nab-paclitaxel, s que un taxano en el tratamiento del ... · nab-paclitaxel, m ás que un taxano en...

Nab-paclitaxel,

Mas que un Taxano en el

Tratamiento del Cancer

de Mama

Ana de Juan Ferré

Oncología Médica

H. Universitario Marqués de Valdecilla

Santander

Nab-Paclitaxel – Guión

1. Mecanismo de Acción

2. Ensayos Clínicos

3. Aspectos Prácticos

4. Conclusiones

Algo de Historia...

Forma galénica es la disposición

individualizada a la que se adaptan los

fármacos (principios activos) y

excipientes (materia farmacológicamente

inactiva) para constituir un medicamento.

Galeno, médico griego (130-200)

Determina la eficacia del medicamento, ya

sea liberando el principio activo de manera

lenta, o en su lugar de mayor eficiencia

en el tejido diana, evitar daños al paciente

por interacción química, solubilizar

sustancias insolubles...

Inconvenientes del Cremophor®

Toxicidades Reacciones de hipersensibilidad

Neurotoxicidad periférica prolongada y a veces irreversible (degeneración axonal)

Aapro et al. EJC Suppl 2008 Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv 2008

Interferencia farmacocinética: secuestro del fármaco en micelas tiempo de circulación de la exposición sistémica, del aclaramiento del fármaco,

farmacocinética no lineal…

Afecta a fármacos que se administran en combinación (antraciclinas)

Complejidad e inconvenientes con la administración Necesidad de premedicación (corticoides y antihistamínicos)

Tiempo de infusión largo (3 horas)

Materiales de infusión específicos

Tecnología nab®

Fármacos hidrofóbicos pueden administrarse por vía endovenoso

Elimina la necesidad de usar solventes tóxicos para moléculas

hidrofóbicas: Cremophor® - Aceite de ricino polioxietilado

Tecnología

patentada

Albúmina humana

Nanopartículas

estables

50-150 nm

Fármaco hidrofóbico

Paclitaxel

Aprovecha el Mecanismo de Transporte de la Albumina

1. Transcitosis

Gradishar WJ. Expert Opin Pharmacother 2006

Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000 Paal et al. Eur J Biochem 2001

Proteína sobre-expresada en matriz extracelular

Aprovecha el Mecanismo de Transporte de la Albumina

1. SPARC (Secreted protein, acidic and rich in cysteine) = Osteonectina

Expresión de SPARC en Tumores

Tipo Tumoral Elevación

SPARC

Mama 6/9 (67%)

Ovario 5/15 (33%)

Páncreas 13/16 (81%)

Melanoma 15/17 (88%)

Adrenal 2/5 (40%)

Colon 4/15 (27%)

Total 76/113 (67%)




4. Conclusiones


Sb-Paclitaxel 175 mg/m2

iv en 3 h / 21d

con Premedicación

nab®-Paclitaxel 260 mg/m2

iv en 30 min / 21d

Sin premedication Cáncer de mama Metastásico

N 460

Fase III pivotal: Diseño y Características de las Pacientes Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2005 – CA012

- Casi 80% antraciclinas en adyuvancia y/o metástasica; sin taxanos previos

- 40% Primera línea

- Objetivo Primario Respuestas

- Objetivos Secundarios Tiempo hasta progresión, SG

Mayor TR con nab®-paclitaxel, independientemente de la línea de tratamiento y el subgrupo

nab-Paclitaxel: 229 97 132 176 176

Paclitaxel: 225 89 136 175 182

Todos los 1ª Línea de ≥2ª Línea de Expuestos a Enfermedad

pacientes Tratamiento Tratamiento Antraciclinas Visceral

P=0,001

0

10

20

30

40

50

60

33,2%

27,0%

42,3%

18,7%

P=0,029

26,5%

13,2%

P=0,006

34,1%

18,3%

33,5%

P=0,002 P=0,002

18,7%

TR

(±

IC

95%

)

Respuestas Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2005

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Nab®-Paclitaxel (n = 229)

Paclitaxel con solvente (n = 224)

Mediana = 23.0 semanas

(19.4–26.1)


(15.1–20.9)

P = 0.006

HR = 0.75

Pro

po

rció

n L

ibre

de P

rog

resió

n

Semanas

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120

SLP y SG Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2005

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Pro

bab

ilid

ad

de

su

perv

iven

cia

Semanas

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144

nab®-Paclitaxel (n=131)

Paclitaxel con solvente (n=136)

P=0.024

HR=0.73 Mediana = 46.7 semanas

(39.0–55.3)


(45.1–76.9)

SG en pacientes ≥ 2 líneas Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2005≥2ª línea

Toxicidades Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2005

La neurotoxicidad producida

por nab®-paclitaxel

revirtió de forma rápida

22 días (frente a 79 con paclitaxel)

Grado 3-4

10%

Intensidad de dosis 49% mayor

Con Nab-Pac

Indicación Terapéutica

Abraxane 260 mg/m2 cada 3 semanas

Fase II – CMM 1ª línea – Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2009 – CA024

nab®-Paclitaxel 100 mg/m2/s

3 s cada 4s

N 302

nab®-Paclitaxel 300 mg/m2

iv en 30 min / 21d

Docetaxel 100 mg/m2

Cada 3 semanas

Comparaciones:

nab®-paclitaxel vs docetaxel

nab®-paclitaxel semanal vs trisemanal

nab®-paclitaxel semanal dif dosis

nab®-Paclitaxel 150 mg/m2/s

3 s cada 4s Objetivo Primario

Respuestas, seguridad

Objetivos Secundarios

SLP, SG, Duración respuestas

*100 mg/m2 nab-paclitaxel vs docetaxel

P=0.002

P=0.024

P<0.001 P=0.002

% d

e p

acie

nte

s

nab®-paclitaxel docetaxel

n=302

*

Fase II – CMM 1ª línea – Respuestas – Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2009

Fase II – CMM 1ª línea

SLP Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 2009

SG Gradishar WJ, et al. Clin Breast Cancer 2012

Fase II – CMM refractario a Taxanos Blum JL. Clin Breast Cancer 2007

Cohorte n Resp. SLP SG Toxicidades

Nab-P 100 mg/m2

día 1º, 8º, 15º cada 4 s 106 14% 3 m 9,2 m

Neutropenia g3-4 18%

Neuropatía g3 8%

Nab-P 125 mg/m2

día 1º, 8º, 15º cada 4 s 75 16% 3,5 m 9,1 m

Neutropenia g3-4 34%

Neuropatía g3 19%

Mediana de 3 líneas previas; 88% progresión durante taxanos

Progresión metastásica a taxanos o recaída en los 12

primeros meses si taxanos en adyuvancia

CALGB 40502 (ASCO 2012)

Primary endpoint: PFS

Secondary endpoints: ORR, DoR, TTF, rate of patients progression free at 12

months, OS, toxicity

Measurable MBC;

No prior chemotherapy

for metastatic disease;

≥ 12 months from

adjuvant taxanes;

adequate organ function;

ECOG PS 0 or 1

(N = 799)

nab-Paclitaxel 150 mg/m2 qw 3/4

± bevacizumab 10 mg/kg q2w

28-day cycles

(n = 271)

sb-Paclitaxel 90 mg/m2 qw 3/4


28-day cycles

(n = 283)

Stratification factors

Prior adjuvant taxane use, hormone

receptor status, treatment with Bev

Ixabepilone 16 mg/m2 qw 3/4


28-day cycles

(n = 245)

Patients could

discontinue

chemotherapy and

continue

bevacizumab only

after cycle 6 if stable

or responding

disease

CALGB 40502

SLP

SG

CALGB 40502: Toxicidades

Grade ≥ 3 Adverse Events, %

Pac

(n = 258)

Nab

(n = 262)

Ixa

(n = 237)

% % Pa % Pa

Hematologic 21 51 < .0001 12 .004

Nonhematologic 44 60 .0002 56 .005

Any (hematologic or nonhe) 55 79 ns 59 ns

Sensory Neuropathy, % Pac

(n = 258)

Nab

(n = 262)

Ixa

(n = 237)

Grade 2 27 27 22

Grade 3 16 24 22

Grade 4 < 1 1 3

Grade ≥ 3

(P value vs paclitaxel ±

bevacizumab)

16 25

(.012)

25

(.022)

CALGB 40502

Estudios Fase II

Estudio n Línea Nab-pac Biológ. QT Eficacia Tox.

Stoner BD

ASCO 2007 50 1ª 125 mg/m2 día 1/8

de 21 - cape Res 47,5% Neutrop 23,3%

Neurotox NO

Roy V

Ann Oncol 2009 50 1ª 125 mg/m2 día 1/8

de 21 - gemc Res 50%

SLP 7,9 m

SG a 6 m 92%

Neutrop 54%

Neurotox 8%

Mirsching B

Clin Breast Can 11 22 1ª 100 mg/m2 día

1/8/15 de 28 trastu - Res 52,4%

SLP 18,7 m

SG 36,8 m

Neutrop 11%

Neurotox 8%

Colin A

Clin Breast Cancer 10 32 1ª 100 mg/m2 día

1/8/15 de 28 trastu carbo Res 62,5%

SLP 16,6 m

Neutrop 9%

Neurotox 3%

Danso M

ASCO 2008 45 1ª 125 mg/m2 día

1/8/15 de 28 beva - Res 30%

SLP 9,4 m

Neutrop 46%

Neurotox 12%

Colin A

ASCO 2009 76 1ª 130 mg/m2

semanal beva - Res 41%

THP 9,2 m

Neurotox 50%

g2

Lobo C

Cancer Res Treat 10 30 1ª 150 mg/m2 día

1/15 de 28 beva gemc Res 75,9%

SLP 10,4 m

Neutrop 27,6%

Neurotox 3%

Northfelt DW

ASCO 2011 48 1ª 125 mg/m2 día

1/8/15 de 28 beva gemc Res 69%

SLP 11,7 m

SG a 12 m 84%

Neutrop 71%

Neurotox 8%

tnAcity: 1ª Línea CMM TN

Stratification factors

• Phase II: DFI ≤ 1 year vs > 1 year

• Phase III: DFI ≤ 1 year vs > 1 year; prior taxane

exposure (neoadjuvant vs adjuvant)

Treatment until disease progression or

unacceptable toxicity in both phases

Martín M, et al. SABCS 2013

Primary endpoint: Percentage of patients with poor response (RCB III rate) measured

by Symmans criteria

Secondary endpoints: pCR (RCB 0 rate), ORR, IDFS, toxicity, rate of BCS, biomarkers

Martín M, et al. SABCS 2013

NEUROBRAX: Caracterización Neurotoxicidad

Nab®-paclitaxel 150 mg/m2

iv día 1º, 8º y 15º cada 28 d

N 60

1ª Línea CMM

HER2-

Paclitaxel 80 mg/m2

iv día 1º, 8º, 15º cada 28 d


iv día 1º y 15º cada 28 d

IP: Dra. Ciruelos y Dr. Sepúlveda


iv día 1º, 8º y 15º cada 28 d Principal:

-Evaluar la tasa de neuropatía clínica inducida por el

fármaco del estudio (paclitaxel vs nab®-paclitaxel)

-Caracterizar la neuropatía, según cambios patológicos,

alteraciones en electromiografías y su correlación con

las escalas de toxicidad clínica

Secundarios:

-Evaluar el valor predictivo de algunas variantes genéticas presentes en la población y que afecten a la neuropatía

-Evaluar la actividad clínica

-Evaluar el perfil de toxicidad y seguridad de nab® -paclitaxel semanal comparado con el paclitaxel convencional




4. Conclusiones


Caso Clínico

Paciente de 53 años, menopáusica, diagnosticada en Marzo-2012 de cáncer de

mama derecha pT2 pN0 M0 con RE-, RP-, HER2 -, Ki 67 40%. Recibe QT

adyuvante (FACx4 Paclitaxelx8) y RT loco-regional.

En Dic-13 (ILE 15 meses), acude por astenia y tumefacción EID. En las pruebas

complementarias se objetiva CA 15.3 140 U/ml, metástasis hepáticas y trombosis

venosa profunda. ¿Qué tratamiento recomendaría?

1.Adriamicina liposomal

2.Docetaxel

3.Nab-paclitaxel

4.Adriamicina liposomal y docetaxel

5.Vinorelbina y capecitabina

Objetivos del Tratamiento del CMM

1. Mejorar síntomas

2. Mejorar calidad de vida

3. Retrasar Progresión

4. Mejorar Supervivencia

5. Curación??

Adyuvancia Metastásico

5-6% de los cánceres de mama debutan metastásicos y un 20-25% recaerán

Factores a considerar para la Selección del Tratamiento

1. Dependientes del paciente: Edad, pre o menopausia,

comorbilidades, IK, polifarmacia, toxicidad residual,

síntomas, psicológicos, preferencias…

2. Dependientes del entorno: socio-familiar, económicos

(dependientes de la comunidad autónoma)

3. Dependientes del tumor

– Fenotipo

– Localización de las metástasis y “agresividad”

– Intervalo Libre de Progresión y Tratamientos

previos

RE negativo

Recurrencia precoz

Afectación visceral

rápidamente evolutiva

Fracaso previo de la

hormonoterapia

Situación de urgencia

(hipercalcemia,

compresión medular)

Quimioterapia Selección del tratamiento

A. Quimioterapia, ¿cuál?

B. Monoterapia o Combinación

C. Duración del tratamiento

B. Selección del Tratamiento

A. Muchas pacientes Antraciclinas y Taxanos en

adyuvancia

B. Monoterapia Secuencial1 en ausencia de

progresión clínica rápida, M1 viscerales

amenazantes para la vida o se requiera rápido

control sintomático

C. Hasta toxicidad o progresión2

1. Cardoso F et al. J Natl Cancer Inst 2009; 2. Gennari A, et al. J Clin Oncol 2011

ILE ≤ 2 años Análisis retrospectivo

Primera Línea CMM

Factores pronósticos

Desfavorables

-M1 vicerales

-ILE ≤ 2 años

Fase II randomizado

SLP (13,1 m Nab-pac 150 mg/m2; 7,8 m doc; 7,5 m nab-pac 100 mg/m2 s)

Evaluat ing the role of

nab-paclitaxel (AbraxaneÒ)

in women with aggressive

metastat ic breast cancerExpert Rev. Anticancer Ther. Early online, 1–11 (2014)

Eva Ciruelos1 and

Christ ian Jackisch* 2

1Medical Oncology Department, Breast

Cancer Unit, Hospital Universitario,

Madrid, Spain2Department OB/GYN and Breast

Cancer Center, Sana Klinikum

Offenbach, Starkenburgring 69,

D-63069, Offenbach, Germany

* Author for correspondence:

Tel.: +49 698 405 3850

Fax: +49 698 405 4456

[email protected]

Nab-paclitaxel (AbraxaneÒ) is an albumin-bound form of paclitaxel that utilizes the natural

properties of albumin to improve paclitaxel delivery to the tumor. It is licensed for use in

metastatic breast cancer (MBC) at a dose of 260 mg/m2 Q3W based on its superior therapeutic

index versus conventional paclitaxel 175 mg/m2 Q3W demonstrated in a Phase III study. In a

post-hoc analysis, nab-paclitaxel treatment was associated with rapid and dramatic tumor

responses in patients with poor prognostic factors (visceral dominant disease, ‡3 metastatic

lesions), suggesting it may be a preferred treatment for these patients. Moreover, significant

efficacy has been seen with nab-paclitaxel 100 and 150 mg/m2 QW 3/4, suggesting it may be

possible to tailor use of this agent in the future.

KEYWORDS: Abraxane • algorithm • breast cancer • chemotherapy • metastatic • response • tumor

Nab-paclitaxel (AbraxaneÒ; Celgene Corpora-

tion, Summit, NJ, USA) is a next-generation

taxane licensed in Europe, the USA and

many other countries around the world for the

treatment of metastaticbreast cancer (MBC) [1,2].

Developed using nabTM

technology, it comprises

albumin-bound nanoparticles of paclitaxel that

arerapidly released into thecirculation following

intravenous (i.v.) administration [3]. Nab-

paclitaxel is also devoid of solvents, eliminating

the need for immunosuppressive premedications

and improving the tolerability profile of this

agent compared with traditional taxanes[4].

Nab-paclitaxel is formulated with human

serum albumin which, in addition to its role as

an endogenoustransporter of hydrophobic mol-

ecules, specifically binds to albumin receptors

such as gp60 on the endothelial cell surface,

activating caveolin-1 and triggering the forma-

tion of vesicles to initiate endothelial transcyto-

sis [5]. It is hypothesized that these mechanisms

facilitate the preferential delivery and accumula-

tion of paclitaxel at the site of the tumor [6,7].

Indeed, variouspreclinical studieshaveprovided

evidence to support the suggested active trans-

port mechanisms of nab-paclitaxel [7,8], with

early Phase I and pharmacokinetic (PK) studies

indicating that this agent also has a distinct PK

profile, including a greater mean fraction of

unbound paclitaxel with nab-paclitaxel versus

conventional paclitaxel (6.3 vs2.4%, p < 0.001)

[9] and linear PK across the clinically relevant

doserange(i.e., 80-300 mg/m2) [10,11].

Given the differences in composition and

mechanism of action of nab-paclitaxel com-

pared with traditional taxanes, it is not surpris-

ing that thisagent hasdemonstrated impressive

efficacy with an acceptable tolerability profile in

MBC aspart of aPhaseIII study [12], with addi-

tional Phase I and II studies suggesting that it

can also be administered at different dosing

schedulesand aspart of combination therapy in

this setting [4]. However, despite these benefits,

little is known regarding the optimum use of

this agent in each individual patient as part of

our routine clinical practice. Here, we review

the clinical data for nab-paclitaxel in MBC and

discuss why the unique properties of this agent

might make it a preferred treatment option for

many patientswith MBC, including those with

aggressive disease who require fast-acting and

effectivechemotherapy.

Clinical ef f icacy of nab-paclitaxel

Early clinical studies showed that higher doses

of paclitaxel could be safely delivered with nab-

informahealthcare.com 10.1586/14737140.2014.883922 Ó 2014 Informa UK Ltd ISSN 1473-7140 1

Special Report

Exp

ert

Rev

iew

of

Anti

cance

r T

her

apy

Do

wnlo

aded

fro

m i

nfo

rmah

ealt

hca

re.c

om

by

In

fotr

iev

e P

FI

on 0

3/0

3/1

4F

or

per

sonal

use

only

.

FOR INTERNAL USE ONLY

Not to be Shown to Physicians or Other Customers.

Not to be Used in Sales/Promotional Detailing

Ciruelos E, Jackisch C. Expert Rev Anticancer Ther 2014

Respuestas rápidas en pacientes con factores pronósticos desfavorables:

Enfermedad visceral dominante y ≥ 3 lesiones metastasicas

A B

C D

0

-100

-80

-60

-40

-20

20

40

60

80

100

Pe

rcen

tag

e c

ha

ng

e f

rom

bas

eli

ne i

n d

iam

ete

r o

f ta

rge

t le

sio

ns

Pe

rcen

tag

e c

ha

ng

e f

rom

bas

eli

ne i

n d

iam

ete

r o

f ta

rge

t le

sio

ns

Nab-paclitaxel 300 mg/m2 Q3W (n = 72)

Mean % tumor response: -37.8%

0

-100

-80

-60

-40

-20

20

40

60

80

100

Nab-paclitaxel 150 mg/m2 QW 3/4 (n = 73)


Comparison

Overall between-group comparison

Nab-paclitaxel 300 mg/m2 Q3W vs 100 mg/m2 QW 3/4

Nab-paclitaxel 300 mg/m2 Q3W vs 150 mg/m2 QW 3/4

Nab-paclitaxel 300 mg/m2 Q3W vs docetaxel 100 mg/m2 Q3W

Nab-paclitaxel 100 mg/m2 QW 3/4 vs 150 mg/m2 QW 3/4

Nab-paclitaxel 100 mg/m2 QW 3/4 vs docetaxel 100 mg/m2 Q3W

Nab-paclitaxel 150 mg/m2 QW 3/4 vs docetaxel 100 mg/m2 Q3W

p-value

0.0006

0.0159

0.0004

NS

NS

0.0436

0.0062

Nab-paclitaxel 100 mg/m2 QW 3/4 (n = 74)


0

-100

-80

-60

-40

-20

20

40

60

80

100

0

-100

-80

-60

-40

-20

20

40

60

80

100

Docetaxel 100 mg/m2 Q3W (n = 68)


Figure 3. Waterfall plots show ing tumor response w ith nab-paclitaxel and docetaxel among w omen w ith previously

untreated metastat ic breast cancer t reated in the randomized Phase 2 study. (A) nab-paclitaxel 300 mg/m2 once every three

weeks, (B) nab-paclitaxel 100 mg/m2 weekly, (C) nab-paclitaxel 150 mg/m2 weekly and (D) docetaxel 100 mg/m2 once every three

weeks. Includes data for patients with measureable disease who had evaluable baseline and post-baseline radiological scans.

NS: Not significant; Q3W: Once every three weeks; QW: Weekly.

Data taken from [18,40,41].

Special Report Ciruelos & Jackisch

doi: 10.1586/14737140.2014.883922 Expert Rev. Anticancer Ther.

Ex

per

t R

evie

w o

f A

nti

can

cer

Th

erap

y D

ow

nlo

aded

fro

m i

nfo

rmah

ealt

hca

re.c

om

by I

nfo

trie

ve

PF

I on

03/0

3/1

4F

or

per

sonal

use

on

ly.

FOR INTERNAL USE ONLY

Not to be Shown to Physicians or Other Customers.

Not to be Used in Sales/Promotional Detailing

SNAP (IBCSG 42-12 y BIG 2-12)

Objetivo Primario SLP (comparado con SLP 1ª línea docetaxel)

A. Paciente: Edad, toxicidades previas

Reacciones de hipersensibilidad

Neurotoxicidad periférica residual

Contraindicación esteroides: DM

Toxicidad cutáneo-ungueal

…

Subanalisis ≥ 65 años1,2

- Toxicidad similar

- Actividad similar

1. Aapro M, et al. Breast 2011

2. Lluch A, et al.

Crit Rev Oncol Hematol 2013




4. Conclusiones


Conclusiones: Nab-Paclitaxel Más que un Taxano

1. Nab-Paclitaxel, forma "galénica" que mejora al “cremophor-paclitaxel”

Mejora cinética, administración y tolerabilidad

Permite liberación selectiva

2. Eficacia: Esquemas semanales; Actividad tras taxanos; 1ª, 2ª, 3ª

línea…


Contraindicaciones a taxanos clásicos: Reacciones de

hipersensibilidad, neurotoxicidad residual, contraindicación

esteroides, toxicidad cutáneo-ungueal…

Factores predictores clínicos: enfermedad visceral y ≥ 3

localizaciones metastásicas

4. Futuro

Factores predictores: SPARC y otros

nab-paclitaxel, s que un taxano en el tratamiento del ... · nab-paclitaxel, m ás que un taxano en...

Documents