noutati in etiopatogenia osteoporozei

7/28/2019 Noutati in Etiopatogenia Osteoporozei

1/14

Noutati in etiopatogenia osteoporozei

01.05.2007, 01:00

Afisari 5,674

Articol din publicatia Medicina Moderna

Articol pentru sectiunea EMC medicina interna, luna mai 2007

Dr. Bianca Dumitrescu, medic rezident, doctorand, Clinica de Medicina Interna si

Reumatologie, Spitalul Clinic "Dr. I. Cantacuzino", Bucuresti.Prof. dr. Stefan Suteanu, profesor consultant, Clinica de Medicina Interna si Reumatologie,

U.M.F. "Carol Davila", Bucuresti.

Osul este un tesut complex cu roluri importante functionale si structurale, pentru a carui

integritate organismul orchestreaza numeroase mecanisme de reglare. Recent, s-au

evidentiat date noi despre remodelarea osoasa si cauzele care conduc la aparitia celei maicomune boli metabolice osoase, osteoporoza, a carei incidenta este in crestere marcata. S-au

descoperit familii de gene precum cele din grupul BMP si respectiv cbfa1, care conduc la

sinteza de factori, prin care celulele osoase se dezvolta si functioneaza normal. Cuplul

osteoblast-osteoclast interactioneaza in permanenta prin M-CSF, RANK-L, dar si OPG,TNFalfa, IL-1, IL-17 si IL-12. Prin intermediul acestor factori isi exercita actiunea si

hormonii steroizi, parathormonul, calcitonina, hormonii tiroidieni sau de crestere, stimulii

mecanoelectrici. Clinicianul trebuie sa aiba in vedere toate aceste mecanisme patogenice,atunci cand evalueaza un pacient pentru a imbunatati practicile de diagnostic si tratament

ale acestei afectiuni.

Date generale. Osuleste un tesut complex, organizat sa ofere organismului 2 functii

principale, cea metabolica de rezerva umorala pentru calciu, fosfor si magneziu si cea

structurala de formare a scheletului, care participa in locomotie si protectia organelor vitale.

Balanta dintre cele doua se mentine printr-un proces complex de formare si resorbtieosoasa, reglat in permanenta atat la nivel local, cat si la nivel sistemic. In acest domeniu, se

fac cercetari intense si exista noi date de mare interes privind etiopatogenia acestei boli.

Osteoporoza este cea mai comuna boala metabolica osoasa provocand anual cca 1,66milioane de fracturi la nivelul soldului, incheieturii mainii si a vertebrelor (1). Fracturile

sunt asociate cu cresterea gradului de mortalitate, cu afectarea calitatii vietii, prin scadereacapacitatii de miscare, necesitatea de asistare la domiciliu si dizabilitati pe termen lung,

toate acestea ducand la costuri imense in sistemul de sanatate. Aceste costuri sunt greu deevaluat, deoarece includ cheltuieli legate de chirurgie, spitalizare, medicatie, reabilitare,

costuri de ingrijire pe termen lung, costuri legate de pierderea capacitatii productive. Tinand

cont si de cresterea incidentei raportata in ultimii ani pentru osteoporoza, trebuie avut invedere ca ne aflam in fata unei probleme de sanatate publica, pentru care trebuie depuse
http://www.cmb.ro/publicatii/mm/index.html


2/14

eforturi de solutionare.

Matricea osoasa si mineralizarea osului. Osuleste format din material anorganic 70%,

matrice organica, celule 25% si apa 5 %. Mai mult de 99% din calciu total din organism

este stocat la nivelul scheletului si cca 80% din fosforul total. Colagenul aflat in compozitiaosului are o structura primara, secundara si tertiara complexa, care da tarie osului si permite

depunerea de hidroxiapatita, in conditiile unui mediu extracelular supersaturat. Orice

anormalitate in structura lui duce la afectari severe ale fenotipului scheletului. In os,colagenul este de tip I si fiecare molecula de colagen cu structura de triplu helix este

aliniata langa o alta prin cross-linkare, sistemul lisil oxidaza devenind astfel insolubile si

formand fibrile de colagen care au anumite zone goale unde rezida proteinelenoncolagenice. Fibrilele se unesc pentru a forma fibra matura de colagen. Capetele

moleculei mature de colagen numite telopeptide se pot detecta in sange, fiind slab

metabolizate si ofera astfel informatii despre turnoverul osos la un moment dat. Chiar daca

ei sunt produsi de resorbtie, datorita cuplarii celor 2 procese, prezenta unora atrage si

prezenta celorlalti. Markerii mentionati pot fi utili si se fac studii la momentul actual inmonitorizarea eficientei tratamentului, deoarece schimbarile in densitometria osoasa

(DMO) apar dupa 1-2 ani de tratament, o perioada prea lunga de timp, care poate afectarelatia cost/eficienta (1).

In mod normal,formarea matricei osoase are drept rezultat lamele osoase orientate dupa

anumite directii si caracterizate de o anumita densitate osoasa. Dupa formarea osteoidului

de catre osteoblaste, incepe depunerea de cristale de hidroxiapatita. Invers, dizolvareamineralului absoarbe acid si elibereaza calciu. Astfel, pentru formarea si dizolvarea osului

au loc schimburi importante de ioni. Hidroxiapatita se formeaza in mediu alcalin, in

prezenta fosfatazei alcaline. Osteoclastul secreta activ HCl pentru a crea un mediu acid

similar cu cel din rinichi. Osul este astfel exploatat nu numai pentru controlul homeostazieicalciului, dar si al altor incarcaturi metabolice, lucru care poate contribui la dezvoltarea

osteoporozei, cum ar fi de ex in boli renale. Astfel, aportul alimentar de acid provoacacalciurie. Menopauza este asociata cu cresterea acizilor circulanti anorganici, precum

sulfatii, si administrarea in acest caz de baze opreste calciuria asociata cu pierderea de masa

osoasa. Este posibil, de asmenea, ca declinul care apare odata cu varsta al secretiei renale de

H+ sa contribuie la dezvoltarea osteoporozei atat la femei, cat si la barbati, si orice grad deacidoza metabolica sa predispuna la pierdere de masa osoasa.

Bifosfonatii, de asemenea, se leaga la acest nivel, inhiband degradarea osoasa, la fel si

heparina; astfel, isi exercita probabil efectele asupra masei osoase, dar nu se cunosc inca

detalii ale actiunii ei.

Remodelarea osoasa si reglarea sistemica a remodelarii.Remodelarea osoasa inseamna

formarea si resorbtia osoasa, care au loc in permanenta la un moment dat la nivelul

scheletului. Suma acestor procese este in permanenta controlata si din balanta lor seformeaza un schelet sanatos, capabil sa faca fata cerintelor descrise mai sus. Orice

dezechilibru conduce la instalarea diverselor patologii, inclusiv a osteoporozei. Conditiile

asociate cu osteopenie sau osteoporoza sunt enumerate in tabelul I. Remodelarea sau


3/14

turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de resorbtie si formare in cadrul unor unitati

de formare osoasa, numite unitati multicelulare de baza (CMB), in cadrul carora au loc

secvente fin orchestrate (2). La locul unei anumite zone, se activeaza osteoblastii de lasuprafata osului, care trimit semnale osteoclastelor si precursorilor acestora (fig. 1). Se

elibereaza local componente ale matricei osoase incluzand factori de crestere, carecontribuie la recrutarea de noi osteoblasti la suprafata osului. Osteoblastii incep sa formezeos. La adultii tineri, resorbtia si formarea sunt egale. Postmenopauza si la persoanele in

varsta resorbtia intrece formarea si se activeaza mai multe unitati decat in mod normal.

Aceste CMB isi mentin integritatea cca 4-8 luni in medie, dar cu limite intre 3 luni si 2 ani.

Resorbtia dureaza 10-13 zile, in timp ce formarea pana la 3 luni. In orice moment, inorganism, sunt active cca 1-2 milioane de CMB, care inlocuiesc intre 8-10% din tesutul

osos al unui adult pe an, in vederea mentinerii proprietatilor lui in timp (1).

Fig. 1 - Celulele osoase si interelatiile dintre ele (dupa Epidemiologia si patogeniaosteoporozei. In: Endotext.com, Chapter 11 - Clifford J. Rosen, Dec., 20, 2004,

Endotext.com): Osteoblastul (OB) orchestreaza procesul prin semnale de activare

sistemice, incluzand GH si IL-6, IL-1, PTH, deprivarea de estrogeni. M-CSF si RANKLsunt cei 2 factori majori, prin care OB mediaza recrutarea si inducerea diferentierii

osteoclastului (OC). In plus, OB sintetizeaza osteoprotegerina (OPG), care serveste drept

receptor solubil de blocare al activarii RANK. Resorbtia osoasa elibereaza local IGF, care

servesc ca factori de cuplare pentru a recruta noi OB. Aceste peptide se pare ca au rol si inactivitatea OC.

Diferentierea osteoblastilor. Celulele mezenchimale se transforma in osteoblasti numai la

nivelul scheletului datorita controlului genetic exercitat degene din grupul BMP(3).Afectarea lor produce maladia denumita fibrodisplazia osificanta progresiva, prin

exprimarea ectopica a BMP (1). Se incearca la momentul actual terapia genica - soareci la

care s-au administrat celule stromale medulare infectate cu un vector retroviral, care


4/14

codificaBMP, au avut productie crescuta de os endostal histologic normal (19). Piatra de

incercare in viitor va fi tocmai identificarea tuturor genelor, care intervin in remodelarea

osului la adult, cu gasirea de noi cai de tratament pentru afectiunile osoase. Diferentiereaosteoblastilor este dependenta, de asemenea, de factori de transcriptie controlati genetic

(cbfa1). Defecte ale acestora pot cauza osteopenie. Cbfa1 este unul din factorii detranscripitie principali, care determina fenotipul osteoblastilor in timpul diferentierii dinprecursorii mezenchimali. In plus, osteoblastul necesita Cbfa1pentru o functie de

biosinteza normala. Soarecii cu gena cbfa1 deletata, pe langa absenta osteoblastilor si a

mineralizariii scheletului, aveau si lipsa de condrocite si platouri de crestere (5). Stimularea

expresiei cbfa1 cu promotorul OG2 ducea la cresterea densitatii masei osoase, ceea cesugereaza ca are si un rol de stimulare a activitatii osteoblastului. Pe de alta parte,

stimularea expresiei lui utilizand promotorul colagen tip I ducea la osteopenie severa, in

special la nivelul osului cortical. Aceste fenotipuri contrastante ale activitatii cbfa1 se pareca rezulta din faptul ca sinteza RANKL este restrictionata numai pentru celulele aflate intr-

o faza incipienta a dezvoltarii, cand sinteza de colagen a inceput, dar nu si cea de

osteocalcina. Aceste informatii pot conduce la strategii de a creste formarea osului prinmodularea sintezei anumitor factori de transcriptie, in anumite etape de dezvoltare a

celulelor, fiind insa necesare mai multe studii pentru a identifica exact bazele moleculare

ale restrictiei expresiei RANKL la nivelul osteoblastilor (11).

De mentionat ca statinele stimuleaza diferentierea osteoblastilor in vitro, ceea ce poate fiutil in tratamentul osteoporozei (1).

Diferentierea osteoclastelor (fig. 2). Osteoclastulare ca precursori monocite circulante,

transformate la suprafata osului, sub actiunea factorului de stimulare a coloniilor M-CSF,

care se leaga de C-FMS de pe suprafata osteoclastului si a ligandului RANKL, care

activeaza receptorul RANK de pe suprafata osteoclatului. RANK este activator al factoruluinuclearkapaB si al kinazeijun terminale si face parte din familia TNF. M-CSF si RANKL

sunt produse de limfocite si osteoblasti. RANKL si M-CSF se gasesc la suprafataosteoblastului. Exista si un receptor solubil decoypentru RANK-L produs de osteoblasti si

anume osteoprotegerina (OPG), care prin legarea de RANK-L impiedica interactiunea cu

RANK si activarea osteoclastului. Absenta ei conduce la osteoporoza severa in studiile pe

animale (7). Formarea osteoclastului necesita deci si prezenta locala a osteoblastului.RANKL are si efect pe osteclastul matur, inhiband apoptoza si stimuland capacitatea de

resorbtie. M-CSF este necesar pentru maturarea osteoclastelor, dar creste productia de

RANK in precursorii osteoclastelor si inhiba apoptoza osteoclastelor si a precursorilor lor.


5/14

Fig. 2 - Diferentierea osteoclastelor (dupa ERISTO, www.medes.fr, 2004).

TNF-alfa si IL-1 beta pot inlocui sau creste activitatea RANK ligand. Receptorii detirozinkinaza, altii decatfms,pot inlocui sau creste semnalele M-CSF. Se pare ca TNF-alfa

si IL-1 regleaza diferentierea osteoclastului printr-un mecanism independent de RANKL.

Lipopolizaharidul-d si IL-17 activeazaNfkapa B, ducand la formarea osteoclastelor, calecare nu poate fi oprita de actiunea OPG. IL-12 pe de alta parte induce secretia unui produs

solubil de catre celulele T care prin sinergie cu IL-18 inhiba osteoclastogeneza. Membrii

familiei TGF-beta si cei ai familiei interferonului sunt, de asemenea, importanti in reglareaosteoclastogenezei. In acest domeniu, se efectueaza numeroase studii al momentul actual.

De asemena, FGF regleaza diferentierea osteoclastului prin 2 mecanisme: indirect prin

stimularea osteoblastului in productia de RANKL si direct prin actiune asupra precursorilorosteoclastului, impiedicand semnalizarea M-CSF cu actiunie inhibitorie (6).

Efectele PTH. Osteoblastii contin numerosi receptori pentru PTH, raspunsul la PTH fiind

dependent de AMPc si modulat de PTHrp. Dupa stimularea cu PTH, creste activitatea

osteoblastelor, precum si formarea de osteoclaste. PTH induce raspunsuri rapide asupragenelor, incluzand c-fos si induce sinteza de prostaglandina G/H (ciclooxigenaza), de

mediatori locali precum IGF1 si IL-6. Efectele asupra osteoclastului sunt mediate prin

intermediul citokinelor produse de osteoblast: printre ele fiind si RANK, ligand care sesintetizeaza mai mult sub actiunea PTH, iar sinteza OPG scade. Astfel, PTH cresteturnoverul osos cu mobilizarea de mineral (calciu) si nu conduce numai la resorbtie osoasa,

ci si la cresterea productiei osoase. In plus, el inhiba tranzitor si apoptoza osteoblastilor. El

poate fi chiar avantajos in osteoporoza avansata, daca este administrat intermitent, desiacest lucru nu se foloseste inca in practica medicala. Diferenta dintre formarea osoasa si

resorbtia osoasa induse de PTH este reflectata in cantitatea de osteoid format si in cresterea

consecutiva a calciului in sange. Aceasta este o deficienta de mineralizare, care trebuie


6/14

deosebita de cea din osteomalacie prin lipsa vitaminei D.

De mentionat ca, dupa o pierdere severa de os scad atat formarea cat si resorbtia de os,

ducand la osteoporoza cu turnover scazut. Acesta poate fi in parte un mecanism de evadare,

prin care activitatea celulara este inhibata de statusul scazut al scheletului, reflectata cel maiprobabil in flexia excesiva la incarcarea cu greutate. Aceasta conditie poate raspune la

stimularea exogen~ cu PTH (8).

Efectele vitaminei D. Vitamina D3 se formeaza din 7-dehidrocolesterolla nivelul pielii,

prin expunere la ultraviolete. In continuare, este hidroxilata in pozitia 25 la nivel hepatic siin pozitia 1 la nivel renal rezultand metabolitul activ 1,25 (OH)2 vitamina D sau calcitriol.

Actioneaza pe osteoblast si osteoclast, stimuland mineralizarea osului. Lipsa ei duce la

acumularea de osteoid nemineralizat sau osteomalacie. Pe termen lung, osteomalacia scadeturnoverul osos si conduce la microfracturi, dureri osoase si patologii scheletale cum ar fi

fracturile de femur (12). Calcitonina. Are actiune de reglare a calciului, independent de

PTH si vitamina D. Este un hormon hipocalcemic, cu actiune pe os, intestin si rinichi. Lanivelul osului se leaga de receptorii de pe osteoclast si conduce la scaderea activitatii lor

metabolice. Raspunsul este insa tranzitor, deoarece in cateva ore receptorii sunt down-

regulati. La nivelul intestinului scade absorbtia Ca2+ si (PO4)3-, iar la nivel urinarpromoveaza excretia de fosfat, calciu si sodiu (2).

Hormonii tiroidieni sunt necesari pentru crestere osoasa; in exces, ei cresc resorbtia

osoasa. TSHare receptori pe osteoblasti si osteoclaste, a caror stimulare inhiba formarea

osteoclastelor prin atenuarea semnalizariiNfkappa B, dar si diferentierea osteoclastelor siexpresia genelor pentru colagen tip I prin semnale de down regulare intracelulara (3).

Reducerea receptorilor pentru TSH induce osteoporoza severa si osteoscleroza focala

(localizata) independente una de cealalta.

Hormonii steroizi. La nivelul osteoblastului, exista receptori pentru estrogeni si androgeni.Prin activarea lor, creste proliferarea osteoblastului si scade raspunsul lui la PTH.

Estrogenii cresc si expresia genelor pentru colagen si factor de crestere de tip insulina,

regleaza productia de enzime lizozomale de catre osteoclaste. In lipsa estrogenilor, IL-6poate stimula resorbtia osteoclastica. Pentru a atinge maximul masei osoase, sunt necesari

hormoni steroizi normali atat la barbati, cat si la femei (2).

In plus,trimit semnale intracelulare de impiedicare a apoptozei osteoblastilor, iar deficienta

de estrogeni creste durata de viata a osteoclastelor. Recent, s-a demonstrat ca via receptorii

de estrogeni sunt resimtiti si stimulii mecanici, cel putin partial. Menopauza, ducand lascaderea estrogenilor circulanti are astfel o influenta negativa asupura formarii osului si

prin aceasta cale. Atat estrogenii, cat si androgenii, au efect antiapoptotic asupra

osteoblastilor. Alendronatul se pare ca activeaza si aceasta cale, prin actiune pe receptoriide estrogen, folosind ca semnal transducator canale de conexina 43 (1).

Corticosteroizii au receptori la suprafata osteoblastilor si cresc productia de diverse

proteine osoase, insa mecanismele exacte de actiune nu se cunosc. Osteoporoza indusa de


7/14

glucocorticoizii (GC) are 2 mecanisme principale: 1) scaderea formarii osoase prin inhibitia

directa a activitatii si apoptoza prematura a osteoblastilor cu formarea de trabecule osoase

subtiri si reparatii incomplete la nivelul lacunelor de remodelare. Efectele sunt modulateinclusiv de scaderea raspunsului la IGF1, IGF2, TGF-beta, PDGF B, cu scaderea in ser a

osteocalcinei; 2) cresterea resorbtiei, posibil prin scaderea absorbtiei calciului la nivelintestinal, cresterea pierderilor urinare cu cresterea consecutiva a PTH, scaderea productieide hormoni sexuali-LH, FSH, testosteron, estrogen, supresia osteoprotegerinei si stimularea

ligandului osteoprotegerinei de catre celulele liniei osteoblastice, stimularea eliberarii de

citokine si alti factori, precum RANKL.

In plus, ei scad forta musculara ceea ce activeaza in plus resorbtia osoasa. Toate acesteefecte variaza ca intensitate de la persoana la persoana prin modularea paracrina a efectelor,

datorita enzimei 11-beta-hidroxi-steroid-dehidrogenaza. Efectele lor pot partial contracarate

de BMP-2, conform unor studii efectuate, ceea ce poate conduce la posibile tinte terapeutice

(1).

Cat priveste administrarea corticoizilor, aceasta duce la cea mai frecventa forma de

osteoporoza secundara medicamentoasa. In primele 6-12 luni de tratament, are loc o

scadere rapida a DMO, in special osul trabecular, dar si cel cortical. Pierderea osoasa poatefi reversibila prin scaderea sau administrarea discontinua de GC. Administrarea de GC la

pacientii cu poliartrita reumatoida (PR) cumuleaza o pierdere a DMO mai mare decat la cei

cu alta boala. Riscul relativ de fractura de sold si vertebrala este dependent de doza, cu

tendinta la crestere chiar la doze mai mici decat concentratia fiziologica a prednisolonuluide 2,5-7,5 mg. Se pare, conform studiilor actuale, ca nu exista o doza sigura de GC pentru

os. Chiar si GC administrati inhalator pot avea efecte biologice asupra osului. De mentionat

ca pana acum exista argumente pro si contra ca pentru instalarea efectelor secundare exista

o doza cumulativa, administrarea alternativa necrutand osul de efectele adverse. Alte studiidovedesc o relatie de monotonie intre fracturi si doze mai mari de 20 mg de GC pe zi (1).

Hormonul de crestere (GH) stimuleaza in vitro osteoblastul, ducand la cresterea productiei

de colagen tip I, fosfataza alcalina si osteocalcina. GH este scazut in osteoporoza si dateprospective din studiul Ofely arata ca deficenta de GH este asociata cu un risc crescut de

fracturi de sold (10).

Insulina. La niveluri peste cele fiziologice, insulina mimeaza efectele IGF1; la concentratii

fiziologice, stimuleaza sinteza de colagen a osteoblastelor printr-un mecanism translational;pe resorbtie se pare ca nu are efecte (10).

Factorul de crestere al insulinei (IGF) se gaseste in cantitati mari la nivelul osului, putand

fi un factor de cuplare intre formare si resorbtie. IGF inhiba apoptoza osteoblastului, iar pe

de alta parte poate creste formarea osteoclastului prin suprimarea secretieiosteoprotegerinei. La barbatii cu osteoporoza idiopatica si femeile cu anorexie nervoasa,

nivelurile serice de GH sunt scazute. IGF mediaza efectele GH de crestere a scheletului si a

cartilajului (10).


8/14

Este posibil ca IGF si GH sa fie folosie si in tratament, sinand cont ca, in plus de cele

mentionate mai sus, au si efect asupra musculaturii.

Stimulii mecanoelectrici. Reglarea remodelarii depinde, insa, si de stimuli mecanoelectrici

care actioneaza fie prin cresterea productiei osoase, in caz de exercitii fizice, fie prinresorbtie, in caz de sedentarism sau repaus la pat (raspunsul stretch al osteoblastilor).

Factorii fizici intervin, insa si in cresterea sau repararea osoasa. Astfel, prin resorbtie si

productie osoasa continua masa osoasa este inlocuita de cateva ori de-a lungul unei vieti. Sestie ca astronautii, prin lipsa acestor factori fizici, dezvolta dupa un anume timp

osteoporoza. La stimuli mecanici, osteoblastii si osteocitele elibereaza aproape imediat PGI,

iar la cateva minute PGE2, pentru ca la 24 ore sa creasca sinteza de ARN pentru IGF1 sialti factori, care urmeaza a fi cercetati. Se pare ca exista si o sensibilitate regionala a

osteocitelor-astfel masa osoasa craniana este pastrata, cu toate ca activitatea mecanica este

redusa la acest nivel (11, 12).

Maturitatea scheletului este atinsa in jurul varstei de 30 de ani, cand se atinge un varf aldensitatii masei osoase. Acest varf este sub controlul a numerosi factori ereditari si de

mediu. Un studiu transversal, in care s-a masurat densitatea osoasa prin metoda DXA la

femei albe in premenopauza, a aratat ca majoritatea densitatii osoase este atinsa pe la 18ani. Osul cortical incepe sa scada de la 40 de ani atat la barbati cat si la femei. Dupa

menopauza, femeile care nu urmeaza terapie de substitutie estrogenica, pierd in medie 1%

pe an din masa osoasa cu limite pana la 5%. Astfel, se ajunge la pierderi de 30-40% la

femei, iar la barbati de 20-30% (1). Dupa atingerea acestui varf, urmeaza un declin treptat,care aduce cu el si cresterea riscului pentru fracturi.

Mecanisme principale de dezvoltare a osteoporozei. Dupa parcurgerea datelor de mai sus

despre biologia, morfologia si fiziologia osului, se observa ca afectarea osului aduce dupaea mecanisme complexe, multe din ele partial intelese. In principiu, se constata activareaunitatii multicelulare de baza (CMB) cu o frecventa mult mai mare, cresterea activitatii

osteoclastelor; supresarea osteoblastilor si productie inadecvata. Se formeaza cavitati

adanci, marginite de lamele osoase mai subtiri, cu tarie scazuta, si zone de microfracturi,care la forte obisnuite cedeaza si se formeaza crapaturi, care se propaga asemenea unei

sparturi intr-un geam. Osul afectat de osteoporoza are rezistenta, duritate, elasticitate, dar si

rigiditate scazute (2).

Forme clinice. Osteoporoza primara se dezvolta atat la barbati, cat si la femei, odata cuinaintarea in varsta. Exista forme de osteoporoza postmenopauza la femeie si forme de

involutie la ambele sexe. La femei, pe langa inaintarea in varsta, intervine si menopauza cumodificarile ei hormonale, care cresc turnoverul si accelereaza resorbtia. La barbat, seconstata mai ales scaderea formarii osoase, posibil prin scaderea proliferarii osteoblastelor,

desi exista o sinteza normala. Se sugereaza posibile scaderi ale activtitatii GH si IGF-1, care

intervin prin intermediul androgenilor (1).

Osteoporoza idiopatica sau osteoporoza adultului tanar este forma in care nu s-a putut


9/14

decela vreo cauza, pana la momentul actual, neexistand suficiente date de etiopatogenie.

Pe langa aceste conditii, poate aparea osteoporoza secundara sau osteopenie intr-o

multitudine de conditii enumerate in tabelul I, care trebuie luate in consideratie in

momentul evaluarii oricarui bolnav cu osteoporoza.

Cauze genetice.

Se estimeaza ca, intre 46 si 62 % a DMO este atribuita factorilor mosteniti; mai multe studii

au aratat ca fetele femeilor cu osteoporoza aveau masa maxima osoasa mai mica,

comparativ cu a celor din mame fara osteoporoza, iar in familiie cu gemeni s-au gasit deasemnea dovezi ale transmiterii genetice. Se fac studii asupra genelor pentru receptorul

vitaminei D-VDR, receptorului pentru estrogen, TGF-beta, IL-6, colagen tip I, colagenaza,

cotransportorul tip 2 a pentru Na P. De asemenea, mutatia partiala a cromozomului X fragilduce la instalarea precoce a menopauzei si, de aici, risc crescut de boala. Trebuie spus, insa,

ca stilul de viata modifica influenta factorilor genetici.

In conditiile in care osteoporoza nu are simptomatologie clinica, in practica medicala, se

evalueaza factorii de risc ai osteoporozei pentru o identificare corecta a pacientilor afectati.De asemena, se au in vedere conditiile asociate cu osteopenie sau osteoporoza, care trebuie

avute permanent in vedere (tabelul I).

Tabelul I

Clasificarea etiologica a osteoporozei. Conditii asociate cu osteopenie/osteoporoza

(modificat dupa W J Koopman- A textbook of Rheumatology ed a 15a, Lipincott

Williams and Wilkins, Philadeplhia, 2005)

Legat de varsta inaintata la ambele sexe

Deficiente hormonale

Menopauza

Hipogonadism: la femeie, disgenezia gonadala

(de ex. sdr. Turner),

agonisti de Gn RH sau Depo-Provera;

la barbati, intarzierea constitutionala apubertatii,

sdr. Kallman, sdr. Klinefelter, orhite virale

Alte cauze endocrine

Stil de viata+/- factori genetici

Alcoolism

Posibil excesul de cafeina

Exercitiu fizic excesiv (afectare axa

hipotalamica hipofizara)

Aport excesiv de proteine

Imobilizare prelungita si microgravitatia

Aport scazut de calciu si vitamina D


10/14

Acromegalie

Atrofie adrenala si boala Adisson

Sdr. Cushing/exces GC exogen

Diabet zaharat tip 1

Adenom cu celule gonadotrope

Hiperparatiroidism primar sau secundar

Hiperprolactinemie

Hipertiroidism, tireotoxicoza

Hipocalcitoninemie

Panhipopituitarism

Alte situatii

Sarcina si lactatie

Endometrioza

Boli ale tesutului conjunctiv

Spondilita ankilozanta

Poliartrita reumatoida

Leziuni ale maduvei spinale

Cauze gastrointestinale

Boli hepatice cu colestaza-CBP

Gastrectomie

Boala inflamatorie intestinala

Stari maligne

Sedentarism

Fumat

Dezordini nutritionale

Anorexia nervosa

Sdr. de malabsorbtie

Hiperfosfatemie cronica

Nutritia parenterala

Anemia pernicioasa-carenta vit. C

Alte boli-

BPOC

Insuf. renala cronica

Porfiria congenitala

Epidermoliza buloasa

Hemocromatoza

Hemofilia

Talasemia

Homocistinuria

Hipofosfatazia

Scolioza idiopatica

Scleroza multipla

Sarcoidoza

Lipidoza - boala Gaucher


11/14

Limfo si mieloproliferari-mielom multiplu,

policitemia vera

Mastocitoza sistemica

Tumori secretante de PTHrp

Boli genetice

Deficienta de aromataza

Mutatii ale genei pentru colagen tip I

Osteogenesis imperfecta

Osteoporoza idopatica juvenila/adult

Sdr. Ehler Dunlos

Sdr. Marfan

Homocistinuria

Distrofia simpatice reflexa

Disautonomia secundara - sdr Riley Day

Medicamente

Aluminiu

Unele antiepileptice

Agenti chemoterapeutici, care cauzeaza

castrarea chimica

Ciclosporina A sau tacrolim

Medicamente citotoxice

Glucocorticoizi

Heparina

Litiu

Metotrexat

Tamoxifen

Hormoni tiridieni in exces

Warfarina?

Aport excesiv de vit. D si A

Factori de risc epidemiologici pentru DMO scazuta si pentru fractura. Pana in prezent,s-au folosit mai multifactori de risc, care sa prezica DMO scazuta si riscul de fractura.

Exista dezbateri privind sensibilitatea si specificitatea acestor factori. Cele mai importante

variabile corelate semnificativ statistic cu prezenta osteoporozei sunt varsta, DMO si

istoricul de fractura.

DMO este cel mai puternic predictor de fractura. DMOscade cu varsta, atat la femei, cat si

la barbati.Istoricul de fractura creste mult riscul de fracturi viitoare; astfel, 1 sau mai multe

fracturi vertebrale sunt asociate cu o crestere risc de 4-12 ori a riscului de o noua fractura,in anul ce urmeaza (13, 14).


12/14

Osteoporoza este mai frecventa la albii hispanici, fata de negri hispanici; femeile albe au

risc de 1,5-4 ori mai mare de fractura de sold, fata de cele africane.

Greutatea corporala mica este predictiva pentru DMO scazuta. Scaderea involuntara in

greutate de asemenea, a fost asociata in studii cu fragilitate osoasa la mai multe sedii,incluzand soldul.

Femeile care au utilizat contraceptive orale mai mult de 6 ani au DMO mai mare la nivel

lombar si femural, dar nu si la incheietura mainii.Menopauza instalata cat mai tarziu duce

la DMO mai mari in studiile efectuate. Chiar si ovoorectomia dupa menopauza creste risculde fracturi osteoporotice, subliniind efectul androgenilor produsi de ovar. La femei,

concentratiile de estradiol intre 10 si 25 pg/ml se asociaza cu DMO mai mare decat la cele

cu concentratii mai mici de 5 pg/ml. Estradiol in concentratii mai mici de 5 pg/ml siconcentratii ale globulinei care leaga hormonii sexuali mai mari de 1 mg/dl sunt asociate cu

risc crescut de fracturi vertebrale si de sold (15).

Fumatuleste asociat la femei cu deficit al DMO perimenopauza la nivelul radiusului distal.

Efectele adverse includ ca mecanisme hidroxilarea hepatica crescuta a estradiolului cuscaderea estrogenilor bioactivi, scaderea efectelor protective osoase ale calciului alimentar,

diminuarea efectul estrogenilor orali de scadere a riscului de fractura de sold.Amenoreea,

comuna la atlete si la cei cu anorexia nervoasa, si este asociata cu DMO scazuta.

Exista mai multe medicatii cronice care scad DMO, cei mai renumiti fiind glucocorticoizii(tabelul I).Heparina are efect osteoporotic in tratament prelungit si mai putin heparina cu

masa moleculara mica, desi datele actuale sunt controverse.Diureticele tiazidice, chiar in

doze mici, sunt asociate cu cresterea DMO, dar sunt necesare studii in compltare pentru a

defini exact rolul lor (16).

Alcoolulin exces pe termen lung inhiba direct proliferarea osteoblastelor, scade formarea

osoasa, mineralizarea, dau hipogonadism care vine sa completeze efectul de mai sus.

Consumul in adolescenta poate duce la maxim scazut al DMO la 30 ani. Consumul de cafeade 2 cani pe zi a fost asociat invers cu DMO la sold si coloana vertebrala. La femeile care

consumau mai mult de un pahar de lapte zilnic nu s-a regasit aceasta asociere. Ceaiulin

cantitati crescute la femei si la barbati a fost asociat cu DMO lombar crescut, autoriispeculand un beneficiu al flavonoizilor sau fitoestrogenilor din ceai (17). Dintre minerale

un aport adecvat al calciului este benefic pentru atingerea maximului DMO pentru cresterea

ei in cazul DMO scazut.

Persoanele cu activitatea fizica mare sau moderata au riscuri mai mici de cadere si fractura.Exercitiile de ridicare de greutati sunt asociate cu DMO crescut si reluarea activitatii dupa

un repaus este benefica si indicata cat mai devreme pentru a minimiza pierderea osoasa

(18).

Concluzii


13/14

Patogenia osteoporozei este complexa si multifactoriala, alterarea densitatii masei osoase

nereprezentand decat calea finala comuna prin care factori patologici afecteaza riscul de

viitoare fracturi osteoporotice. Pentru a intelege patogenia acestei entitati trebuie cunoscutemecanismele intrepatrunse de mentinere si formare a masei osoase a adultului. Schimbarile

in statusul hormonal, in particular cel estrogenic sunt factori importanti atat in formarea catsi resorbtia de os. Orice perturbare a activitatii hormonilor de crestere, a functieimusculoscheletale, a aportului din dieta de calciu si vitamina D precum si factorii genetici

sunt de asemena factori importanti de patogenie. Definirea exacta in continuare a rolului

factorilor genetici si interactiunea lor cu factorii de mediu si cei hormonali va insemna un

progres important cu posibilitatea imbunatatirii practicilor de diagnostic si tratament aleosteoporozei.

| chestionar emc |

Bibliografie

1. KoopmanW, Moreland M - Arthritis and allied conditions, ed. a 15a, Lipincott

Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004.

2. Suteanu S - OsteoporozainTratat de medicina interna, sub red. Radu Paun, volum

2, Ed. Medicala, Bucuresti, 1999, pg. 1290.3. Katagiri T,Takahashi N- Regulatory mechanisms of osteoblast and osteoclast

differentiation. Oral Dis, 2002, May; 8(3):147-59.

4. Xiao S. Zhang , Thomas A. Linkhart , Shin-Tai Chen Local ex vivo gene therapywith bone marrow stromal cells expressing human BMP4 promotes endosteal bone

formation in mice-J Gene Med. 2004 Jan;6(1):4-15.

5. Kern B,Shen J,Starbuck M,Karsenty G-Cbfa1 contributes to the osteoblast-specific expression of type I collagen genes.KernB,ShenJ,StarbuckM,KarsentyG. D,

J Biol Chem 276:7101-7107, 2001

6. Robert L. Jilka -Cell Biology of Osteoclasts and Osteoblasts and the Hormonesand Cytokines That Control Their Development and Activityk,Medscape GeneralMedicine 3(4), 2001. 2001 Medscape

7. Daichi Chikazu, Mika Katagiri-Regulation of Osteoclast Differentiation by

Fibroblast Growth Factor 2: Stimulation of Receptor Activator of Nuclear Factor B

Ligand/Osteoclast Differentiation Factor Expression in Osteoblasts and Inhibition ofMacrophage Colony-Stimulating Factor Function in Osteoclast Precursors,J Bone

Miner Res 2001;16:2074-20818. Larsen P, Kronenberg H, Melmed S, Polonski K- Williams Textbook of

Endocrinology, 10 th ed, Saunders, 2004

9. Sijanovi S, KarnerI-Bone Loss in Premenopausal Women on Long-termSuppressive Therapy With Thyroid HormoneMedscape General Medicine 3(4),

2001. 2001 Medscape
https://www.emcb.ro/q/qd.php?aid=20070423171246783http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Katagiri+T%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Takahashi+N%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Takahashi+N%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Takahashi+N%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Kern+B%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Shen+J%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Shen+J%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Starbuck+M%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Karsenty+G%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Kern+B%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Kern+B%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Shen+J%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Shen+J%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Starbuck+M%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Karsenty+G%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Karsenty+G%22%5BAuthor%5Dhttps://www.emcb.ro/q/qd.php?aid=20070423171246783http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Katagiri+T%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Takahashi+N%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Kern+B%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Shen+J%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Starbuck+M%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Karsenty+G%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Kern+B%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Shen+J%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Starbuck+M%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&term=%22Karsenty+G%22%5BAuthor%5D


14/14

10. Geusens P, Boonen S-Osteoporosis and the growth hormone-insulin like growth

factor axis-Hormone Research 2002;58(suppl 3):49-55

11. Damien E, Price JS, Lanyon LE. The estrogen receptor's involvement inosteoblasts' adaptive response to mechanical strain.J Bone Miner Res

1998;13:1275-82.

12. John R. Mosley-Osteoporosis and bone functional adaptation: Mechanobiologicalregulation of bone architecture in growing and adult bone, a review,Journal of

rehabilitation and research development EH25 9RG Vol. 37 No. 2, March/April

200013. Geusens P, Hochberg MC, van der Voort DJ, et al.Performance of risk indices

for identifying low bone density in postmenopausal women.Mayo Clin Proc

(United States), Jul 2002, 77(7) p629-3714. van der Voort DJ; Dinant GJ; Rinkens PE; van der Voort-Duindam CJ; van

Wersch JW; Geusens PP -Construction of an algorithm for quick detection of

patients with low bone mineral density and its applicability in daily general practice,

J Clin Epidemiol2000 Nov;53(11):1095-103 (ISSN: 0895-4356)

15. Hia MM, Davis JW, Ross PD, et al.-The Relation Between Lifestyle Factors andBiochemical Markers of Bone Turnover Among Early Postmenopausal Women,

Calcified Tissue International. 2001;68:291-29616. Tsuzuku S, Shimokata H, Ikegmi Y, et al.-Effects of High Versus Low-Intensity

Resistance Training on Bone Mineral Density in Young Males Calcified Tissue

International. 2001;6817. Sakamoto W, Nishihira J, Fujie K, et al.-Effect of Coffee Consumption on Bone

Metabolism,Bone. 2001;28(3):332-336

18. Barr SI, Petit MA, Vigna YM, et al-Eating Attitudes and Habitual Calcium Intake

in Peripubertal Girls Are Associated With Initial Bone Mineral Content and Its

Change Over Two Years,Journal of Bone & Mineral Research. 2001;16(5):940-947
http://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=3&searchid=2&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=Geusens+P%2C+Hocheberg+MC%2C+Van+der+Voort+D%2C+et+al.+Performance+of+risk+indices+for+identifying+low+bone+densitiy+in+pstmenopausal+womanhttp://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=3&searchid=2&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=Geusens+P%2C+Hocheberg+MC%2C+Van+der+Voort+D%2C+et+al.+Performance+of+risk+indices+for+identifying+low+bone+densitiy+in+pstmenopausal+womanhttp://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=3&searchid=2&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=Geusens+P%2C+Hocheberg+MC%2C+Van+der+Voort+D%2C+et+al.+Performance+of+risk+indices+for+identifying+low+bone+densitiy+in+pstmenopausal+womanhttp://intapp.medscape.com/px/medlineapp/getdoc?ord=3&searchid=2&have_local_holdings_file=1&local_journals_only=0&searchstring=Geusens+P%2C+Hocheberg+MC%2C+Van+der+Voort+D%2C+et+al.+Performance+of+risk+indices+for+identifying+low+bone+densitiy+in+pstmenopausal+woman

noutati in etiopatogenia osteoporozei

Documents