NEFROPATIA DIABETICA.

Academia de Ciencies Mediques- Granollers19 de maig del 2011

El reto de salud mas grande

para el nuevo SIGLO

NA19.733.972%

UE17.825.141%

A+NZ1.22.065%

LA13.333.0

248%

Africa7.118.6261%

China20.842.3204%

India31.779.4251%

MO20.152.8

263%

Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-2030 (millones de afectados)

Wild, S et al.: Diabetes Care 2004

Nefropatía diabética.

• 35 % causa de IRCT en EE.UU.• 30 % causa de IRCT en Europa.

• *20 – 30 % DMT-1*70 – 80 % DMT-2

EpidemiologíaEn Cataluña:

• Representa el 30 % de pac. con IRCT.

• Costo directo por paciente :– aprox. 30.000 euros/año– costo indirecto se estima en cifra similar.

• Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular– Albuminuria y fibrosis intersticial

• Expansión mesangial• Hialinización arteriolar

– Hiperfiltración

• Reducción del calibre de las arteriolas medias– Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo

• Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular– Fallo Renal

Nefropatía Diabética:Anormalidades Histológicas

Lesiones Nodulares(Kimmelstiel-Wilson)

Light Microscopy

Bowman;s Capsule

CapilariesTubules

Mesangial Cells

Tubules

Visceral EpithelialCells

Mácula densa

Mácula densa

Histología Normal

Nefropatía Diabética:Anormalidades Histológicas

Engrosamiento de la membrana basal glomerularNormal Nefropatía Diabética

Microscopía electrónica

Nefropatía Diabética:Anormalidades Histológicas

Hiperglucemia

• La nefropatía diabética mejora cuando riñones

de donadores diabéticos son trasplantados a

receptores no diabéticos

• La nefropatía diabética se desarrolla en riñones

trasplantados de receptores con diabetes

• El trasplante pancreático revierte las lesiones

renales en diabetes

Fisiopatología del daño por hiperglucemia

• Glucosilación no enzimática– Depende de la duración y del grado de exposición a

concentraciones elevadas de glucosa

– La glucosa se une no enzimáticamente a los gruposamino de cadenas peptídicas formando las bases deSchiff’s

– Estas bases se transforman en productos Amadori(HbA1c)

– En proteinas de larga vida, estos productos Amadoriforman los productos finales de glucosilación avanzadao AGEs

Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada

• AGEs aumentan la rigidez de las proteinas

• Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1

• Aumentan la formación de radicales libres

• Disminuyen las cargas negativas de la MBG

– Se unen al heparan sulfato

Pgc

Dilatacion Arteriolar pre glomerular

El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el

glomérulo o HIPERFILTRACION

Pérdida del balance entre vasodilatadoresY vasoconstrictores

Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética

Constricción Arteriolar

Post Glomerular

Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular

• Mecánicas

– Incremento del depósito de proteinas en la

membrana basal glomerular y en el mesangio

– Daño endotelial al incremental el estres por

rozamiento (shear stress) y la tensión de la

pared vascular

Reguladores potenciales de la Hiperfiltración

Sistema renina angiotensina aldosterona

Actividad Local del SRRA

Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar postglomerular

Oxido Nítrico

Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular

La vasculatura es mas sensible al NO en DM

La inhibición del NO elimina la hiperfiltración

Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular

Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular

Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular

Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en DM

Factor transformante β (TGF β)

Incrementa la producción de matriz

Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2

Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)

Aumenta la angiogénesis y la neovascularización

Juega un papel en la retinopatía

Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2

Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND

21 3 4

HiperfiltraciónGlomerular

nefromegalia

Lesión glomerulartemprana

Nefropatía incipiente

IRCT

5

Nefropatía establecida

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a N a t u r a l

– TFG > 25 – 40% vs. controles– Hipertrofia glomerular

• Hiperfiltración: Dilatación A. aferente por del IGF-1, óxido nítrico y prostaglandinas

• Hipertrofia: TGF- ß estimula la síntesis de proteínas

1

HiperfiltraciónGlomerular

nefromegalia

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

• El tamaño renal puede ser 14% mayor al de los controles

H i s t o r i a N a t u r a l

Reversible con lanormoglucemia

• Engrosamiento leve y progresivo de la MBG

• Glucosilación de sus componentes

1

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

2

Lesión glomerulartemprana

• Microalbuminuria durante el ejercicio– Única evidencia clínica de afectacion

renal

H i s t o r i a N a t u r a l

Fase microalbuminuria

DM 10 – 15 años de evolución

– Elevación incipiente de T/A

• Ausencia de disminucion nocturna de T/A

• TFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria)

1

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

2 3

Nefropatía incipiente

H i s t o r i a N a t u r a l

Fase de macroalbuminuria

DM 15 – 20 años de evolución•Incremento progresivo Sx. nefrótico

– HTA manifiesta– TFG en descenso (hasta

1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año)

•Correlación con control T/A

– Microhematuria no dismórfica (66%)

1

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

2 3 4

Nefropatía establecida

H i s t o r i a N a t u r a l

Fase IRCT

DM1 20 – 30 años de evolución

– Microalbuminuria de 7 años de evolución

– Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución

1

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

2 3 4IRCT

5

H i s t o r i a N a t u r a l

Nefropatía Diabética Incipiente

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036

M i c r o a l b u m i n u r i a

Albuminuria 30-300 mg/24 hs

Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)

“ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ”

Mucho más que un predictor“ Marcador de disfunción endotelial”

Nefropatía Diabética Franca

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036

Curso lento pero progresivo

Modificable en etapas tempranas

• Albuminuria persistente> 300 mg/24h ó > 200 µg/min

• Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)

Microalbuminuria

Detección Temprana

Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100

Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2

La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para eldesarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES

El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al deenfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada

Insuficiencia renal

Microalbuminuria

Insuficiencia renal y

microalbuminuria

Enfermedad Coronaria

R.R. (95 % C.I.)

1 1.25 1.5 2.0 2.50.5

Riesgo incrementado

Jusuf et al., Am Int Med, 2001

Población:

Estudio HOPE

9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo

Seguimiento: 4.5 años

10

15

20

15

20

25

Normoalbuminuria

9.3%13.9%

Microalbuminuria

18.6%p<.001

25%

p<.001

Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular

Estudio HOPE

Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2

Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.

M. Alb Tabaq. TA diast

MortalidadCV (RM)

Colesterol

10.02

6.52

2.323.20

10

8

6

4

2

0

ObesidadEstilo de VidaSedentarismo

Riesgo de diabetes según IMC

Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002

Prevención de diabetes y modificación del estilo de vida

Años

Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes

Grupo con modificaciónen el estilo de vidaGrupo control

n=265

n=257

Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343

RR intervención vs control 0.4 (p=0.001)

0 1 2 3 4 5 60.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prob

abili

dad

acum

ulad

a de

Pe

rman

ecer

libr

e de

dia

bete

s

Tabaquismo

Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética

Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343

No fumadoresFumadores

Cai

da d

e la

TFG

cal

cula

da m

L/m

in/m

es-0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

*

Incremento en Prot U

/CrU

0

1

2

3

4

5

*

* p=0.0001 fumadores vs no fumadores

Control Glucémico

Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética

DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.

Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1

Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001

Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con elcontrol glucémico

Las estrategias prevalentes para reestablecereuglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no sonsuficientemente poderosas como para prevenir lascomplicaciones crónicas, en particular la nefropatía

• En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr.

• Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética.

Restricción Protéica de la Dieta

Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética

En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal,incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renalmediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéicainduce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofiaglomerulares

En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en laprogresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas.

• El punto continua siendo controvertido ya que los efectos de larestricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muyimportante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muybajas en proteínas

• Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de lasproteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta aun nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día (Dieta mediterranea)

Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética

Hipertensión Arterial

Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2

Prevalencia deHipertensión

(%)

0

50

100

Macroalbuminuria (≥ 300 mg/día)Todos los pacientes

Normoalbuminuria (UAE ≤ 30 mg/día)Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día)

Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.Hipertensión definida como ≥140/90 mm Hg.

71

90 93

80

n=323 n=151 n=75 n=549

Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja

Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

Presión arterial media (mm Hg)C

aida

en

la T

FG(m

l/min

/año

)

-10

-8

-6

-4

-2

098 100 102 104 106 108 110

r = 0.66; p < 0.05

angiotensina II

progresión aIRCT

daño histológico

proteinuria

Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.

Progresión a muertediálisis o

trasplante renal (%)

Captopril

Placebo

Seguimiento (años)0 1 2 3 4

0

10

20

30

40

*

Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1

Collaborative Study Group* p = 0.006 vs placebo.

14

18

16

1210

86

42

0

Sujetos(%)

Control (n=201)

150 mg(n=195)

300 mg(n=194)

Irbesartan

9.7

5.2

14.9

RR=39%P=0.08

RR=70%P<0.001

IRMA 2: Punto Final PrimarioDesarrollo de Proteinuria Franca

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IDNTTiempo para Duplicación de Creatinina Sérica

Sujetos (%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Seguimiento (meses)

60

0

10

20

30

40

50

60

70

Irbesartan

Amlodipina

Control

RRR 33%P=0.003

P=NS

RRR 37%P<0.001

Lewis, et al. N Engl J Med 2001

Prevención de la Nefropatía DiabéticaCuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo

• La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases

tempranas (aun antes del establecimiento de

microalbuminuria)

• SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención

prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad.

• Duración de la enfermedad

• Factores familiares y genéticos

• Control Glucémico

• Presencia de hipertensión no controlada

• Dislipidemia y sobrepeso

• Proteinuria

• Tabaquismo

Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética

• Modificación del estilo de vida– Dieta

• Reducción de peso• Reducir la ingesta de alcohol• Reducción moderada de proteínas en la dieta

– Suspensión del tabaquismo– Ejercicio

• Control glucémico

• Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII)

• Control de la dislipidemia

Prevención y tratamiento de la nefropatía diabética

D i a g n ó s t i c o

• Screening (anual)– DM1

• Mayores de 12 años de edad• Tiempo de evolución mayor a 5 años

– DM2 TODOS hasta los 70 años

AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007

• Determinacion de : M/A, CrS y TFG e

• Muestra de orina aislada (I A/Cr) – Variación de excreción urinaria de Alb durante el día

• Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses

Prevención y retraso en la progresión en Nefropatía Diabética

TARGETS DE TRATAMIENTO

Variable Meta

Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dLPostprandial (2 h) < 180 mg/dLHbA1c <7%

Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II)

Colesterol Total < 200 mg/dL

LDL Colesterol < 100 mg/dL

Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día

Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal.

Otros

La vida es lo que tenemos en nuestra mente

Moltes Gracies