et somatotropes GC. L’activité basale et surtoutstimulée par la forskoline du CRE est augmentée de façon signi-ficative dans les cellules transfectées avec le mutant R1Ad184-236. La localisation cellulaire de PRKAR1A a été étudiée par l’ex-pression transitoire dans les cellules H293 et H295R de protéinesde fusion GFP-R1A sauvage et GFP-R1Ad184-23. En microscopieconfocale la distribution des deux constructions est principale-ment cytopasmique. La protéine sauvage est cependant de distri-bution hétérogène, concentrée sur des structures en coursd’identification, par rapport à une distribution plus diffuse de laprotéine GFP-R1Ad184-236.En conclusion ces premiers résultats suggèrent une stimulationanormale de la transcription dépendante de l’AMPc et uneperturbation du traffic intracellulaire de PRKAR1A induite parle mutant R1Ad184-236 responsable d’une forme très agres-sive de CNC.

P176 ALTÉRATION DE L’EXPRESSION DE LA PROTÉINE KINASE A (PKA) DANS LES TUMEURS CORTICOSURRÉNALIENNES : L’INACTIVATION DE LA SOUS-UNITÉ RÉGULATRICE R2B DÉFINIT UN SOUS-GROUPE D’ADÉNOMES SÉCRÉTANT DU CORTISOL

L. Cazabat(1), K. Perlemoine(1), G. Fumey(1), F. Tissier(1), X. Bertagna(3)

(1) Institut Cochin, Département d’Endocrinologie, Paris.(2) Service d’Endocrinologie, CHU Hôtel-Dieu, Nantes.(3) Service d’Endocrinologie, CHU Cochin, Paris.(4) Réseau Comète.

Introduction : La PKA est un élément central de la voie del’AMPc qui joue un rôle important dans la tumorigenèse en-docrine. Elle est composée de 2 sous-unités régulatrices (R1A,R1B, R2A et R2B) et 2 sous-unités catalytiques (C). Des muta-tions inactivatrices de PRKAR1A ont été décrites au niveaugerminale dans le complexe de Carney (CC) et la dysplasie mi-cronodulaire pigmentée des surrénales (PPNAD) et somatiquesdans certains adénomes sécrétants (AS).

Objectif : Déterminer s’il existe d’autres altérations d’expressiondes sous-unités de la PKA dans les tumeurs cortico-surrénaliennes.

Méthodes : Étude par Western Blot et RT-PCR quantitative entemps réel de 10 adénomes non sécrétant (ANS), 13 AS sansmutation de PRKAR1A, 12 corticosurrénalomes malins (CSM),9 PPNAD et 3 surrénales normales.

Résultats : Une réduction de 97 % de l’expression de la protéineR2B est retrouvée dans la moitié des AS (sous-groupe AS2 : 6/13)(p < 0,01). Il existe également une réduction non significative deR1A dans AS2 (p : 0,054). Le niveau d’expression de R2A et C al-pha ne diffère pas entre AS2 et les autres tumeurs. Il existe unecorrélation significative entre les sous-unités de la PKA parmi lesadénomes corticosurrénaliens (ACS) mais pas parmi les CSM. Laplus forte corrélation parmi les ACS concerne R2A et R2B(r : 0,82, p < 0,0001). Comme attendu, l’expression en ARNmR1A est diminuée dans les AS et les PPNAD (p < 0,001). Parcontre, l’expression en ARNm R2B n’est pas diminuée dans AS2.Aucune mutation du gène R2B n’est retrouvée dans AS2.

Conclusion : Le profil d’expression des sous-unités de la PKAdistinct entre les tumeurs sécrétantes bénignes (AS) et les tu-meurs malignes (CSM) suggère des mécanismes physiopatho-logiques différents. Le mécanisme conduisant à la réductiontrès importante de R2B dans la moitié des AS reste à détermi-ner (dégradation protéique ?). Cette diminution de R2B pour-rait conduire à une augmentation de l’activité PKA parmi cesadénomes sécrétant du cortisol.

P177 ASSOCIATION D’UN ADÉNOME HYPOPHYSAIRE CORTICOTROPE ET D’UN ADÉNOME CORTICOSURRÉNALIEN UNILATÉRAL EXPRIMANT DES RÉCEPTEURS ILLÉGITIMES

S. Dubois-Ginouves, V. Le Roi, F. Illouz, P. Rodien, V. Rohmer

Département d’Endocrinologie et Médecine Interne Centre Hospitalier et Universitaire d’Angers.

Nous rapportons l’observation d’une patiente âgée de 36 ans,adressée pour l’exploration d’un hypercorticisme ACTH dépen-dant associé à une hyperplasie bilatérale des surrénales avec