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Neutropénie fébrile (Nf): hier et aujourd’hui
D.BOUHOURCH Fleyriat Bourg en Bresse
DU « Les Thérapeutiques Anti-infectieuses »Grenoble le 15 mars 2018
Introduction Problème fréquent ◦ Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM
2005;353:988-98.
◦ Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87
Risque grave, reconnu depuis longtemps Bodey et al. Ann Intern Med 1966
◦ Morbidité de 20-30% ◦ Mortalité passée de plus de 50% à 5-10%, voire moins chez des
patients sélectionnés Feld Int J antimicrob Agents 2000
Répété◦ Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005
◦ Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05
Rarement documenté◦ Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05
◦ Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05
Conférences de consensus, guidelines, standards Mais nombreux protocoles « locaux »
Origine des neutropénies
Neutropénies congénitales◦ Formes rencontrées chez l’enfant (syndrome de Wiskott-Aldrich, Maladie de
Fanconi…)
Neutropénies acquises◦ le plus souvent liées à un envahissement médullaire d’origine néoplasique
◦ Plus rarement :
myélodysplasie,
envahissement médullaire d’origine infectieuse
mécanismes carentiel, immunologique, toxique, idiopathique
Neutropénies iatrogènes◦ Agranulocytoses médicamenteuses (immuno-allergiques le plus souvent,
parfois toxiques) de guérison spontanée en 1 à 2 semaines après arrêt du produit responsable
◦ Neutropénies post-chimiothérapie anticancéreuse
Modèles expérimentaux
Animal neutropénique:◦ Infection plus fréquente
◦ Infection plus rapide
◦ Inoculum plus faible
◦ Point de départ digestif (translocation)
◦ Peu de signes inflammatoires
◦ Décès plus fréquent
Infections : Portes d’Entrée
Muqueuses ORL◦ Mucites chimio-induites éventuellement aggravées par
surinfections◦ Liées au type de chimiothérapie et au terrain
Digestives : ◦ Flore endogène ou exogène◦ Effraction muqueuse et translocation bactérienne
Voies veineuses centrales : ◦ Simples, tunnellisées◦ chambres implantables◦ Picc-line
Facteurs de risque épisode fébrile
Compétence immunologique de l’hôte◦ Facteurs liés au terrain :
Age du patient, état général, comorbidités◦ Immunosuppresseurs
Cytotoxiques, anticorps monoclonaux, corticoïdes, immunosuppresseurs (allogreffe)◦ GVH (localisation digestive)◦ Irradiation corporelle totale◦ Evolutivité de la maladie néoplasique
Neutropénie elle-même: profondeur et durée
Altération des barrières◦ Muqueuses :
agents cytotoxiques responsables de mucite radiothérapie altération des flores saprophytes (microbiote) : digestive, cutanée
◦ Dispositifs invasifs : dispositifs veineux centraux
Plan
Définitions
Epidémiologie bactérienne
Facteurs de gravité
Prise en charge
Neutropénie fébrile : définition
Fièvre au cours des neutropénies
Fièvre microbiologiquement documentée◦ Documentation microbiologique
Fièvre cliniquement documentée◦ Absence de documentation microbiologique◦ Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
Fièvre d’origine inconnue (FUO)◦ Les prélèvements ne poussent pas◦ L’examen clinique n’oriente pas◦ L’imagerie est normale
Autres causes possibles :◦ Pathologie sous-jacente◦ Transfusions◦ Traitements
Origine de la Fièvre
AnnéesNb de patients (pt)
73-78453
83-86872
92-94706
2003513
Doc microbio
dont bactériémies
51%
32%
35%
25%
29%
22%
33%
88%
Doc clinique 25% 26% 30% 8%
FUO 24% 39% 41% 59%
Etudes EORTC-IATCG . Klastersky La Lettre de l’Infectiologue 1996)
NB : pts s’infectant avec un faible inoculum bactérien et antibiothérapie précoce faible taux de documentation ?
Cordonnier Haematologica 2005 / CID 2003
Plan
Définitions
Epidémiologie bactérienne
Facteurs de gravité
Prise en charge
Epidémiologie Bactérienne des Infections Documentées (1)
Années 60-70 : 2/3 d’infections documentées (BGN prépondérants, cocci Gram + minoritaires)
Depuis les années 80, diminution relative des BGN et augmentation des cocci G+, liée à :◦ Décontamination digestive, antibioprophylaxie◦ VVC, chambres implantables◦ Antibiotiques à large spectre sélectionnant des cocci G+◦ Chimiothérapies de plus en plus agressives pour les muqueuses
Plus récemment, de nombreux centres ont rapporté une augmentation de l’incidence des bactériémies à BGN (Viscoli et al. Curr Opin Infect Dis 2002)
Influence de l’antibioprophylaxie sur l’épidémiologie bactérienne des infections documentées (Ramphal CID 2004)
Epidémiologie Bactérienne des Infections Documentées (2) : infections à Cocci G+
Staphylocoques à coagulase négative : ◦ Les plus fréquents
(Couillod et al. Supportive Care in Cancer 1993)◦ Résistants à la méticilline dans près de 80% des cas
(Vendetti et al. Eur J Epidemiol 1991)
◦ Mortalité faible (Martin et al. Ann Intern Med 1989) autorisant un délai dans l’administration d’un antibiotique actif (Rubin et al. Ann Intern Med 1988)
S aureus :◦ Bien moins fréquents (8 à 10 %)◦ Evolution nettement plus péjorative; risque de mortalité
allant de 10 à 70% selon la maladie sous-jacente et la porte d’entrée (Whimbey et al. J Infect Dis 1987)
Epidémiologie Bactérienne des Infections Documentées (3) : infections à Cocci G+
Streptococcus viridans :◦ Devenu un souci majeur◦ Porte d’entrée : cavité buccale, particulièrement lors des mucites
induites par la chimiothérapie (Richard et al. Lancet 1995)
◦ Bactériémies pouvant s’accompagner de graves complications : SDRA, état de choc, endocardite…
◦ Taux de mortalité compris entre 6 et 30%◦ Facteurs de risque : neutropénie intense, antibioprophylaxie par
les quinolones ou le cotrimoxazole, absence d’antibiothérapie par voie IV au moment de la bactériémie, fortes doses de cytosine arabinoside, mucite oropharyngée et colonisation massive par des S. viridans (Bochud et al. Am J Med 1994)
Enterococcus : rares
Epidémiologie Bactérienne des Infections Documentées (4)
Bacilles Gram Négatifs: ◦ E. coli: très fréquent; origine digestive ou urinaire;
permanence du risque tout au long de la neutropénie; augmentation des résistances
◦ Entérobactéries: moins fréquentes; origine digestive, urinaire, respiratoire; risque d’acquisition de résistance élevé
◦ Pseudomonas: fréquents; la colonisation du tube digestif précède l’apparition des bactériémies
Epidémiologie Bactérienne des Infections Documentées (5)
Germes anaérobies rarement mis en évidence Viroses : ◦ Neutropénies brèves principalement HSV et VZV◦ Neutropénies longues : HSV, VZV, CMV
Infections fongiques :◦ Candida albicans et non albicans…infections buccales
pratiquement systématiques; très précoces; risque de dissémination et de localisations profondes
◦ Aspergillose: contamination aérienne (TDM +++ pour le diagnostic)
Résistance bactériémies et hémopathies
Biais de publication ?
Mikulska J Infect 2014 (ECIL4)Diapo Dr S Alfandari
2015 (n=212) 2014 (n=284) 2013 n=169 2012 n=192 2011 n=224
CG+ 84 (40%) 132 (46%) 84 (50%) 91 (47%) 113 (50%)
SCN (≥ 2 flacons) 36 72 45 51 41
SA 20 (6 sarm) 12 (0 sarm) 7 (2 SARM) 4 (1 SARM) 3
Strepto 14 (3 amx-r) 27 (4 amx-r) 19 (3 AMX-R) 20 (2 AMX-R) 46
Entérocoques 13 18 13 (0 ERV) 16 (0 ERV) 23 (0 ERV)
BGN 113 (53%) 133 (47%) 70 (41%) 83 (43%) 90 (40%)
Enterobacteries 81 (21 blse) 95 (22 blse) 49 (14 BLSE) 72 (20 BLSE) 73 (19 BLSE)
E. coli 44 (5 blse) 57 (8 blse) 32 (4 BLSE) 41 (6 BLSE) 48 (4 BLSE)
Non fermentant 27 28 21 11 17
P. aeruginosa 19 (2 R) 24 (11 R) 18 (6 R) 10 (5 R) 12 (5 R)
AUTRES 15 (7%) 19 (7%) 15 (9%) 17 (9%) 22 (10%)
Levures 7 5 1 8 10
Divers 8 14 14 9 12
Total BMR 29 (13,4%) 33 (11,6%) 20 (11,8%) 26 (13,5%) 24 (10,6%)
BGN-R/BGN 23 (20,5%) 33 (24,8%) 20 (28,6%) 25 (30,1%) 24 (26,6%)
Bactériémies: MdS Lille 2010-2015
Diapo Dr S Alfandari
Bactériémies à BGN-R MdS Lille
Dr Lemaitre, données non publiées
0
5
10
15
20
25
30
35
BLSE
Pyo IMP/CAZ-R
Chronologie des Infections après Greffe de Moelle Osseuse
J0 J30
Plan
Définitions
Epidémiologie bactérienne
Facteurs de gravité
Prise en charge
Facteurs de Gravité
Facteurs liés terrain : Age du patient, état général, pathologies sous-jacentes
Nature de l’affection sous-jacente (hématologique ou non) etson stade évolutif
A germe égal, l’existence d’un foyer clinique, et notamment les localisations pulmonaires, périnéales…(Elting et al. Clin Infect Dis 1997)
Profondeur et durée de la neutropénie Nature du germe : pronostic des infections à BGN, (notamment à
Pseudomonas) plus mauvais que celui des infections à cocci G+ (à l’exception des bactériémies à S aureus et à α-hemolytic streptococcus)(Elting et al. Clin Infect Dis 1997)
Retard thérapeutique
Facteurs en faveur d’un faible risque d’infection sévère
• PNN > 100/mm³• Monocytes > 100/mm³• Radio Thorax normale• Fonctions rénale et
hépatique # normales• Durée de la neutropénie <
7 jours• Résolution de la
neutropénie espérée <10 jours
• Absence d’infection au niveau du site du cathéter
• Éléments en faveur d’ une sortie d’aplasie proche
• Maladie néoplasique en rémission
• Acmé de la fièvre < 39°C• Absence de troubles
neuropsychiatriques• Absence de douleur
abdominale• Absence de signes
fonctionnels• Absence de co-morbidités
Hughes et al. CID 2002, Lucas et al.Cancer 1996, Rolston et al. CID 1999, Freifeld et al. N Engl J Med 1999, Aquino et al.CID 1997, Kern et al. N Engl J Med 1999, Klaasseen et al. J Clin Oncol2000, Rackoff J et al. Clin Oncol 1996, Jones et al. J Pediatr 1994, Elting et al. CID 1997, Talcottet al. J Clin Oncol 1992, Shenep et al. CID 2001,Paganini et al. Cancer 2000
Mortalité des infections bactériennes
Neutropénies fébriles ◦ Enfant (n=759): 1%
◦ Adulte (n=2321): 4%
Bactériémies (Etudes EORTC)◦ 21% en 1978
◦ 7% en 1994
◦ 10% si BGN, 6% si Gram+
Essai ALFA-9802: 459 pts – 1999-2006
1,7% DC / 1369 NF
Cannas Leuk Lymphoma 2012
Hann, Br J Haematol 1997
Bactériémies MdS Lille 2011: pronostic
Sévérité/mortalité des épisodes bactériémiques n %
Sepsis, choc septique ou détresse respiratoire 59 30
Prise en charge en réanimation 43 22
Décès à J14 liés à l’infection 9 4,5
Décès à J30 toutes causes 23 12
Décès à J30 liés à l’infection 9 4,5
Balkaran S. Thèse Lille 2012
Maladie hématologique %
LLC 12,5
Myélome multiple 11,1
Lymphome 6,7
Autogreffe de CSH 5
Allogreffe de CSH 3,7
LA 2,9
Micro-organisme %
P. aeruginosa 25
Streptocoque 4,6
Entérocoque 4,3
Entérobactérie 2,8
SCN 0
Plan
Définitions
Epidémiologie bactérienne
Facteurs de gravité
Prise en charge
Recommandations de Prise en ChargeEvolutions Successives (1)
Infection potentiellement fulminante à BGN, en particulier à P aeruginosa (50% de décès en 48 h)
+Signes cliniques atténués
Concept d’antibiothérapie empirique à large spectre
(Schimpff et al. N Engl J Med 1971)
+++ des associations synergiques d’antibiotiques dans le traitement des bactériémies à BGN
(Klastersky et al. Rev Infect Dis 1982)
Traitement prolongé
Ceftazidime + Amikacine > à la même association dans laquelle Amikacine n’était utilisée qu’au début
(EORTC-IATCG N Engl J Med 1987)
Recommandations de Prise en ChargeEvolutions Successives (2)
Nécessité de réévaluer le traitement initial en vue d’assurer une réponse clinique optimale
(Pizzo et al. N Engl J Med 1986)
Diminution de la fréquence des infections à BGN, toxicité des aminosides
validation de la monothérapie
(Freifeld et al J Clin Oncol 1995)
Recommandations de Prise en ChargeMesures d’Ordre Général (1)
Surveillance à domicile du patient neutropénique non fébrile : ◦ Information du patient, de son entourage, de son médecin
traitant, de ses IDEL
◦ Surveillance de la température et de l’hémogramme (pas de consensus)
Recommandations de prise en ChargeMesures d’ordre général (2)
Mesures de prévention de l’infection :
◦ Prévention du risque exogène
Mesures simples d’hygiène ( alimentation bien cuite, proscrire la charcuterie, les fromages à pâte non cuites, la pâtisserie industrielle, les fruits de mer, hygiène bucco-pharyngée stricte, hygiène corporelle soigneuse, limiter les contacts inter-humains, éviter les contacts avec les animaux, éviter les travaux domestiques générateurs de poussière)
Soins des cathéters +++
Lavage des mains +++
Recommandations de Prise en ChargeMesures d’Ordre Général (3)
Mesures de prévention de l’infection :◦ Prévention du risque endogène
Prophylaxie antibactérienne (décontamination digestive totale, décontamination digestive sélective, antibioprophylaxie)
Prophylaxie antivirale à discuter si mucite sévère
Prophylaxie antifongique à discuter si colonisation du tube digestif et selon risque de mucite
Recommandations de Prise en Charge-Nouvelles Etapes
Antibioprophylaxie Place des FCH Définitions de patients à faible et à haut risque Antibiothérapie orale et Prise en charge ambulatoire Durée du traitement en cas de succès Place des nouvelles molécules (antiviraux, antibiotiques,
antifongiques)…
Le bon traitement au bon moment et avec la bonne durée
Minimiser:◦ L’échec clinique
◦ La toxicité
◦ La sélection de résistances
Objectifs
Antibioprophylaxie
Essai randomisé double aveugle1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphome◦ Levofloxacine vs placebo◦ Diminution absolue du risque de
Episodes fébriles - 4.4% Infection probable pendant le premier cycle - 5.4% Hospitalisation - 3.6%
35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur:◦ Sepsis: 1% lévofloxacine – 2% placebo◦ Décès: 0,5% dans chaque groupe
Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances
Antibioprophylaxie neutropénie: tumeurs solides
Cullen NEJM 2005
Essai randomisé double aveugle760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), ◦ Levofloxacine vs placebo de début de chimio à sortie
d’aplasie◦ Diminution absolue du risque de
Episode fébrile: -20%
Infection documentée -17%
Bactériémie -16%
Bactériémie à BGN -7%
Pas de différence significative sur décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients
En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs
Antibioprophylaxie neutropénie: LA
Bucaneve NEJM 2005
109 études / 13579 patients de 1973 à 2010◦ Réduction risque Décès « toutes causes » à j30:
RR 0,66 (IC95: 0,55-0,79) soit 88/1000 à 57/1000 N à traiter pour éviter un Décès = 34
◦ Réduction risque Décès « cause infectieuse »: RR 0,61 (IC95: 0,48-0,77) N à traiter pour éviter un Décès = 48
◦ Réduction risque « bactériémies »: RR 0,61 (IC95: 0,48-0,77)
Mais◦ Plus d’infections résistantes émergeant sous traitement:
RR 1,47; IC95: 1,08-2,01)◦ Pas de suivi des résistance à distance
Antibioprophylaxie neutropénie: méta-analyse
Gafter-Gvili Cochrane DSR 2012
ECIL: Europe 2005 - LA et autogreffe Fluoroquinolone (levofloxacine) recommandée du début de la
chimio à la sortie d’aplasie ou au début d’une ATB probabiliste
ASBMT 2009, IDSA 2010, ASCO 2013: ◦ FQ recommandée BI◦ Recommandé neutropénies longues B1◦ Non recommandé neutropénies courtes A3◦ Implique obligatoirement de mettre en place une stratégie
de dépistage des résistances des BGN aux FQ (BII) Risques◦ BGN FQ-R, autres pathogènes: SARM, BLSE, C. difficile◦ Perte d’une classe pour le traitement probabiliste◦ A adapter à l’écologie locale: pas si haut % de résistance
Antibioprophylaxie neutropénie: recommandations
Tomblyn. BBMT 2009
Freifeld . CID 2011
Flowers. JCO 2013
Averbuch. Haematologica 2013
Bucaneve ECJ s 2005
BGN I/R aux quinolones, infections invasives, France 2015
E. Coli K. pneumoniae P. aeruginosa
20,6% 33,4% 21,4%
ECDC surveillance atlas
Controversée, et assez peu utilisée◦ Probablement en lien avec niveau de résistance aux FQ
Ex: bactériémies à BGN Sce Hématologie CHRU Lille 2015
44% I/R Lévofloxacine
Citée par une RFE récente◦ Prise en charge du neutropénique en réanimation
(SRLF+GFRUP/SFAR/SFH/SF2H/SPILF)
◦ Une prophylaxie antibactérienne ne doit probablement pas être employé chez un patient neutropénique de réanimation (grade 2-, accord fort)
Antibioprophylaxie neutropénie en France
Lemaitre N Données non publiées
Schnell AIC 2016
Quelle Place pour les FCH ?
Bénéfice prophylactique démontré (diminution du nombre, de la durée des épisodes (Hartmann et al. N Engl J Med 1997) et des hospitalisations) …sans bénéfice sur la survie…
Coûts +++
Recommandations : (à revoir à la baisse !)◦ Empirique : chimiothérapie avec un risque de
neutropénie fébrile ( NF) > 20%◦ Après un premier épisode de Neutropénie fébrile
Pas de bénéfice établi sur l’évolution d’une Nfinstallée : rapports bénéfice/risque (pneumopathie) et coût/bénéfice non établis
Quelle Place pour les FCH ?
Premières preuves d'une réduction du risque de myélosuppression due à la chimiothérapie
avec le trilaciclib (1)
Trilaciclib, un agent ciblant la kinase CDK4/6
Etude préclinique publiée il y a un an ◦ les cellules souches hématopoïétiques ont besoin pour proliférer de
l'activité de la kinase CDK4/6, alors que cette kinase n'est pas indispensable aux cellules cancéreuses.
◦ Chez les souris, trilaciclib, en bloquant la division de ces cellules souches, diminue la myélosuppression due au 5-FU. Dans ce modèle, la survie des animaux avait été augmentée
Phase II ◦ cancer du poumon à petites cellules chez 75 patients recevant une
chimiothérapie de première ligne,randomisés entre le trilaciclib et un placebo.
◦ Globalement, diminution des 2 tiers du risque d'effet secondaire hématologique de grade 3-4 (73% du groupe contrôle vs 23,7% avec le trilaciclib)
Premières preuves d'une réduction du risque de myélosuppression due à la chimiothérapie
avec le trilaciclib (2)◦ Diminution
Des neutropénies de grade 3-4 de 51,3%.
Des neutropénies de grade 4 au premier cycle de 92,6%.
Des neutropénies fébriles de 67,9%.
◦ Baisse de la proportion de patients ayant nécessité un traitement par G-CSF de 83,8% (10,5% au lieu de 64,9%).
◦ Tendance à la réduction des anémies de grade 3, des transfusions de globules rouges et des thrombopénies de grade 3.
◦ Diminution de la proportion de patients ayant eu un délai à l'administration d'un cycle de chimiothérapie de 41,6% (39,5% au lieu de 67,6%)
◦ Baisse de la proportion de patients ayant eu une réduction de dose de 77,5% (7,9% au lieu de 35,1%).
◦ Absence de modification du taux de réponse au traitement anticancéreux, 66,7%, comparé à 62,2% dans le groupe placebo.
◦ Médiane de survie sans progression s'élevait respectivement à 6,2 mois et 5 mois (placebo) (différence NS).
En fonction du terrain :◦ Comorbidités◦ Type de pathologie◦ Durée aplasie attendue◦ Allergies◦ 1er épisode ou récidive?
En fonction de l’entourage En fonction du tableau clinique :◦ Évaluation des signes de gravité
Si gestion en ville, quelle ATB? Evaluation?
Hospitalisation ou gestion ambulatoire ?
Prise en Charge à Domicile ?
Proposée dans les aplasies courtes, chez des patients à faible risque (Talcott Int J Antimicrob Agents 2000 , Rolston et al. Oncology 2000)
D’emblée ou après une brève hospitalisation (Paganini et al. Cancer 2000)
Intérêts : ( Rolston et al. Oncology 2000)◦ diminution des coûts◦ Amélioration de la qualité de vie ◦ Diminution du risque d’infections nosocomiales
Nécessite : ◦ Traitement par voie orale ou une structure de soins
infirmiers à domicile (voie IV)◦ Une surveillance para-médicale et médicale +++ (médecin
généraliste ? Equipe mobile ?)◦ Un service d’urgence oncohématologique ? (Girmenia et al.
Leuk 1999)
Facteurs en Faveur d’un Faible Risque d’Infection Sévère :
Score Pronostic MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer scoring system)
Critères Score Etat clinique (choisir un item) :
Absence de symptômeSymptômes modérésSymptômes
530
Absence d’hypotension (> 90 mm Hg) 5
Absence de bronchite chronique obstructive 4
Tumeur solide ou LMNH et absence d’infection fongique
4
Absence de déshydratation 3
Patient ambulatoire lors de l’apparition de la fièvre
3
Age < 60 ans 2
Score théorique le plus élevé : 26
Si score > 21 = faible risque VPP 94%
Ne s’applique pas à un patient < 16 ans
(Klastersky et al.
J Clin Oncol 2000)
Hospitalisation ou gestion ambulatoire ?
Patients à « bas risque »
Bas risque: (A2)◦ Neutropénie <7j, peu ou pas de comorbidités◦ Score MASCC ≥ 21 (B1)
Haut risque (A2)◦ Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (100PN)◦ Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altération neuro…)◦ Score MASCC < 20 (B1)
TT oral ?◦ Initiation hôpital◦ Si OK, poursuite à domicile A1: Amox clav + cipro A1◦ Si prophylaxie FQ: Pas de FQ en probabiliste A3
Corolaire: Implicitement, pas de TT ambulatoire◦ Si prophylaxie FQ◦ Si TT récent (dans les 6 mois) avec FQ
Flowers – recos ASCO – JCO 2013 Freifeld – recos IDSA – CID 2011
Pulmonaire
ORL (bouche avec mucite)
Cutané ( catheter, périné)
Urinaire
Neurologique
Recherche foyer infectieux
La fièvre est souvent le seul symptôme(Sickles et al. Arch Intern Med 1975)
Marbrures
Hypo TA (< 90 mm Hg hors ttt anti-HTA)
FR > 22
Confusion
Oligurie
Lactates > 2 mmol/l
Autre signe de défaillance d’organe
Recherche signes de gravité
Quel bilan ?
Bilan initial A3◦ NFS◦ Iono +Urée +Créatinine◦ BH◦ Hémocultures
1 VP et 1 KT◦ Rx thorax si signes respiratoires◦ Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique
Mais aussi: glycémie, CRP, SaO2◦ Si signes de gravité:
GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fibrinogène, RAI
Et selon le cas◦ Marqueurs fongiques◦ Scanner
Freifeld et al – recos IDSA – CID 2011
Gestion en ville : ambulatoire
Prélèvements possibles?
Evaluation à 48h ou avant
Education patient et sa famille
Quel(s) ATB?
ECBU
Hémoc?
Antigénurie?
Diapo C Berthon, Mds Lille
Antibiothérapie Orale : de vieilles études, avec peu de BMR…
Intérêts : ◦ Diminution de l’utilisation des dispositifs vasculaires
centraux◦ Facilite la prise en charge ambulatoire ◦ Réduit les coûts
2 grandes études randomisées Patients à faible risque…hospitalisés◦ Amox-ac. clav + ciprofloxacine équivalent à des
traitements de référence (ceftriaxone + amikacine, ceftazidime)
◦ Durée médiane de neutropénie 4j dans les 2 bras pour le 1er essai, 3,4j et 3,8j pour le 2d…
(Kern et al. N Engl J Med 1999 et Freifeld et al N Engl J Med 1999)
Oral ou IV: que des vieilles études, avec peu de BMR
Kern, CID 2006
Quel choix ATB?
Cibler BGN selon l ’écologie locale
Ecologie du service d’hématologie Lille en 2015
113 bactériémies à BGN (y compris acquisition nosocomiale)
24% S Augmentin
50% S Rocéphine
43% S Oflocet
64% S Ciflox
56% S Tavanic
66% S Genta
22% S Bactrim
50% S Augmentin + Oflocet
69% S Augmentin + Ciflox
Augmentin 1g 3 fois/J
Ciflox 400 mg 3 fois/J
Fusil à 1 coup ?
Antibiothérapie orale mais laquelle?
Evaluation
Si toujours fébrile à 48h/ 72h ATB HOSPITALISATION
Education patient et famille sur signes de gravité :
Marbrures, oligurie, déshydratation, troubles neurologiques
Peut-on autoriser anti-pyrétiques?
Oui si pas de prise systématique et contrôle température avant prise et
après début antibiotiques
NON si mauvaise compréhension du patient et famille
Diapo C Berthon, Mds Lille
A l’hôpital
Indications d’Isolement ?
N’est plus recommandé pour les aplasies courtes Reste largement utilisé lors des aplasies longues
(leucémies, allogreffe) Est ré-évalué dans les aplasies « intermédiaires »
(autogreffes) Indications spécifiques ( germes multi-résistants,
infections cutanées, virales…) Mais
LAVAGE DES MAINS DES MAINS +++
QUELQUE SOIT LA SITUATION !!
Choix ATB: la vraie vie de la neutropénie fébrile
Traitement empirique
Urgence thérapeutique
Réévaluation indispensable à 48-72 heures: clinique et bactério◦ Aggravation précoce = échec
◦ Amélioration même imparfaite = succès
Et il faut aussi penser◦ A l’écologie du service
◦ A conserver des alternatives si d’autres NF surviennent pendant le séjour
Neutropénie fébrile : recos ESMO 2016Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v111–v118, 2016
Connaissance indispensable de l’écologie locale +++
Antécédents de BMR
FDR de BMR
Présentation clinique
Méta-analyse : monothérapie par βlactamines anti-pseudomonas (Piperacillin-tazobactam, Cefepime, Ceftazidime, Imipenem, Meropenem) vs association (βlactamines + aminosides): équivalence d’efficacité
Neutropénie fébrile :
Ajout autre molécule possible pour prise en charge initiale de complications (hypotension, pneumonie) ou suspicion de BMR BIII
Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation préalable BIII
Pas d ’anti CG+ empirique AI
SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine
ERG Linezolide, Daptomycine
BLSE Carbapénèmes
EPC Colimycine, Tigécycline
Neutropénie fébrile : recos ESMO 2016Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v111–v118, 2016
Présence d’un KT central ◦ HC sur KT et en périphérique et calculer la différence entre les temps
de rendu de positivité
◦ Discuter la nécessité ou non d’enlever le KT
◦ Adjonction d’un glycopeptide ?
Suspicion de pneumonie ? ◦ Legionnelle, mycoplasme, pneumocystis , agents fungiques ?
Lésions vésiculaires ? Suspicion d’infections virales…
Méningite ? Encéphalite ? Diarhée, infections abdomino-pelviennes ?
Neutropénie fébrile : recos ESMO 2016Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v111–v118, 2016
Allergies croisées peu fréquentes ~2% Péni => Céphalosporines
~1 % Péni => Carbapénèmes
Mais ~25% Céphalosporines => Péni
Si allergie non sévère pénicilline Autres sous classes possibles
Si allergie sévère (choc ana/quincke/TEN/DRESS°◦ Azactam + Aminoside + Vancomycin◦ Quinolone + Aminoside + Vancomycine
IDSA allergie vraie (A2):◦ - Clindamycine + Ciprofloxacine ou Aztréonam + Vancomycine
Allergie bêta-lactamines
Comte Rev Med Suisse 2012
Réexaminer et re-prélever le patient Risque à évaluer selon hémopathie sous jacente et présentation◦ Aspergillose (Induction de LAM/alloG)
Importance connaitre taux sérique si prophylaxie azolé Ag aspergillaire, TDM thoracique, +/- LBA
◦ CMV et Pneumocystose: Hémopathies lymphoïdes, anti CD20◦ KT/peau: doppler veineux (cathéter)◦ Digestif: ICD◦ Rechercher foyer profond: imagerie abdo-pelvienne, ETT
Sur le plan thérapeutique◦ Adaptation si documentation (AI)◦ Pas d’escalade ATB si patient stable◦ Discuter traitement antifongique probabiliste
CAT si patient toujours fébrile à 48h
Quelle place pour de nouvelles molécules ?
Ceftolozane/TazobactamCeftazidime + avibactam
Doit-on tenir compte de la résistance aux ATB en empirique?
Conclusion
Prise en charge en perpétuelle évolution depuis 30 ans
Buts dans l’avenir :◦ Adaptation constante des stratégies prophylactiques et
thérapeutiques à l’émergence de souches bactériennes et fongiques +/- résistantes
◦ Meilleure définition des facteurs de risque◦ Révision des algorithmes pratiques pour l’adaptation des
thérapies empiriques◦ Développement des stratégies ambulatoires ◦ Réduction des coûts…