http://france.elsevier.com/direct/PATBIO/

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

(2008) 154–157

Pathologie Biologie 56

Article original

Les neutropénies fébriles chimio-induites : à propos de 200 épisodesProfil clinique, microbiologique et thérapeutique

Chemotherapy-induced febrile neutropenia: About 200 episodes

Clinical, microbiological and therapeutic characteristicsO. Gharbi a,*, S. Ben Hadj Hassen a, N. Kaabia b, S. Limam a, M. Hadj Amor a,

L. Ben Fatma a, A. Landolsi a, M. Hochlef a, A. Letaief b,J. Boukadida c, S. Ben Ahmed a

a Service de médecine carcinologique, CHU Farhat Hached, Sousse 4000, Tunisieb Service de maladies infectieuses, CHU Farhat Hached, Sousse 4000, Tunisie

c Laboratoire de bactériologie, CHU Farhat Hached, Sousse 4000, Tunisie

Reçu le 18 juin 2007 ; accepté le 28 septembre 2007Disponible sur Internet le 4 janvier 2008

Résumé

La chimiothérapie anticancéreuse induit une toxicité hématologique et plus particulièrement une neutropénie. La gravité potentielle de cetteneutropénie est conditionnée par sa profondeur et sa durée qui sont les deux principaux facteurs de risque de la survenue d’une infection. Le but del’étude était de rapporter les particularités épidémiologiques, cliniques et évolutives des épisodes neutropéniques fébriles chimio-induites. Ils’agissait d’une étude rétrospective des épisodes de neutropénie fébrile survenus à la suite d’une cure de chimiothérapie prescrite chez des patientssuivis pour des néoplasies. Les patients ayant une neutropénie préalable à la cure de chimiothérapie étaient exclus de ce travail. Cent vingt-huitpatients avaient présenté 200 épisodes neutropéniques fébriles, 72 % des patients avaient au moins deux épisodes. L’âge moyen des patients était de34 ans (six mois et 75 ans), 26,3 % des patients avaient des antécédents personnels de diabète. La pathologie néoplasique sous-jacente étaitdominée par les tumeurs solides dans 79,7 % essentiellement du sein et du colon, 82 % des patients étaient traités par chimiothérapie à but curatif.Un traitement préventif par des facteurs de croissance hématopoïétiques et des bains de bouche aux antifongiques ont été prescrits dansrespectivement, 65 % et 83 %. Le délai moyen de survenue de la neutropénie fébrile était de dix jours (extrêmes de deux et 31 jours). La durée totalemoyenne d’hospitalisation était de 12 jours. Le profondeur de la neutropénie était variable, 9,45 % des cas avaient un nadir à zéro et 49 % avaientun nadir inférieur à 100. Dans 68 % des cas, la fièvre était expliquée par un foyer septique cliniquement documenté, il s’agissait le plus souventd’infection ORL (47 %). Parmi ces cas, 12 % d’entre eux avaient une fièvre microbiologiquement documentée, les moyens d’isolement du germeétaient l’ECBU (33 %), les hémocultures (33 %) et l’écouvillonnage cutané (30 %). Les germes le plus fréquemment retrouvés étaientStaphylococcus coagulase négative (neuf cas) et Escherichia coli (cinq cas). Tous les patients avaient reçu une antibiothérapie (cefotaxime etamikacine de première intention dans 93,5 %). La durée moyenne de la neutropénie fébrile était de 5,45 jours (extrêmes un et 24 jours). Ladéfervescence thermique était obtenu dans un délai de 2,8 jours en moyenne, neuf patient sont décédés (4,5 %). La neutropénie fébrile est laprincipale complication de la chimiothérapie, le germe en cause est rarement identifié, mais l’évolution est souvent favorable sous antibiothérapie àlarge spectre probabiliste.# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Cytotoxic chemotherapy suppresses the haematopoietic system, febrile neutropenia is the most serious haematological toxicity associated withthe risk of life-threating infections. We present a retrospective study of 200 episodes of febrile neutropenia in 128 patients traited in department ofmedical oncology. The aim of this study was to determinate the clinical, therapeutic and evolutive characteristics in patients treated essencially for

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : olfa.gharbi@rns.tn (O. Gharbi).

0369-8114/$ – see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.patbio.2007.09.025

O. Gharbi et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 154–157 155

solid tumors. Among these patients, 72% of them have at least two episodes, the median age was 34 years with extremes six and 75 years. It hasbeen noticed that 26.3% of patients have diabetes, the dominate neoplasm was solid tumors in 79.7%, 65% of patients have received preventifcolony-stimulating factors, 83% have received preventif buccal disinfection with antifongic. The median duration of hospitalisation was 12 days,the median delay of febrile neutropenia was 10 days with extremes two and 31 days, median duration of febrile neutopenia was 5.45 days withextremes one and 24 days. Among these cases, 9.45% of them have nadir zero, 68% of patients have clinical documented infections, ORL in 47%of cases. According to the study, 12% of cases have documented microbiological fever, the sites was urinary in 33% of cases, blood in 33% of cases,derm in 30% of cases. The microbe was staphylococcus negative coagulase in 37.5% essentially in blood and derm, the Echerichia coli in 20.8%essentially in urinary and blood. First line antibiotherapy was cefotaxim associated with amikacine in 93.5%, second line antibiotherapy wasassociation of imipenam and amikacine in 82% of cases. Among these cases,7% of them have received anti-staphylococcus, and antifongictreatment in 50% of cases. The thermic defervescence was obtainted in median delay of 2.8 days. We have noted nine deaths (22% of cases). Recentsurveys indicate that neutropenia remains a prevalent problem associated with substantial morbidity, mortality and costs. The colony-stimulatinghave used effectively in a variety of clinical settings to prevent or treat febrile neutropenia and to assist patients receiving dose-intensivechemotherapy.# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cancer ; Fièvre ; Neutropénie

Keywords: Fever; Neutropenia; Neoplasm

1. Introduction

La complication la plus sérieuse de la chimiothérapieanticancéreuse est la survenue d’une toxicité hématologique.La particularité de la neutropénie induite par la chimiothérapie,qui en fait aussi toute sa gravité, est la possibilité de secompliquer d’infections potentiellement graves. La rapiditéd’évolution potentielle des tableaux infectieux induits par cesbactéries dans ce contexte de neutropénie nécessite une prise encharge thérapeutique adaptée.

La neutropénie se définit par un nombre absolu depolynucléaires neutrophiles (PN) circulants inférieur à1500 mm�3. La gravité potentielle de cette neutropénie estconditionnée par sa profondeur et sa durée, qui sont les deuxfacteurs de risque principaux de la survenue d’une infection.L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a stratifié laprofondeur de la neutropénie en cinq grades, notés de 0 à 4.La durée de la neutropénie correspond à la période passéesous le seuil de 1500 polynucléaires mm�3. On différencieles neutropénies de courte durée : durée inférieure à septjours des neutropénies de longue durée (supérieure à septjours) [1,2].

La classification des épisodes de neutropénies fébriles selonles règles actuellement consensuelles établies par la Sociétéaméricaine des maladies infectieuses et reprise par la Sociétéeuropéenne de microbiologie clinique et des maladiesinfectieuses différencie les suivants :

� le

s infections microbiologiquement documentées, qui sontséparées en deux grandes catégories : les bactériémies oufongémies, et les foyers infectieux microbiologiquementdocumentés ; � le s infections cliniquement documentées définies par la

présence d’un foyer infectieux clinique sans documentationmicrobiologique de certitude, quelle que soit la cause del’absence de documentation (foyer infectieux non acces-sible, absence de prélèvement effectué ou prélèvementstérile) ;

� le

s fièvres inexpliquées correspondent à la présence d’unefièvre récente et isolée, sans documentation microbiologiqueou sans foyer infectieux clinique [1].Le but de cette étude était de rapporter les particularités

épidémiologiques, cliniques et évolutives des épisodes neu-tropéniques fébriles chimio-induites.

2. Patients et méthodes

Il s’agissait d’une étude rétrospective des épisodes neu-tropéniques fébriles survenus à la suite d’une cure dechimiothérapie (au maximum un mois après) chez des patientssuivis pour des néoplasies, au service de médecine carcinolo-gique, durant la période du 1er janvier 2001 jusqu’au 31 décembre2004. Les patients ayant une neutropénie préalable à la cure dechimiothérapie ou d’autres origines étaient exclus de ce travail.

La neutropénie a été définie par un taux de polynucléairesneutrophiles inférieur à 1500 PN mm�3, et la fièvre par unetempérature axillaire supérieure ou égale à 38 8C au moins àdeux reprises. Les données ont été recueillies à partir desdossiers médicaux, selon une fiche préalablement établiepermettant de préciser les données épidémiologiques, clini-ques, paracliniques, thérapeutiques et évolutives des épisodesinfectieux. Tous les patients ont eu au moins une hémoculture,un examen cytobactériologique des urines et un prélèvementpar écouvillonnage en cas de porte d’entrée cutanée.

Les épisodes de neutropénie fébrile ont été classés selon laclassification établies par la Société américaine des maladiesinfectieuses [1]

L’analyse statistique a été faite à l’aide du logicielépidémiologique SPSS.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques de la population étudiée

L’âge moyen était de 34 ans avec des extrêmes de six mois à75 ans. Parmi les patients, 28 % d’entre eux avaient un age

O. Gharbi et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 154–157156

inférieur à 15 ans et 26,3 % un âge supérieur à 50 ans. 38 % onteu un seul épisode de neutropénie fébrile et 62 % ont eu plusque deux épisodes de neutropénies fébriles. La pathologienéoplasique était dominée par les tumeurs solides avec surtoutle cancer du sein (14 %) et le cancer du colon (13 %). Il a éténoté que 21 % des patients étaient suivis pour des lymphomesmalins non hodgkinien. L’indication de la chimiothérapie étaitcurative dans 85 % des cas et 35 % des patients avaient reçu duG-CSF en préventif.

Aucun patient n’a reçu une antibiothérapie prophylactique etaucun patient n’a eu une décontamination digestive préventive.

3.2. Données cliniques et bactériologiques

La durée moyenne d’hospitalisation était de dix jours avecdes extrêmes de deux à 31 jours. Parmi les patients, 71,2 %d’entre eux avaient présenté la neutropénie entre le septièmeet le quinzième jour après la chimiothérapie. La duréemoyenne de la neutropénie était de 5,45 jours avec desextrêmes de 1–24 jours, 82,6 % des épisodes neutropéniquesétaient de courte durée (inférieur à sept jours). Le nadir étaitzéro dans 9,45 % des cas. L’étude a montré que 78 % despatients avaient un foyer cliniquement documenté, il étaitORL dans 47 % des cas, digestif dans 12 % des cas, cutanédans 5,7 % des cas.

Dans 12 % des épisodes (24 cas) un germe a été isolé dansles prélèvements, les sites d’isolement étaient les urines (33 %),le sang (33 %) et la peau (30 %).

Les germes isolés étaient essentiellement Staphylococcusaureus (huit cas) et Escherichia coli (six cas), la répartition desgermes en fonction de leur site d’isolement figure dans leTableau 1.

3.3. Données thérapeutiques

L’antibiothérapie de première ligne était dans 93,5 % des casune association de cefotaxime (Claforan1) et amikacine(Amiklin1). Dans 19 % des cas il y a eu recours à uneantibiothérapie de deuxième ligne avec de l’imipénéme(Tienam1) et amikacine dans 82 % des cas.

Tableau 1Répartition des épisodes selon les germes isolés et leurs sites d’isolement

Germes Moyens d’isolement du ge

Hémoculture

Bacille Gram négatifPseudomonas aeroginosaEscherichia Coli 2Klebsiella oxytoca 1Citobacter spp.

Cocci Gram positifStaphylocoque aureus 5Staphylocoque coagulase négativeStreptocoque sp.

Levures

Total 8

Un traitement antifongique type fongizone a été utilisé dans50 % des cas devant une mucite degrade élevé. La durée moyennede l’antibiothérapie était de six jours avec des extrêmes de deux à12 jours. La défervescence thermique était obtenue dans un délaide 2,8 jours avec des extrêmes d’un à sept jours. L’utilisation defacteurs de croissance hématopoïétiques en curatif était dans25 % des cas. Un décès est survenu dans neuf cas.

4. Discussion

L’utilisation de traitement cytotoxique de plus en plusintensif en milieu d’oncologie a entraîné une augmentation dunombre des malades neutroniques pris en charge. L’incidenceest voisine de 6 à 8 % ; ces patients sont exposés aux infections.La fièvre est souvent le premier symptôme de l’infection,imposant l’instauration urgente d’une antibiothérapie à largespectre qualifiée d’empirique sans attendre les résultatsbactériologiques et aussi le plus souvent la réhospitalisationdu patient du fait du risque de décès par infection [2,3].

Le degré de la neutropénie est l’un des principaux facteursde risque, en effet le risque infectieux devient majeur lorsque laneutropénie est inférieur à 100 mm�3, dans notre série, 16 %des patients avaient un taux de polynucléaires inférieur à100 mm�3. Le risque infectieux devient 100 % si la durée de laneutropénie dépasse sept jours, dans notre étude la duréemoyenne étant de cinq jours, compatible avec la durée décritedans la littérature dans les neutropénies fébriles aprèschimiothérapie des tumeurs solides [3].

Il existe une susceptibilité individuelle au risque deneutropénie fébrile, les paramètres cliniques et biologiquesconditionnant cette susceptibilité ne sont encore que partiel-lement connus, les facteurs qui ont été décrits dans plusieursmodèles sont : le site de la tumeur et de ses métastases, lacoexistence d’une infection active, une détérioration de l’étatgénéral, une malnutrition, un envahissement médullaire, l’âge,l’intensité des traitements antérieurs, l’intensité de la chimio-thérapie, les antécédents de neutropénie fébrile, le tauxd’hémoglobine, de lymphocytes, de plaquettes, d’albumine,de LDH, de cytokines de l’inflammation avant la mise en routedu traitement [4–6].

rme Total

ECBU Écouvillonage cutané

1114

2 1

13312

2

7 9 24

O. Gharbi et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 154–157 157

Le faible taux d’isolement de germe dans notre série (12 %)est expliqué par la réalisation d’une enquête infectieuse nonexhaustive, absence de sérodiagnostic précoce et tardif et aussipar la qualité des prélèvements, notamment des hémoculturesdont la faible quantité de sang prélevé pourrait être responsablede certains résultats faux négatifs.

Certains agents de chimiothérapie induisent des ulcérationsbuccales qui constituent un point de départ des septicémies àCocci gram positif, dans notre série il a été noté un nombreélevé de mucite expliquant la prédominance des infections àCocci gram positif.

Ces dernières années, il a eu une évolution du profilinfectieux avec une bascule de l’épidémiologie bactériennevers les bactéries à gram positif, staphylocoque coagulasenégatif et streptococcus du groupe viridans. Ce bascule estexpliqué d’une part par l’utilisation de voie veineuse de groscalibre et de dispositifs implantables, et d’autre part par unnombre élevé d’ulcérations oropharyngées d’origine virale etou toxique secondaire à l’utilisation de chimiothérapie de plusen plus agressive pour les muqueuses. De même, l’utilisation dedécontamination digestive absorbable ou non et l’utilisationd’antibiotiques à large spectre orienté surtout vers les bacilles àgram négatif et sélectionnant les bactéries à gram positifs [7,8].

Dans notre population, on a retrouvé un bacille gram négatifdans 11 cas (sur 24 germes isolés)

L’antibiothérapie de première ligne de référence estl’association céphalosporines de première génération etaminoside, cette association semble être efficace puisqu’iln’a eu recours à une antibiothérapie de deuxième ligne dansnotre série que seulement dans 19 % des cas.

Dans la littérature, la durée de l’antibiothérapie est supérieurà un jour par rapport à la durée de la neutropénie, cela a étéretrouvé dans notre série puisque la durée moyenne deneutropénie était de cinq jours et celle de l’antibiothérapie étaitde six jours confirmant l’absence d’utilisation prolongéed’antibiotiques dans notre milieu. Cependant, la duréed’hospitalisation étant longue dans notre série (moyenne dedix jours) cela peut être expliqué par l’absence de structureautorisant l’hospitalisation à domicile dans notre pays.

Pour les patients à bas risque (neutrophiles supérieur à1000 mm�3 et absence de signes de gravité), il est nécessaired’utiliser une antibiothérapie à moins large spectre [9].

La mortalité inhérente à ce type de complication varie dezéro à 40 % dans la littérature [1–3]. Dans notre série lamortalité étant de 22 %.

Les neutropénies fébriles postchimiothérapie sont doncresponsables d’un surcoût important et d’une atteinte de laqualité de vie des patients traités par chimiothérapie. La

disponibilité des facteurs de croissance hématologiquesgranulocytaires et les progrès de l’antibiothérapie ontprofondément changé les pratiques médicales et la prise encharge de l’aplasie [2].

L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques etgranulocytaires pour le traitement préventif des neutropéniesfébriles permet de réduire significativement pour certainesétudes l’incidence des neutropénies fébriles, la durée d’hospi-talisation et l’incidence des infections et ceux pour les patientsà haut risque [10–13].

Références

[1] Picazo JJ. Management of the febrile neutropenic patient: a consensusconference. Clin Infect Dis 2004;39:51–6.

[2] Pizzo PA, Meyers J, Freifeld AG. Infection in the cancer patient. In: DeVita VH, editor. Cancer: principles and practice of oncology. 4th ed.,Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1993. p. 2292–337.

[3] Crawford J, Dale DC, Lyman GH. Chemotherapy-induced neutropenia:risks, consequences, and new directions for its management. Cancer2004;100:228–37.

[4] Lyman GH, Dale DC, Crawford J. Risk models for the prediction ofchemotherapy induced neutropenia (CIN) and its consequences: a syste-matic review and classification. Blood 2001;98:413b.

[5] Blay JY, Ray-Coquard I, Mermet C, Maugard C, Ravaud A, Malet M, et al.A multicentric prospective study of prognostic factors for febrile neu-tropenia after chemotherapy in general and cancer hospital. J Clin Oncol1997;16:56a.

[6] Choi CW, Sung HJ, Park KH, Yoon SY, Kim SJ, Oh SC, et al. Earlylymphopenia as a risk factors for chemotherapy-induced febrile neutro-penia. Am J Hematol 2003;73:263–6.

[7] Yoshida M, Ohno R. Antimicrobial prophylaxis in febrile neutropenia.Clin Infect Dis 2004;39(Suppl. 1):S65–7.

[8] Berghmans T, Paesmans M, Lafitte JJ, Mascaux C, Meert AP, Jacquy C,et al. Therapeutic use of granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in febrile neutropenic cancer patients. A systematicreview of the literature with meta-analysis. Support Care Cancer2002;10:181–8.

[9] Lyman GH, Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic granulocytecolony-stimulating in patients receiving dose-intensive cancer chemothe-rapy: a meta-analysis. Am J Med 2002;112:406–11.

[10] Blay JY, Le Cesne A, Blanc-Vincent MP, Fervers B, Latour JP, Philip T.Standards, options, and recommendations for the use of hematopoieticgrowth factors in oncology. Presse Med 2000;29:2004–8.

[11] Ray-Coquard I, Borg C, Bachelot T, Fayette J, Zufferey L, Guastalla JP,et al. Facteurs pronostiques des neutropénies febriles. Bull Cancer2006;93(5):501–6.

[12] Lionne- Huyghe P, Kuhnowski F, Coiteux V, Bauters F, Morschhauser F.Indications des facteurs de croissance granulocytaires en hématologie.Bull Cancer 2006;93(5):453–62.

[13] Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neuto-penia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. NEngl J Med 1991;325:164–70.