oncologie urologique traitement k de la prostate...neutropénie 32,0 1,5 22 neutropenie infection...
TRANSCRIPT
1
Oncologie Urologiquedu Sujet AgéAnnée 2011
Pr Stéphane OUDARDHôpital Européen Georges Pompidou, Paris
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Oncologie UrologiqueTraitement
K de la prostate
2
Nouvelle Hormonothérapie ?
ABIRATERONE
ACTHLH
Brain
LHRH
Pituitary
LHRH analogues Antiandrogens
Prostate Cancer
Testis
AdrenalGland
ACTHLH
Brain
LHRHLHRH Analogue
Pituitary
Prostate Cancer
Testis
AdrenalGland
Antiandrogen
3
Abiraterone: Inhibit adrenal androgen synthesis
Prostate Cancer
Testis AdrenalGland
ACTHLH
Brain
LHRH
Pituitary
InhibitorInhibitor
Inhibitor?
? De novo synthesis
CYP17 blockade inhibits androgen synthesis
Abiraterone given without corticosteroids, Attard et al, JCO 2009
4
Primary end point: OSSecondary Endpoints: PFS, PSA Recist RR PFS, TTPP (BPI-SF), SRE, safety
Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250 mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid (n=772)
Prednisone 5 mg po bid + placebo (n=386)
CRPCdocetaxel
up to 2 linesNo prior keto
StratifiedECOG PS
0-1 vs 2 Pain ≥ 4 on BPI-SF
analgesic usage score > 3 absent
vs present
Phase III Trial Post Docetaxel-BasedChemotherapy (n=1,158)
RANDOMIZE
2:1
De Bono J et al, N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005
5
Primary end point: OSSecondary: clinical improvement, safety profile, PK
Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250-mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid
Prednisone 5 mg po bid + placebo
Phase III Trial of Abiraterone in asymptomatic or mildly symptomatic
mCRPC Pre Chemotherapy (n=1,000)
RANDOMIZE
1:1
StratificationECOG PS
0 vs 1bone mets vs
lymph nodes
Hormono-refractory prostate cancer patientsMDV3100 Evaluation
MDV3100: AR inhibition(mechanism of action different from bicalutamide)
LigandHD
DBD
NTD
HS
P90
LBD
POLII
2
3
4
1
ADN
1
AR affinity– DHT ~5nM– Bicalutamide ~160 nM– MDV3100 ~35 nM
AR nuclear Translocation– DHT ++++– Bicalutamide ++++– MDV3100 ++
DNA binding– DHT ++++– Bicalutamide ++– MDV3100 -
Coactivator recrutement– DHT ++++– Bicalutamide ++– MDV3100 -
6
Hormone resistant prostate cancer: MDV3100 Evaluation
Chemo-naive patients (n = 65) Post chemotherapy (n = 75)25 %
0 %
-25 %
-50 %
-75 %
-100 %1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 54 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133 137
62 % (40/65)
≥ 50 % decrease
51 % (38/75)
≥ 50 % decrease
MDV3100: waterfall plot PSA response compared to baseline
ASCO 2009 - Scher X et al., abstract 5011
MDV3100 - 240 mg QD (n=780)
Prednisone QD (n=390)
CRPCdocetaxelJusqu’à deux
lignes avec docetaxel
AFFIRMEssai de phase III du MDV3100 en post-chimiothérapie. CRPC Patients (n ~1,170)
RANDOMIZE
2:1
Scher, H. (N. America) and De Bono, J. Co-PI
Primary Endpoint: OS (25% increase 12 to 15 mos)- 85% Power; p=0.05 (2-sided)Biomarkers:CTC enumeration and profiling with outcome
7
Etude AFFIRM :Phase III MDV3100 vs. Placebo Post-docetaxel
(#LBA1 H. Scher)HR = 0.631 (0.529, 0.752) P < 0.0001
37% Réduction risque de décès
MDV3100 : 18.4 mois
(95% CI: 17.3, non encore atteint)
Placebo : 13.6 mois
(95% CI: 11.3, 15.8)
����Survie globale médiane augmentée de 4,8 mois
Interruption anticipée
après analyse
intermédiaire prévue
Inhibiteurs des micro-tubules
Docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2
Inhibition de la polymérisation
Tubuline
αβ
MicrotubuleColchicineVinca Alcaloïdes
Taxanes
Inhibition de la depolymérisation
8
Stratification:
Niveau douleurPPI ≥ 2 or AS ≥ 10
vs.PPI < 2 or AS < 10
PS (IK)≤70 vs. ≥ 80
Docetaxel 75 mg/m²/ 3 semaines + Prednisone 5mg x 2/j
Mitoxantrone 12 mg/m²/sem + Prednisone 5mg x 2/j
RANDOMISATION
Docetaxel 30 mg/m²/semaine 5/6 sem + Prednisone 5mgx2/j
Durée traitement dans les 3 bras = 30 sem
Cancer de prostate hormono-résistantEtude TAX 327
M.A.Eisenberger , N Engl J Med 2004, 351:1502-12
Medianesurvie Hazard (mos) ratio P
Combiné: 18.2 0.83 0.03D 3 sem: 18.9 0.76 0.009D hebdo: 17.3 0.91 0.3Mitoxantrone 16.4 – –
Mois
Pro
babi
lité
de S
urvi
e
0 6 12 18 24 30
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Docetaxel /3 sem
Docetaxel hebdo
Mitoxantrone
Etude TAX327. Objectif principal : survie globale
M.A.Eisenberger , N Engl J Med 2004, 351:1502-12
9
Toxicité Hématologique Grade 3-4 (%)
Docetaxel3 semaines
Docetaxelhebdomadaire
Mitoxantrone
Traités 332 330 335
Anémie 5 5 2
Neutropénie 32,0 1,5 22
Neutropenie infection 3.0 0.0 0.9
Neutropénie fébrile 2.7 0.0 1.8
Décès septique 0.0 0.3 0.3
M.A.Eisenberger , N Engl J Med 2004, 351:1502-12
0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4
Intention de traiter
Age < 65 ansAge ≥ 65 ans
Age ≥ 75 ans
Patient non algique
Patient algique
KPS ≥ 80
KPS ≤ 70
Hazard ratio
Docetaxel (J1,J21)
par rapport à Mitoxantrone
M.A.Eisenberger , N Engl J Med 2004, 351:1502-12
Survie Globale : Tax 327
10
Quand doit-on démarrer la chimiothérapie ?
(Médiane)Docetaxel
(tous les 21 jours)Mitoxantrone
(tous les 21 jours)
Patients Symptomatiques
15,5 mois 13 mois
Patients Asymptomatiques*
22,3 mois 20 mois
Tax 327 : Survie Globale
• Peut-on sélectionner pts en fonction dynamique du PSA : TD PSA ?
11
Prostate cancer : Patients asymptomatiques vs symptomatiques
Cancer de la Prostate : maladie hétérogène
Nécessité d’individualiser les approches thérapeutiques en fonction du statut clinique et de l’agressivité tumorale
Traitement dépendant de l’évolution maladie & métastases– Déprivation androgénique, Rising PSA, Présence de métastases
– Type de métastases : os vs viscérales
– Importance de l’extension métastatique
– Profil d’évolution du PSA (TD PSA)
– AGE
Quel traitement donner en deuxième ligne après
taxotere ?
12
Cabazitaxel - Taxane Pre-treated CRPCTROPIC Study (n=755)
Cabazitaxel 25 mg/m² IV Q3w Prednisone 10 mg/day oral
360 pts
360 pts
mCRPCProgression
during or after docetaxel
OverallSurvival
Mitoxantrone 12 mg/m² IV Q3wPrednisone 10 mg/day oral
RANDOMIZE
De Bono J, Oudard, S ; Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54
Primary endpoint: OS; Reduction in HR of 25% or median OS=10.67 mo for Cabazitaxel vs 8 mo
511 events, duration 36 m
Secondary endpoints: PSA response, PSA progression, PFS, RR, Pain progression, Safety, PK
Stratification factors:
Measurable vs non-measurable
ECOG 0-1 vs. 2
Critère principal : Survie globale(Analyse en intention de traiter)
MP 377 300 188 67 11 1
CBZP 378 321 231 90 28 4
Nombreà risque
Survie (%)
80
60
40
20
0
100
0 mois 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois 30 mois
15.112.7Survie mediane (mo)
0.59–0.8395% CI<.0001P-value
0.70Hazard Ratio
CBZPMP
De Bono J, Oudard, S ; Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54
13
Survie globale − Analyse par sous-groupe
Le bénéfice en survie avec le cabazitaxel est similaire quelque soit le sous-groupe
De Bono J et al, Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54
Essai TROPIC : Evénements indésirables (EI)
MP (n = 371) CBZP (n = 371)
Tout grade(%)
Grade > 3(%)
Tout grade (%)
Grade > 3(%)
Tout effet secondaire 88,4 39,4 95,7 57,4
Neutropénie fébrile 1,3 1,3 7,5 7,5
Diarrhées 10,5 0,3 46,6 6,2
Fatigue 27,5 3 36,7 4,9
Asthénie 12,4 2,4 20,5 4,6
Douleurs dorsales 12,1 3 16,2 3,8
Nausées 22,9 0,3 34,2 1,9
Vomissements 10,2 0 22,6 1,9
Hématurie 3,8 0,5 16,7 1,9
Douleur abdominale 3,5 0 11,6 1,9
De Bono J et al, Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54
14
Cancer de prostate métastasé
hormono-sensible
Cancer métastaséHormono-resistant
2ème ligne
Cancer métastaséhormono-resistant
1ère ligne
Prise en charge du cancerde prostate avancé
DOCETAXELTAXOTERE®
Amélioration de la survie vs Mitoxantrone
2004
Analogues LHRH
Antiandrogènes
Antagonistes LHRH
2010
amélioration de la survie vs Mitoxantrone
Targeting endothelin-1: thevicious cycleof osteoblastic bone metastases
Adapted from Guise TA, et al. Cancer. 2003 Feb 1;97(3 Suppl):779-84. Copyright © 2003 American Cancer Society. This material is used by permission of John Wiley & Sons, Inc.
Kopetz ES, et al. Invest New Drugs. 2002 May;20(2):173-82.
15
For investigator use only. Do not copy or distribute. Amgen 2005
ActivatedOsteoclast
CFU-M
Pre-FusionOsteoclast
MultinucleatedOsteoclast
Mécanisme d’Action du Denosumab
BONEBONE
OB
Growth Factors Hormones Cytokines
RANK
AMG 162
RANKL
Osteoclast activatedOsteoclast formation Activation
and Survival Inhibited
Time
Initial Diagnosis and therapy ADT
Death
Bone Mets
HRPC
SRETreatment of Bone Mets
(20050103)
Prevention of Bone Mets
(20050147)Treatment-
Induced Bone Loss
(20040138)
PSA / Tumor burden
Denosumab Clinical Program Prostate Cancer Population
16
PROTOCOLE DENOSUMAB VERSUS ACIDE ZOLEDRONIQUE DANS LE TRAITEMENT DES
METASTASES OSSEUSES DANS LE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-RESISTANT
METASTATIQUEPhase III randomiséePromoteur : laboratoire AMGENNbre de patients à inclure : 1 700 pts en 15 mois (ratio : 1 – 1)Double AVEUGLE
CRITERES INCLUSION : Age > 18 ans, PS 0 à 2, Taux sérique de testostérone < 50 ng/dL, 3 augmentations consécutives du PSA espacées de 2 S, métastatique osseux, espérance de vie > 6 mois, absence de tt par biphosphonates & pathologie dentaire
CP métastatique osseux androgéno-résistant
rand
om
isat
ion
Dénosumab: 120 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO (“A. Zolédronique”)
A. Zolédronique : 4 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO (“Dénosumab”)
Patients à risque
0
1
Suj
ets
sans
SR
E
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0,25
0,5
0,75
Médiane (mois)
Dénosumab
Acide zolédronique
20,7
17,1
HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)p = 0,0002 (non-infériorité)p = 0,008 (supériorité)
Mois
Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration
- Temps jusqu’au premier événement osseux (SRE) -
951950
733758
544582
407472
299361
207259
140168
93115
6470
4739
Acide zolédroniqueDénosumab
18 %
Fizazi K et al., Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.
Réductionrisque
115
17
0
Sur
vie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Patients à risque (n)
1
0,25
0,5
0,75
HR = 1,03 (IC95 : 0,91-1,17)
Mois
p = 0,65
Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration
- Survie globale -
Dénosumab
Acide zolédronique
951950
864872
745746
635645
519552
401427
297310
207233
143156
9899
5554
117
Acide zolédroniqueDénosumab
Fizazi K et al., Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBq/kg) +
Best standard of care
Placebo (saline)
+ Best standard of care
R
A
N
D
O
M
I
S
E
D
2:1
PATIENTS
• Confirmed
symptomatic CRPC
• ≥ 2 bone metastases
• No known visceral
metastases
• Post-Docetaxel or
unfit for Docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.
• Total ALP:
< 220 U/L vs ≥ 220 U/L
• Bisphosphonate use:
Yes vs No
• Prior Docetaxel:
Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
N = 922
18
Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0
ALSYMPCA Overall Survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%Radium-223, n = 541
Median OS: 14.0 months
Placebo, n = 268
Median OS: 11.2 months
HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
p = 0.00185
� Un excellent profile de tolérance : moins de grades 3-4 que le placebo !!!
� Peu d’effets secondaires hématologiques �Grades 3/4 neutropénie : 1.8% et 0.8%�Grade 3/4 thrombopénie : 4% et 2%
Etude ALYMPSCASurvie Globale et profil de tolérance du radium-223 chloride (Alphradin)
ALSYMPCA summary of patients with adverse events: safety population* (N = 762)
Patients with adverse events (AEs), n (%)Radium-223
(n = 509)
Placebo
(n = 253)
All grade AEs 450 (88) 237 (94)
Grade 3 or 4 AEs 257 (51) 150 (59)
Serious AEs (SAEs) 220 (43) 139 (55)
Discontinuation due to AEs 68 (13) 51 (20)
19
TAKE HOME MESSAGEStratégie thérapeutique K prostate
du sujet âgé
Docetaxel 75 mg/m² : standard thérapeutique
Ne pas hésiter à baisser les doses si toxicité
Possibilité d’utiliser le schéma hebdomadaire ou J1 & J8/21 jours
Estracyt augmente taux RO mais plus toxique = PAS d’ESTRACYT
CT per os : ancienne molécules (possible surtout si composante neuro-endocrine)
Intérêt de l’Abiraterone et MDV3100 : ++++
Anti os : denozumab/acide zoledronique et alpharadin
Oncologie UrologiqueTraitementK du rein
20
Le cancer du reinDans le monde : environ 208,500 nouveaux cas de cancer du rein chaque annéeEn Europe1
– Environ 50,000 nouveaux cas de cancer du rein chaque année – Dont 30% de patients avec un stade métastatique d’emblé
Pronostic: taux de survie spécifique à 5 ans– 71 à 97% si maladie localisée (T1-2)– 20 à 53% si maladie localement avancée (T3-4, N+)– < 10% si métastases à distance
Si patient métastatique : maladie +/- de mauvais pronostic en fonction de certains critères cliniques et biologiques, critères du MSKCC (PS, Néphrectomie, LDH, Hg et calcémie)2
– Aucun facteur pronostic : survie de 22 mois– 1 facteur pronostic : survie de 12 mois– > 2 facteurs pronostic : survie de 5,4 mois
1Levy F et al. Annal Oncol 2004;2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540
Rationnel d’utilisation des anti-angiogéniques(anti-VEGFs dans le cancer du rein)
Cancer du rein : Tumeur TRES VASCULARISEE
Vascularisation liée à un facteur de croissance des vaisseaux : le VEGF
La surexpression du VEGF est souvent liée à des mutations du gène de Von Hippel Lindau (VHL) présent dans >70% des cancers du rein à cellules claires
21
Ubiquitination de HIF-α par le pVHL
pVHL
HIF1α
HIF2β HIF1α
HIF2β
OH (Normoxie)
Pro-hydroxylationHIF-PHD1, 2, 3 UBIQUITINATION
VEGF, EPO, PDGF, TGFα, Glycolyse, i-Nos/HO-1 DEGRADATION
par le protéasomeHIF1α : demi-vie : 3 minutes
Therapeutic Targets in RCC
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–682Other potential targets: Raf kinase and EGFR
pVHL =α
VEGFR PDGFR
β
Sunitinib
Sorafenib
Axitinib
Temsirolimus
Bevacizumab
mTORHIF
VEGF PDGF
22
43
Méchanismes d’action des antiangiogéniques
Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028–1043, adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903−913. .
Tumor cell membrane
VEGFR
P13K
AKT
mTOR
VEGFR
Raf
Mek
Ras
Erk
Tumor blood vessel endothelial cell membrane
PDGFR
P PP P
KIT PDGFR
PP P P P P P P P P P P
Pericyte
VEGF-A
VEGFR = endothelial growth factor receptor; PDGFR= platelet-derived growth factor receptor;KIT= stem cell factor receptor
Nucleus Transcription Factors
Cell adhesionCell survival
Cell proliferation
ApoptosisCell differentiation
Angiogenesis
P P PP
Sunitinib, Sorafenib
Axitinib, Pazopanib, TivozanibSunitinib, Sorafenib
Axitinib, Pazopanib,Tivozanib
Bevacizumab
Temsirolimus
Everolimus
Sorafenib
44
Agent N ORR (%)Median PFS
(months)Median OS (months)
Sunitinib vs IFN- αααα1 750 47 vs 12 P<0.001
11 vs 5 P<0.001
26.4 vs 21.8 P=0.051
Bevacizumab + IFN- αααα vs IFN- αααα2,3 649 31 vs 13 P=0.0001
10.2 vs 5.4 P<0.0001
23.3 vs 21.3 P=0.1291
Bevacizumab + IFN- αααα vs IFN- αααα4,5 73226 vs 13 P<0.0001
8.5 vs 5.2 P<0.0001
18.3 vs 17.4 P=0.069
Sorafenib vs IFN- αααα6 1895.2 vs 8.7 5.7 vs 5.6
P=0.504Not reported
Temsirolimus vs IFN- αααα7* 626 8.6 vs 4.8 NS
5.5 vs 3.1P<0.001
10.9 vs 7.3 P=0.008
Tivozanib vs Sorafenib 8* 517Pop totale
Naif immuno
11.9 vs 9.1 P<0.01
12.7 vs 9.1 P<0.01/
1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007; 3. Escudier B, et al. ASCO 2009; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008; 5. Rini B, et al. ASCO 2009; 6. Escudier B, e t al. J Clin Oncol 2009; 7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;
8. AVEO. Press Release 2012
*Poor risk patients (modified MSKCC criteria)
Agents antiangiogéniques en 1ere ligne mRCCRésumé de l’efficacité
23
Probability of PR or CR in mRCC Increased with Mean Daily Sunitinib Exposure
P=0.023 for AUC
AUCss sunitinib (ug•hr/mL)
Pro
babi
lity
of a
res
pons
e
0.5 1.0 1.5 2.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Mean
95% CI
PR = partial response; CR = complete response Houk et al, ASCO 2007
Treatment-Related Adverse Events
EventSunitinib (%) IFN-α (%)
All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4
Fatigue 51 7 51 11/<1*
Diarrhea 53 5* 13 0
Nausea 44 3 33 1
Stomatitis 25 1 2 <1
Hypertension 24 8* 1 <1
Hand-foot syndrome 20 5* 1 0
Ejection fraction decline 10 2 3 1
Pyrexia 7 1 34 0
Chills 6 1 29 0
Myalgia 5 <1 16 <1
Flu-like symptoms 1 0 8 <1
* Greater frequency, P <0.05
24
Endocrine toxicityHYPOTHYROIDISM
– Frequent event with Sunitinib• Sunitinib: Increase TSH level during treatment in 70% of the pts• In daily practice
– Dosage of T4 & TSH before treatment and then every 3 months– Supplementation in case of hypothyroïdism
Rini BI et al, J Natl Cancer Inst 2007
Hypertension: check blood pressure
Azizi M, Chedid A & Oudard S, N Engl J Med 2008
25
ESTABLISHED IN 1812 July 31, 2003 VOL. 349 (5)
A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti–Vascular Endothelial Growth Factor Antibody ,
for Metastatic Renal Cancer
N = 79 Phase II
Yang et al, NEJM 2003
Bevacizumab: Phase III Trials in RCC
1. Rini, B: letter to CALGB, 7/9/07; 2Escudier et al. Lancet 2007;370:2103−1211.
Randomize Randomize
CALGB 902061 AVOREN2
Therapy IFN-α IFN-α + Bev IFN-α + Bev IFN-α + Placebo
ORR 13.1% 25.5% 31% 13%
PFS (med) 5.2 mos 8.5 mos 10.2 mos 5.4 mos
Patient Population: Metastatic Clear Cell Ca No Prior Systemic Therapy
CALGB 90206N = 732
BO17705 (AVOREN) N = 649
IFN-αααα 9.0 MU TIW
IFN-αααα 9.0 MU TIW +
Bevacizumab 10 mg/kg d1,15
IFN-α 9.0 MU TIW +
Bevacizumab10 mg/kg d1,15
IFN-α 9.0 MU TIW +
Placebo
26
Pro
babi
lity
of b
eing
pr
ogre
ssio
n-fr
eePFS in Evaluable Patients:
AVOREN and CALGB 90206
Time (months)0 6 12 18 24 30 36 42 48
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
05.4 10.25.2 8.5
Bevacizumab + IFN- αααα2a (n=327) = 10.2 monthsPlacebo + IFN- αααα2a (n=322) = 5.4 monthsBevacizumab + IFN- αααα2b (n=369) = 8.5 monthsPlacebo + IFN- αααα2b (n=363) = 5.2 months
Median PFS:
Escudier et al. Lancet 2007;370:2103−1211.Rini, et al. JCO in press
Number of patients at risk
IFN + placebo 327 259 196 170 107 54 18 6 0
Bevacizumab + IFN 131 118 96 88 55 28 12 4 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24Time (months)
Bevacizumab + lower-dose IFN = 12.4 months*All bevacizumab + IFN patients = 10.2 months
AVOREN: PFS is Maintained with Bevacizumab + Lower-dose IFN
Pro
babi
lity
of b
eing
pr
ogre
ssio
n-fr
ee
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Median PFS
Melichar, et al. Ann Oncol 2008
*Tolerability is improved by IFN dose reduction
27
AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status*
Median PFS (months)
Risk Group %IFN-α + Bev
(n=327)IFN-α
(n=322)
Favorable(0 risk factors) 27 12.9 7.6
HR (p value) 0.60 (p=0.004)
Intermediate(1-2 risk factors) 56 10.2 4.5
HR (p value) 0.55 (p<0.0001)
Poor (≥3 risk factors) 9 2.2 2.1
HR (p value) 0.81 (p=0.457)
Risk factors associated with shorter survival are l ow hemoglobin, high corrected calcium, high LDH, poor performance status, and an interval of <1 yr from diagnosis to treatment. *Motzer et al. J Clin Oncol 2002;20:289−296.
Pro
babi
lity
of s
urvi
val
Patients at risk (n)
IFN + Bevacizumab 327 278 237 194 157 124 84 27
IFN + placebo 322 262 216 177 141 113 78 22
21.3 23.3
0 6 12 18 24 30 36 42Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
IFN + Bevacizumab (n=327)IFN + placebo (n=322)HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)p=0.1291 (stratified*)
*Stratified by Motzer score and region
Survie globale : Etudes AVOREN
Escudier B et al, ASCO 2009
28
Sorafenib400 mg bid
Placebo
Major endpoints• PFS (alpha=0.01)• Survival (alpha=0.04)
(1:1) Randomization
n~884
Stratification
• Motzer criteria
• Country
Eligibility criteria• Histologically/cytologically
confirmed, unresectable and/or metastatic disease
• Clear cell histology• Measurable disease• Failed one prior systemic
therapy in last 8 months• ECOG PS 0 or 1• Good organ function• No brain metastasis
Échappement à l’immunothérapie
SORAFENIB RESULTS
29
Growth factors and m-TOR signaling pathway
Protein Production
Akt/PKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growthand Proliferation
Angiogenesis
mTOR
Oxygen, energy, and nutrients
Normal Cells: role of mTOR in angiogenesis and proliferation
Deregulation of mTOR pathway frequent in different tumor types
Cancer cells: RAD001 and CCI-779
– Anti-proliferative effect– Inhibition of angiogenesis– Potentialisation of chemotherapy
and targeted drugs
TSC2 TSC1
Growth FactorsIGF-1, VEGF, ErbB, etc
everolimustemsirolimus
Ras/Raf
Abl
ER
Ras/Raf pathway kinases
30
Patient response caracteristic according to histology type
Phase III Torisel: Evaluation by subgroup
RAD001 (Everolimus) Plus Best Supportive Care (BSC) vs BSC Plus Placebo in Patients With mRenal Cell
Carcinoma, After Progression on VEGFr-TKI Therapy
R. Motzer, B. Escudier, S. Oudard, C. Porta,T. Hutson, S. Bracarda, R. Figlin, J. Thompson, V. Grünwald,
N. Hollaender, G. Urbanowitz, A. Kay, A. Ravaud, for the RECORD-1 Study Group
31
Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Study Design
Primary endpoint: PFSSecondary endpoints: OS, safety, response, patient-reported outcomes
Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 20 08 Jul 22 .
RANDOMIZE
Eligibility criteria:
• Metastatic RCC with clear cell histology
• Measurable disease
• Refractory to TKIs –sunitinib and/or sorafenib
• Prior bevacizumab & cytokines permitted
Stratify by:
• MSKCC risk group (favorable vs. intermediate vs. poor)
Everolimus 10 mg/day p.o.BSC
Placebo 10 mg/day p.o.BSC
(n = 410) 2:1
RAD001 Primary Endpoint: PFS
Independent Review Investigator Assessment
Months
Pro
babi
lity
(%)
100
80
60
40
20
00 2 4 6 8 10 12
Hazard ratio = 0.30 95% CI [0.22, 0.40]Median PFSEverolimus: 4.0 moPlacebo: 1.9 mop<0.001Everolimus (n = 272)Placebo (n = 138)
Months
Pro
babi
lity
(%)
100
80
60
40
20
00 2 4 6 8 10 12
Hazard ratio = 0.31 95% CI [0.23, 0.41]Median PFSEverolimus: 4.6 moPlacebo: 1.8 mop<0.001
Everolimus (n = 272)Placebo (n = 138)
Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 20 08 Jul 22
32
Phase III Trial of Everolimus vs. Placebo: Efficacy/Results
Everolimus(n = 272)
Placebo(n = 138) P Value
Overall Response Rate 1% 0
NRComplete response % 0 0
Partial response % 1% 0
Stable Disease Rate 63% 32%
Median PFS* 4.0 months 1.9 months <0.001
6-month PFS Rate 26% 2% NR
Median OS† Not reached 8.8 months 0.233
*Central review†81% of the patients receiving placebo crossed over at progression Abbreviation: NR = not reported
Motzer. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. Epub 20 08 Jul 22
Phase III Study of Pazopanib Versus Placebo
N=400
n=267
n=133
NCT00334282. www.clinicaltrials.govStatus: No longer recruiting
� Treatment-naïve or failed prior therapy with cytokines or bevacizumab
� Predominantly clear-cell RCC
� Locally advanced and/or mRCC
� Measurable disease
Pazopanib800 mg/day
Placebo
RANDOMISATION
� Primary endpoint: PFS
� Secondary endpoints: OS, response rates, safety, quality of life, biomarkers
Accrual performed in 1 year (April 2006 – April 2007)
33
PFS in Overall Study Population
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 5 10 15 20Months
Pro
port
ion
Pro
gres
sion
-Fre
e
Patients at riskPazopanib 290 159 76 29 6
Placebo 145 38 14 2
Hazard Ratio = 0.4695% CI (0.34, 0.62)P value < 0.0000001
Median PFSPazopanib: 9.2 moPlacebo: 4.2 mo
PazopanibPlacebo
Treatment-related AEs in Patients Treated with Pazopanib
Any grade
Patients, n (%)
Grade 3 Grade 4
Patients with any drug-related AE 215 (96) 77 (34) 16 (7)
Diarrhoea 133 (59) 9 (4) 0 (0)
Hair colour changes 96 (43) 0 (0) 0 (0)
Hypertension 90 (40) 19 (8) 0 (0)
Nausea 83 (37) 1 (<1) 0 (0)
Fatigue 83 (37) 9 (4) 0 (0)
Dysgeusia 52 (23) 0 (0) 0 (0)
Anorexia 39 (17) 2 (<1) 0 (0)
Vomiting 33 (15) 1 (<1) 0 (0)
ALT elevation 30 (13) 12 (5) 2 (<1)
AST elevation 26 (12) 7 (3) 2 (<1)
Rash 28 (12) 2 (<1) 0 (0)
Hand–foot syndrome 28 (12) 4 (2) 0 (0)
Abdominal pain 22 (10) 4 (2) 0 (0)
Alopecia 23 (10) 0 (0) 0 (0)
Hutson TR, et al. ASCO 2007 (Abstract 5031) ESMO 2008 (Abstract 5046)
34
PFS in Treatment-Naive Subpopulation1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 5 10 15 20Months
Pro
port
ion
Pro
gres
sion
-Fre
e
Patients at riskPazopanib 155 34 39 11 1
Placebo 78 22 7 2
Hazard Ratio = 0.4095% CI (0.27, 0.60)P value < 0.0000001
Median PFSPazopanib: 11.1 moPlacebo: 2.8 mo
PazopanibPlacebo
PFS in Cytokine-Pretreated Subpopulation
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 5 10 15 20Months
Pro
port
ion
Pro
gres
sion
-Fre
e
Patients at riskPazopanib 135 75 37 18 5
Placebo 67 16 7
Hazard Ratio = 0.5495% CI (0.35, 0.84)P value < 0.001
Median PFSPazopanib: 7.4 moPlacebo: 4.2 mo
PazopanibPlacebo
35
Phase III Pazopanib vs Sunitinib in Patients With mRCC (COMPARZ)
N=876
� Metastatic clear-cell RCC
� Measurable disease
� No prior systemic therapy
� Karnofsky ≥70%
� ≥1 measurable lesionby RECIST
� No brain metastases
Pazopanib800 mg/day
Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2)
� Primary endpoint: PFS
� Secondary endpoints: OS, OR, safety, quality of life
RANDOMISATION
NCT00720941. www.clinicaltrials.gov Start Date: August 2008; recruiting
Algorithme de traitement Cancer du rein post ASCO 2012
Setting Patients Therapy Options
First-line
Favourable- or
Intermediate-risk
Sunitinib
Bevacizumab +IFN-α
Pazopanib
HD IL-2
Cytokines
High-risk Temsirolimus Sunitinib
Second-line
Prior cytokineSorafenib
Pazopanib Sunitinib
Prior VEGF–TKI
Prior mTOR
EverolimusAxitinib
Clinical trials
Sequential TKIs or VEGF-inhibitor
Clinical Trial
36
TAKE HOME MESSAGEStratégie thérapeutique K rein
du sujet âgéTraitement métastatique CT: 1ère ligne
– Plus d’indication à l’immunothérapie (Interféron) +++– SUTENT pour tous les pts sauf CI (cardiaque, AC, HTA mal équilibrée)– TORISEL chez sujet mauvais groupe pronostique– AVASTIN + IFN, Tolérance sujet âgé mauvaise– Arrivée probable du Pazopanib +++ (meilleure tolérance)– Tovizanib– Evaluation nouvelles drogues en néoadjuvant
Traitement métastatique CT: 2ème ligne– NEXAVAR post-immunothérapie– Si pt sous Nexavar en 1ere ligne : SUTENT– Afinitor ou Axitinib– Nouvelles drogues
Oncologie UrologiqueTraitement
K de la vessie
37
Facteurs pronostic du cancer de la vessie
• Classification la plus connu : Bajorin (1999)• Performance statut : (0 ou 1 vs 2)
• Nombre d’organes métastatiques : (1 vs 2 ou +)
• En fonction du nombre de facteur pg :• 0 facteur pg = 33 mois, survie à 5 ans = 33 %
• 1 facteur pg = 17 mois, survie à 5 ans = 15 %
• 2 facteurs pg = 9 mois, survie à 5 ans = 0 %
K de la vessie : Chimiothérapie M-VACMVAC : Schéma du protocole (J1 = J28)
– Méthotrexate : 30 mg/m2 J1, J15, J22– Vinblastine : 3 mg/m2 J1, J15, J22– Doxorubine : 30 mg/m2 J2– Cisplatine : 30 mg/m2 J2
Résultats des études de phase II– Taux de réponse objective : 38-72 %– Taux de RC : 13-35 %– Toxicité importante ++– Durée médiane des RC : 20 mois– Survie médiane : 12 mois
• Toxicité du protocole M-VAC (grade 3-4)• Digestive : 10-20 %, vomissement• Neutropénie : 25-50 % dont 50 % fébriles• Mucites : 10-20 %• Morts toxique : 2-3 %
38
L’ère après M-VAC : GC
• Etudes avec le Gemzar monothérapie (gemcitabine)• Dose : 1 250 mg/m2 J1, J8, J15
• Sur plus de 120 pts : RO de 20-37 %
• Synergie avec le cisplatine
• Phases II avec Gemzar + Cisplatine• G : 1 000 mg/m2 J1, J8, J15
• C : 70 mg/m2 J2
• Sur plus de 120 pts : RO 41-57 %
• Toxicité hématologique (thrombopénie)
Etude de phase III MVAC vs GC
Caractéristiques pts : 405 pts ( 202 M-VAC vs 203 GC)– Pas de différence de caractéristiques des pts en baseline– Nbre de cycles médian : 4 MVAC, 6GC– Respect dose intensité : 37% (MVAC) vs 63% (GC)
Efficacité identique (M-VAC vs GC) :– Tx rép. objective : 45,7% - 8% RC vs 49,5% - 15% RC (p = 0,5)– Survie sans progression : 7,4 mois– Med survie globale : 15,2 mois vs 14 mois (HR : 1,09)– Survie globale à 5 ans : 15,3% vs 13%
Toxicité M-MAC > GC– Neutropénie fébrile : 13,4 vs 1,5%– Moins de mucite et de DC toxiques (3 vs 1%) – Sauf thrombopénie grade 3-4 : 57 vs 21 %
Von Der Maase J Clin Oncol 2000
39
GC versus MVAC – 5 Year Update Overall Survival
77
GC 14.0 months (12.3-15.5)
MVAC 15.2 months (13.2-17.3 )
HR: 1.09 (0.88-1.34)
Von der Maase H, J Clin Oncol 2000
Place du Carboplatine ?
• En cas d’altération de la fonction rénale, d’hypoacousie, de neuropathie périphérique ou d’âge avancé, le cisplatine est CONTRE-INDIQUE
• Pas un standard de première ligne
• Proposer une dérivation urinaire avant de passer au carboplatine si nécessaire
• Phases II + Gemcitabine- Résultats idem CDDP- Moins toxicité Olivares J Clin Oncol 2004
40
TAKE HOME MESSAGEStratégie thérapeutique K vessie
du sujet âgéTraitement métastatique CT: Choisir la - toxique : Gemzar +
cisplatine/carboplatine– Possibilité de substituer le platine par l’oxaliplatine (pas l’AMM)
– Vérification à chaque cycle de la clairance de la créatinine
– Switch à faire si IR
Traitement adjuvant/néoadjuvant : à haut risque de rechute– Pas de CT à proposer
Essai clinique de molécules moins toxiques
Prise en charge globale
• Traitement optimal personnalisé (âge physiologique)
• Choix du patient (qualité de vie et/ou prolongation de vie)
• RCP intégrant un gériatre connaissant les échelles CGA, ….
• Consultation infirmière systématique (> 75 ans)
• Evaluation paramètres cliniques (PS, Pds, …)
• Evaluation de la toxicité méticuleuse de cycles en cycle
• Evaluation des co-morbidités régulièrement
• Savoir arrêter un traitement (Equilibre tolérance/efficacité)
• Utiliser les traitements de supports (EPO, nutrition +++)
Oncologie du sujet âgé
41
A moyen terme
• Mieux diffusé critères d’évaluation des sujets âgés (simple)
• Nécessité de diagnostic précoce ?
• Traitement précoce ou différé (stratégies adaptées)
• Essais cliniques adaptés aux sujets âgés
• Structures de soins adaptées
• proximité, transports, disponibilité
• support psycho-social
Oncologie du sujet âgé