NAB-paclitaxel, un innovativomeccanismo d’azione

NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target

Capello umano = 100.000 nm

Albumina = 5 nmEmoglobina = 6,5 nm

Proteine

Globuli rossi

GR = 8000 nm

Nanodispositivi:NanoporiDendrimeriNanotubiPunti quanticiNanogusciNanoparticelle

Tecnologia nab™ ~130 nm

Acqua Glucosio Anticorpo Virus Batterio Cellula tumorale Un punto Pallina da tennis

Nanometri

Il mondo in nanoscala

NAB-paclitaxel: limitata dimensione dell’ area di distribuzione

Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

NAB-paclitaxel:

dimensione

media di 130 nm

determinata dalla

deviazione del

raggio laser

dinamico

NAB-paclitaxel dalla Crio-microscopia elettronica

Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

Le immagini

cryo-TEM

dimostrano la

forma sferica e la

dimensione

delle

nanoparticelle di

nab-paclitaxel

From: M. Ferrari, “Cancer Nanotechnology: opportunities and challenges”, Nat Rev Cancer. 2005 Mar;5(3):161-71

INTERNO: • uno o più farmaci• alcuni mezzi di contrasto• alcuni agenti per il superamento

delle biobarriere (es.: permeation enhancer, capaci di forzare le giunzioni endoteliali)

SUPERFICIE:• Agenti di targeting biomolecolare

(es.: anticorpi)• alcuni agenti per il superamento

delle biobarriere o per l’effetto “stealth” (es.: polietilenglicole)

Struttura generale di una nanoparticella

NAB-paclitaxel: la prima nano-chemioterapia target veicolata dall‘albumina

dimensioni 130 nm

1. Desai et al. SABCS. 2004 [Abstract 1071].2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.

3. Peters,Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem. 1985;37:161-245.4. Desai. Drug Delivery Report. 2008;Winter 2007/2008(16):35-41.

5. Paal et al. Eur J Biochem. 2001;268:2187-2191.

albumina

paclitaxel

complesso diNAB-paclitaxel

molecola singola diNAB-paclitaxel

dimensioni 4-14 nm

• Una singola molecola di albumina può legarsi fino a 6 o 7 molecole di paclitaxel5

La piattaforma nab sfrutta le proprietà naturali dell’albumina

• L’albumina è un carrier naturale per il trasporto delle molecole idrofobiche nell’organismo

• Acidi grassi, ormoni, vitamine ecc. sono trasportati dall’albumina

• NAB-paclitaxel utilizza le vie di trasporto naturali dell’albumina (gp60 and SPARC) per raggiungere i tumori

• I tumori hanno un elevato uptake metabolico di albumina

Purcell et al. Biochim Biophys Acta 2000;1478:61–68Paal et al. Eur J Biochem 2001;268:2187–2191

NAB-paclitaxel: meccanismo d’azione unico ed innovativo

Investigation of the functional importance of SPARC with respect to nab-paclitaxel is ongoing.SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

1. Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina

1. Somministrazione seguita da una rapida dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina

2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi

2. Legame dei complessi paclitaxel albumina su specifici recettori delle cellule endoteliali, che porta ad un incremento della transcitosi

3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore

3. Transcitosi attiva attraverso le membrane endoteliali nell’interstizio del tumore

4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale

4. Legame della proteina SPARC con il complesso paclitaxel-albumina che libera il paclitaxel e lo rende disponibile a diffondersi nella cellula tumorale

5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali

5. Induzione di apoptosi delle cellule tumorali

NAB-paclitaxel ha una cinetica lineare e garantisce un’attività antitumorale dose-dipendente• Cremophor EL, il solvente utilizzato per paclitaxel

convenzionale, forma micelle che intrappolano paclitaxel nel plasma

• L’intrappolamento nelle micelle spiega il profilo farmacocinetico non-lineare e la perdita dell’attività antitumorale dose-dipendente di paclitaxel

1.Hamad & Moghimi. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:205–219. 2. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457. 3. Van Tellingen et al. Br J Cancer. 1999;81(2):330-335. 4. Winer et al. J Clin Oncol. 2004;22(11):2061-2068.

Large micelle

Control plasma Plasma + conventional paclitaxel

=

Rispetto a paclitaxel convenzionale, NAB-paclitaxel ha una farmacocinetica lineare

nab-Paclitaxel: 30-minute infusion

Conv Paclitaxel: 3-hour infusion

NAB-paclitaxel: maggiore biodisponibilità di principio attivo rispetto a paclitaxel convenzionale

• Upon infusion, paclitaxel exits Cremophor micelles slowly comparedwith thedissolution of nab-paclitaxel

• nab-Paclitaxel’s10X higher maximal plasma concentration offree paclitaxel1 may contribute to highertumor accumulation2

1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

Nab-paclitaxel sfrutta le proprietà dell’albumina per potenziare la captazione selettiva e l’accumulo di farmaco nel sito tumorale

L’ effettiva concentrazione di farmaco rappresenta una priorità terapeutica per le differenti caratteristiche biologiche e patologiche dei tumori

Desai N. et al. The APPS Journal, Vol. 14, No. 2, June 2012

1. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

• Dose of both nab-paclitaxel and conventional paclitaxel = 20 mg/kg dose of paclitaxel; experiments in human breast tumor xenografts in nude mice.

NAB-paclitaxel: aumento del 33% della concentrazione intratumorale di farmaco rispetto a paclitaxel convenzionale

Hours

Co

nce

ntr

atio

n(µ

g p

aclit

axel

/g)

8

4

3

2

0.1 1 10 1000.01

7

5

Tumor AUC nab-Paclitaxel =1.33 × Conv Paclitaxel

P < .0001 ANOVA

nab-Paclitaxel

Conv Paclitaxel6

ANOVA, analysis of variance; AUC, area under the curve; conv, conventional.

NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: maggiore selettività tumorale

• Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2

NAB-paclitaxel >> paclitaxel conv

<<NAB-paclitaxel paclitaxel conv

==NAB-paclitaxel paclitaxel conv

1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.

Rel

ati

ve

co

nce

ntr

atio

n(nab

-pac

lita

xel/

Co

nve

nti

on

al p

acli

taxe

l)

Tum

or

0

0.5

1.0

1.5

Norm

altis

sues

Blood

NAB-paclitaxel: accumulo preferenziale nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti sani• nab-Paclitaxel demonstrates greater tumor selectivity compared with conventional

paclitaxel in this preclinical model1,2

Rel

ati

ve

co

nce

ntr

atio

n(nab

-pac

lita

xel/

Co

nve

nti

on

al p

acli

taxe

l)

Tum

or

Mus

cle

Heart

Lung

Kidne

y

Splee

n

Blood

0

0.5

1.0

1.5

• Comparative tissue distribution (ratio) of radiolabeled drug in mice bearing human breast tumor xenografts 1 hour after dose.1,2

NAB-paclitaxel >> paclitaxel conv

<<NAB-paclitaxel paclitaxel conv

==NAB-paclitaxel paclitaxel conv

1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Scheff . Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13.

NAB-paclitaxel vs paclitaxel convenzionale: elevata selettività e maggior accumulo nelle cellule tumorali

Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Scheff. Community Oncol. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183. Desai et al. Transl Oncol. 2009;2(2):59-64.

• Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero

• Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate

concentrazioni nell’interstizio tumorale

• Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la

concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale

• Consente di ottenere concentrazioni più elevate di paclitaxel libero

• Trae maggior vantaggio dalla transcitosi per raggiungere elevate

concentrazioni nell’interstizio tumorale

• Interagisce con SPARC attraverso l’albumina, aumentando la

concentrazione di NAB-paclitaxel nell’interstizio tumorale

NAB-paclitaxel: un passo avanti nel tumore metastatico della mammella

NAB-paclitaxel

• Utilizza l’albumina come carrier naturale

• Incrementa la transcitosi attiva attraverso il legame gp60/caveolina-1

• Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale di paclitaxel

Le funzioni della proteina SPARC

• SPARC, conosciuta anche come osteonectina o BM40, è una glicoproteina capace di interagire con le proteine della matrice extracellulare1

• Le funzioni normali di SPARC includono rimodellamento tessutale, angiogenesi e sviluppo embrionale1

• Nei tessuti sani, l’espressione di SPARC è stata rilevata nell’osso e nei tessuti che vanno incontro a sviluppo, rimodellamento e riparazione2

1. Watkins et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005;72(4):267-272.2. Porter et al. J Histochem Cytochem. 1995;43:791-800.

3. Protein Database - SPARC. http://www.pdb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=1BMO&bionumber=1. Accessed 16 November 2011.SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

The crystal structure of SPARC3

Ruolo chiave di SPARC nelle metastasi tumorali e nel legame dell’albumina ai tumori

• SPARC è regolata con meccanismi da VEGF e TGF-1

• Media il passaggio dell’espressione da E-caderina a N-caderina con il successivo aumento della migrazione cellulare e della capacità invasiva.

• È implicata nei meccanismi di evasione dei tumori, inibendo la sorveglianza del sistema immunitario, promuovendo l’angiogenesi e l’aggressività delle cellule metastatiche

Motamed, K., 1999. Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366; Brekken e Sage. 2002. Matrix Biol. 8, 816-27; Podhajcer et al. 2008. Cancer Metastasis Rev. 27, 691-705

SPARC nella linea cellulare di carcinoma mammario umano MX-1

MX-1 Staining for Surface proteins, SPARC is present on MX-1 surface

MX-1 Confocal sectioning showing surface membrane associated SPARC

Desai et al., SABCS 2004

L’aumentata espressione di SPARC è un fattore prognostico negativo in molti tumori

Prostate CarcinomaHigh levels of SPARC mRNA & protein as a marker

of metastatic foci7

Hepatocellular CarcinomaOverexpression by stromal myofibroblasts correlates well with angiogenesis & tumor

progression6

Multiple MyelomaHigh levels of SPARC mRNA compared

with non-malignant cell lines4

GlioblastomaOverexpression in juxtratumoral perivascular cells

but not non-malignant brain vessels1

Head & Neck CancerHigh/Marker of poor prognosis2

Non-Small Cell Lung CancerHigh/Marker of poor prognosis3

MeningiomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade8

Tongue CarcinomaA diagnostic marker for invasive meningiomas regardless of grade9

Esophageal CancerHigh/Marker of poor prognosis10

Cervical CarcinomaHigh/Marker of poor prognosis13

Bladder CancerHigh/Marker of poor prognosis12

Breast CancerHigh/Marker of poor prognosis; shows positive correlation with stage & grade11

MelanomaHigh/Marker of poor prognosis14

Pancreatic CancerPeritumoral fibroblast expression of SPARC a poor

prognostic factor5

SPARC, carcinoma mammario, prognosi

Watkins G, et al. Prostaglandins, Leukotiens, Essential Fatty Acids. 2005; 72:267-72

Overall Survival

Nottingham Prognostic Index& SPARC expression

Breast Cancer Samples= 120

Normal Breast Tissue= 32

SPARC e NAB-paclitaxel sono presenti nelle stesse cellule nel microambiente tumorale

• L’albumina si accumula nei tumori2

• L’accumulo di albumina nei tumori può essere mediato da SPARC1,2

– SPARC mostra un’alta affinità per l’albumina3

– Nei modelli tumorali, la colorazione per albumina e SPARC mostra la stessa distribuzione1

1. Trieu et al. SKCC. 2007 [Abstract 53].2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.

3. Sage et al. J Biol Chem. 1994;259(6):3993-4007.

Sono in corso studi sull’importanza funzionale di SPARC rispetto a NAB-paclitaxel.

SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine.

Albumina SPARC

Aggiornamento RCP

E’stato differenziato il nome del principio

attivo!!!

Vecchia versione

Nuova versione

Vecchia versione

Aggiornamento RCP

Proprio per il fatto che sono due farmaci diversi, che uno non vale l’altro, è stato

ribadito ANCHE nel paragrafo 4.2 che NON DEVE ESSERE SOSTITUITO con altri

taxaniNuova versione

Vecchia versione

Aggiornamento RCP

E’ stato esplicitato che non ci sono rilevanti tossicità, e

quindi controindicazioni, nella popolazione anziana!!!

Nuova versione

Vecchia versione