DIU GISCOH 12/2/2010Cordonnier

Neutropénie et Infection

Catherine Cordonnier

1 décembre 2012

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Neutropénie fébrile: HistoriqueRisque important de choc septique en l’absence de traitement Bodey 1966

> Notion d’urgence thérapeutique et de traitement empirique Schimpff 1972

Définition actuelle de la NF: neutropénie < 500 PNN/mm3, ou attendue comme telle dans les 48h )

+ fièvre (>38°3 une fois ou > 38° x 2 à 8 h d’intervalle)

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Neutropénie fébrileDe la clinique à l’évaluation des risques …

Différentes populations Différentes durées de neutropénie

Différentes profondeurs de neutropénie

= DIFFERENTS RISQUES

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Différentes populations

Neutropénies courtes (<7j)Agranulocytoses médicamenteuses Tumeurs solides/chimioLymphomes non agressifs, myélomes…

Neutropénies longues (> 7j)Leucémies aigues: induction, consolidationLymphomes agressifsGreffes de cellules souches hématopoïétiques

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Les risques infectieux sont

• D’abord et prioritairement BACTERIEN

• Plus tard, et moins fréquent: FONGIQUE

• Ni le risque viral ni le risque de pneumocystose ne sont liés à la neutropénie

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Neutropénie fébrileClassification internationale

(Proportions dans les premiers épisodes de NF)

Fièvre d’origine inconnue (60%) (FOI/FUO)pas de foyer, pas de germeFièvre cliniquement documentée (10%)foyer(s) sans germeFièvre microbiologiquement documentée (30%)Germe pathogène, avec ou sans foyer10%: BGN: E. coli, Klebsielle, Eb, Pyo20%: CG+: Staph coag neg +++

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Apport des modèles animaux?

L’animal rendu neutropénique…. s’infecte plus vite et plus souvent avec des inoculums plus faiblesa des foyers moins inflammatoires meurt plus souvent, même traité souvent à partir du tube digestif…..

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La translocation bactérienne est la principale cause de bactériémie chez les patients neutropéniques

Par ordre décroissant de fréquence:Bacilles à Gram –

Cocci à G+Anaérobies

EFFET BARRIERE de la flore anaérobie

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Risque d’infection chez le neutropéniqueQuelles stratégies pour l’éviter?

Eviter la neutropénie: facteurs de croissance, greffes non myélo-ablatives…Traiter tôt et vite: Traitement « empirique » Faire les hypothèses les plus larges et les

plus graves: large spectre, bactéricidie Prévenir l’infection: ATB, Eviter la colonisation …

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Classiques éléments de mauvais pronosticdans les neutropénies fébriles

• Présence d’un foyer « majeur »: ex: Pneumonie, atteinte périnéale, cellulite cutanée (Elting et al. CID 1997)

• Choc• Nature du germe: Pyocyanique, Clostridium• Statut de la maladie: poussée, rechute• Retard ou l’inadéquation du traitement

initial • Sortie tardive d’aplasie

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Neutropénie fébrile Que peut-on prédire?

• La nature du germe:Ex: le risque de bactériémie à streptocoque est lié àcertains facteurs: PNN < 100/mm3Ara-C high dose, omeprazole, anti-acides, mucite sévère, déconta par Coli

• L’absence de complications graves: le score du MASCC (JCO 2000)

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SCOREParametre ValeurCharge tumorale #0 5Pas d’hypotension 5Pas de BPCO 4Tumeur solide ou pas d’IFI antérieure 4Pas de déshydratation 3Inf communautaire 3Age < 60 ans 2Total maximal 26

Un score > 21 prédit un risque faible de complications graves

Les critères du MASCCKlasterski et al., JCO 2000

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Neutropénie FébrileComment construire la stratégie thérapeutique à

partir de l’évaluation du risque ?

« Haut risque » et « Risque intermédiaire »: : neutropénie > 7j, LA, lymphomes graves, greffe-> Prise en charge hospitalière complète, ttt ATB IV

« Bas risque »: neutropénie <7j, tumeur solide, chimio non ou peu aplasiantes

-> Prise en charge ambulatoire IV (Cefotaxime, Ceftriaxone), ou Per os (Cipro-Augmentin)

(Freifeld, Kern, NEJM 1999)

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Prise en charge d’une neutropénie fébrile: Principe n° 1: Que faire à J0?

1 – C’est une urgence, les heures sont comptées2 – Apprécier rapidement et précisément, et tracer la

situation clinique:- Choc septique? Sepsis sévère?- Foyer patent? Retentissement? KT?- Comorbidités?- Le statut de la maladie sous-jacente?- Les ATCD infectieux, colonisation? Contexte épidémio3 – Faire vite les pvts bactérios: 2 Hc (KT/périph), ECBU, pvt

d’un foyer accessible, copro si diarrhée, et RxP4 – Prescrire l’ATB et s’assurer qu’elle est débutée dans

l’heure +++ Gérer l’hydratation, les transfusions …

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Comment utiliser les principales classes d’antibiotiques dans les neutropénies

fébriles-lactamines

AmoxicillineAmoxi/Ac. clavulaniqueOxacillineCefotaxime (Claforan)Ceftriaxone (Rocefine )Cefepime (Axepim )Ceftazidime (Fortum )Aztreonam (Azactam )Ticarcilline (Ticarpen )Piperacilline (Piperilline )Pipera-Tazo (Tazocilline )Imipenem (Tienam )Meropeneme (Meronem )Ertapenem (Invanz )Doripénem (Doribax )

AminosidesGentamycineNétromycineAmikacine

GlycopeptidesVancomycineTeicoplanine

QuinolonesOfloxacine (Oflocet )Pefloxacine (Peflacine )Norfloxaine (Noroxine )Ciprofloxacine (Ciflox )Levofloxacine (Tavanic )

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Gestion des NF à BAS RISQUE en ambulatoire

Les 2 études Cipro-Augmentin (NEJM 1999) valident la stratégie orale à l’hôpital (par extension, à domicile?)

Les difficultés rencontrées:Nécessité de la présence d’un tiers à domicile Tolérance médiocre de l’ATB orale (1/3 intolérants)Inégalité d’accès à des soins rapides si complicationImplication difficile du médecin de ville

A éviter:Prescription anticipée d’ATB (sauf circonstance particulière)Absence d’examen clinique avant de choisir la stratégie (àdomicile ou pas)

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Les ATB ambulatoires dans la neutropénie fébrile sont à réserver aux patients:

- Sans signes de sepsis sévère (polypnée, hypotension, choc)- Sans foyer clinique majeur (= fièvre isolée +/- foyer mineur)- Seulement si neutropénie attendue < 7j- Sans comorbidité (hémorragie, thrombopénie profonde, ..)- Avec une maladie sous-jacente « stabilisée »- Un entourage à domicile- Et informés de la nécessité de venir en urgence à l’hôpital si

dégradation ou Vts empêchant la prise d’ATB- OU situation palliative, après discussion avec le patient et la

famille

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Neutropénies à haut risque Recommandations internationales

Choix des antibactériens guidé par:l’épidémiologie localel’éventuel usage d’une prophylaxie(décontamination non absorbable, quinolones)

La MONOTHERAPIE par une bétalactamine à activitéanti-pyo est recommandée en situation non compliquée

C3G: Cefotaxime (Ceftriaxone), Cefepime, Ceftazidime Tazocilline, (Imipenem)

Mais aux bonnes doses!! Attention aux sous-dosages

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Aminoglycosides – Recommandations de l’ECIL

Une monothérapie est aussi efficace qu’une association AG + bétalactamine sur :- La réponse globale (résolution de la fièvre sans modification de

traitement)- La réponse des infections à BGN- La survie globale à l’aplasie et la survie à l’infectionLa bithérapie est plus toxique (rein et oreille) que la monothérapieSeule indication: choc septique ou sepsis sévèrePas d’indication pour:

- fièvre persistante, infection à BGN, pneumopathie- réduire le risque d’émergence de résistance

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L’addition empirique de la vancomycine à la bétalactamine ne sert à rien en 1° ligne en situation

standard

0 2 4 6 8 100.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ceftazidime+amikacin+vancomycin

Ceftazidime+amikacin

Duration of treatment (d)

Prop

ortio

n fe

brile

pat

ient

s

EORTC-IATCG, J Infect Dis, 1991; 163: 951-958

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Résumé des recommandations de l’ECIL 1 àpropos des glycopeptides dans les NF en 1°

intentionGlycopeptide CDC grading

system

At onset of fever Not recommended I D

Persistent fever Not recommended I D

Known colonisation with MRSA

Recommended III C

Hypotension or shock

Recommended III C

Skin and soft tissue infections including cath-related infections

Recommended III C

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Quelques situations où il faut faire d’emblée plus large: Le principe de la désescalatde

La désescalade doit être réservée aux patients

– Avec une presentation d’emblée compliquée: choc, sepsis sévère

– Avec des facteurs de risque importants pour une

infection à bactérie résistante,

– Dans les centres ayant des taux de résistance élevés

Voir Dias ECIL 4

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NF: Principe n° 2: Ré-évaluer à J3à réception des résultats microbios

• Adapter à la documentation• Discuter avec le microbiologiste• Rester bactéricide et le moins toxique

possible

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Doit-on changer empiriquement la bétalactamine en cours d’aplasie si persistance

de la fièvre?

• Aucune preuve dans la littérature que cela serve au patient

• Dépend de:- la situation clinique: fièvre isolée (non) ou choc (oui) ou apparition d’un nouveau foyer (oui)- le spectre de la 1° bétalactamine

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Indications d’ablation du cathéter chez les patients neutropéniques selon l’IDSA

Sur critères cliniques- réponse lente aux ATB- tunnelite- embolie septique +++- épisodes d’hypo TA à la mobilisation du KT

Sur critères microbiologiques- Bacillus sp., C. jeikeium- Mycobactéries- P. aeruginosa et autres BGN « hospitaliers »- Staph doré- Septicémie à Candida

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Cas particuliersAllergie grave aux bétalactamines:Aztreonam + Vancomycine

Intolérance sévère aux glycopeptides et indication Établie d’anti Gram +:Linezolide, Synercid, Clindamycine

Patients âgés: éviter au maximum les AG et les GP. Attention aux retards d’éliminationSi choc septique: Betalactamine + Quinolone

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Principe n° 3: neutropénie > 10j, patient haut risque, fièvre persistante:

le patient a-t-il une infection fongique??Deux stratégies discutées et toutes deux discutables

• Antifongique « empirique »: fièvre persistante > 4jours sous ATB à large spectre, ou fièvre récurrente

• Antifongique « pré-emptif » sur la base d’une antigénémie galactomannane, d’un autre marqueur biologique, ou d’un signe clinique (pneumopathie…) ou radiologique (scan)

Pas de consensus sur le choix optimal entre ces 2 stratégies. La 1°s’accompagne de moins d’infection fongique invasive, la seconde est moins chère

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Ce qui ne sert à rien (donc qu’il ne faut pas faire)

• L’utilisation des marqueurs d’inflammation en aplasie (CRP etc…)

• Les modifications intempestives d’ATB chez un patient stable, dont les pvts sont négatifs, même fébrile

• L’ablation systématique des KT centraux en cas de fièvre persistante

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Jusqu’à quand poursuivre l’antibiothérapie dans les neutropénies fébriles ?

« Classiquement » jusqu’à la sortie d’aplasie (PNN > 500 ou PNN + Monos > 500/mm3) pour la bétalactamineEt le moins longtemps possible pour les aminosides et glycopeptides (arrêt à48-72h en l’absence de documentation microbiologiqueMais les nouvelles recos ECIL disent qu’il faudrait arrêter à 72h si FOI et patient stable depuis le début …

Septicémie à P aeruginosa ou Gram neg multi R ou Foyer clinique « majeur »: poumon, cellulite cutanée, abcès profonds> 7j dans tous les Cas, dont 4 jours d’apyrexie, et foyers résorbésSouvent 15 j de traitement en tout

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Prophylaxie antibactérienne chez le patient neutropénique

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Prophylaxie antibactérienneen aplasie

• Ne concerne QUE les aplasies > 10 jours

• 4 options à discuter:- décontamination non absorbable - antibiothérapie systémique autre - quinolones orales - rien !

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1) Décontamination digestive (DD) non absorbable

Objectif: Réduire la charge bactérienne du tube digestif pour réduire les bactériémies à point de départ digestif

DD totale (aéro+anaérobie) + nourriture et environnement stérile

DD partielle: anti-aérobie seulement. Pas de nourriture stérile

Le plus souvent: Coli, Genta, +/- Anti anaVanco orale fortement déconseillée +++ (sélection

entérocoques R)=>Nécéssité d’une prophylaxie digestive des levures et d’une

surveillance des coprocultures

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2) Prophylaxie par antibiothérapie systémique en aplasie

Aucune évidence d’efficacité

Risque de sélection de mutants R

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Fluoroquinolone ProphylaxisIn neutropenic patientsFor the working group Giampaolo Bucaneve

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Messages importants pour la gestion des services d’onco-hématologie

• Connaître l’épidémio des patients (Hc)• Avoir des procédures écrites pour la gestion

des neutropénies fébriles• Bien définir les patients pouvant bénéficier

d’une prophylaxie• En cas de changement important de choix

antibiotiques d’une année sur l’autre, regarder les modifications épidémiologiques

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Principales références1) Clinical practice guideline for the use of antimicrobial

agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the IDSAFreifeld A et al., CID 2011:52(4)

2) Les diapositives de l’ECIL« ICHS »: International immunocompromised Host Society

- > « ECIL Guidelines »Egalement sur les sites de l’EORTC et de l’EBMT

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Quality of evidence Strength of recommendations

I Evidence from at least one well-executed randomized trial

II Evidence from at least one well-designed clinical trial without randomization; cohort or case-controlled analytic studies (preferably from more than one center; multiple time-series studies; or dramatic results from uncontrolled experiments

III Evidence from opinions of respected authorities based on clinical experience, descriptive studies, or reports from expert committees

A Strong evidence for efficacy and substantial clinical benefitStrongly recommendedB Strong or moderate evidence for efficacy, but only limited clinical benefitGenerally recommendedC Insufficient evidence for efficacy; or efficacy does not outweigh possible adverse consequences (e.g., drug toxicity or interactions) or cost of chemoprophylaxis or alternative approachesOptionalD Moderate evidence against efficacy or for adverse outcomeGenerally not recommended

E Strong evidence against efficacy or of adverse outcome Never recommended

CDC Grading system