molecular physiology of respiration

МОЛЕКУЛЯРНА ФІЗІОЛОГІЯ ДИХАННЯ

Що таке дихання?

‘їжа’ + O2

‘енергія’ + CO2

Регульовані параметри системи дихання

Дихання

3 етапи- зовнішнє: обмін О2/СО2 в легенях- внутрішнє: О2/СО2 обмін на тканинному рівні - клітинне: утилізація О2 в мітохондріях

ПОРУШЕННЯ МУКОЦИЛІАРНОГО ТРАНСПОРТУ

Синдром нерухомих війок (синдром Картагенера)

Синусит, situs inversus, бронхоектази, чоловіче

безпліддя

СИНДРОМ НЕРУХОМИХ ВІЙОК (СИНДРОМ КАРТАГЕНЕРА)

СПРИЧИНЕНИЙ ГЕНЕТИЧНИМИ ДЕФЕКТАМИ ДИНЕЇНОВОГО КОМПЛЕКСУ

CFTR – ABC касетний транспортер для хлоридів та тіоцианату (SCN–) крізь мембрану епітеліальних клітин

Мутація в гені CFTR спричинює розвиток МУКОВІСЦИДОЗУ

Аерогематичний бар'єр (повітря-кров)

СКАНУЮЧА ЕЛЕКТРОННА МІКРОСКОПІЯ ЛЕГЕНЬСКАНУЮЧА ЕЛЕКТРОННА МІКРОСКОПІЯ ЛЕГЕНЬ

Молекулярні механізми впливу на ефективність вентиляції

Опір дихальних шляхів – тонус гладком'язевих клітин бронхів та бронхіол

Альвеолярний поверхневий натяг – продукція сурфактанту альвеолоцитами 2-го порядку

Легенева жорсткість та еластичність – колаген та еластин

Гіпофаза – білкова – трубчастий мієлін (apolipoproteins А, B, C, D), має решітчастий вигляд.

Апофаза – поверхнева плівка з фосфоліпідів (~40% dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC);~40% other phospholipids (PC) .

Функції:-зменшення поверхневого натягу,-попередження злипання альвеол,-регуляція рівню води в альвеолах,-імунна функція (SP-A, SP-D зв'язують глікополісахариди збудників)

Базальна мембрана

ПОРІВНЯЛЬНА СТРУКТУРА КОЛАГЕНУ ТА ЕЛАСТИНУ

ДИСТРОФІН – білок, що забезпечує зв`язок між міофібрилами та позаклітинним матриксом

Один з найдовших генів людини

- 2.2 мільйона основ (0.07% генома людини)

- первинний транскрипт утворюється протягом 16 годин (!!!)

- зріла mRNA складається з 14.0 тисяч основ

- 79 екзонів кодують протеїн з більше ніж 3500 залишків амінокислот

Транспорт кисню

• 1.5% транспортується у вигляді газу, розчиненого в плазмі• 98.5% транспортується у зв'язаному з гемоглобіном вигляді• Гемоглобін на 100% насичений киснем у легенях, і тільки на 75% насичений у венозній крові (це артеріовенозна різниця по кисню.

• 7-10% розчинений в плазмі• 20% зв'язаний з білками плазми та гемоглобіном (аміногрупи) • 70% як bicarbonate ions (HCO3-)

Транспорт вуглекислого газу

Сенсори

Переферичні хеморецептори:

- рецептори дихальних шляхів (нейроепідермальні тільця)

- каротидні та аортальні тільця

Центральні хеморецептори

- хемочутливі нейрони у довгастому, середньому, проміжному мозку

Периферичні хеморецептори

А - каротидні тільця Б - дві клітини типу I В - загальна схема передачі сигналу

parafacial respiratory group/retrotrapezoid nucleus - pFRG/RTN

Яким чином хеморецептори сприймають протони (рН), СО2 та

HCO3-?

рН

• ASIC – pH-чутливі Na-канали

• Tandem-pore acid sensing potassium (TASK) channels

• pH-чутливі K-канали внутрішнього випрямлення (KIR)

ASIC3 та TASK1


HCO3-?

рН• ASIC – pH-чутливі

Na-канали



• CO2-sensitive connexins (Cx26, Cx30, Cx32)


• KCNQ

• Розчинна аденілатциклаза (sAC)

СО2

Конексини – білки щільних контактівcarbamate bridge between Lys125 and Arg104 biases the hemichannel to the open state. Carbamylation of Cx26 - formation of a covalent bond between the carbon of CO2 and a primary amine group


HCO3-?

рН• Розчинна

аденілат-циклаза (sAC)

СО2 HCO3-


• ASIC – pH-чутливі Na-канали



• CO2-sensitive connexins (Cx26, Cx30, Cx32)


• KCNQ


Розчинна аденілатциклаза (sAC)

цAMФ

KCNQ

Чи існує миттєва системна реакція на зниження pO2?

• The carotid & aortic bodies are sensitive to fall in PaO2&

• They maximally stimulated when PaO2 decreases below 50-60mm Hg

• They detect changes in dissolved O2 but not in the O2 that is bound to Hb (e.g. in anaemia there is normal PaO2 but reduced content of O2 bound to Hb)

Kv, KCa, and TASK-like glomus-cell potassium channels were shown to be oxygen-sensitive

Дихальний центр, або куди ідуть сигнали

Розташований у довгастому мозку та мості, анатомічно складається з

1. Dorsal Respiratory Group (DRG)

2. Ventral Respiratory Group (VRG)

3. Pneumotaxic center4. Apneustic center

Автоматія дихального центру

Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels

chemotaxis of the sea urchinmembrane-bound guanylate cyclase (GC) cyclic nucleotide-gated (CNG) K+-selective channels, phosphodiesterase (PDE) activity and inactivation of GChyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated (HCN)

Pre-Botzinger complex (pre-BOTC)

Pre-Botzinger complex (pre-BOTC)

Key points The Dbx1+ neurons tend to express hyperpolarization-activated current but that may facilitate synaptic integration.

Developing Brain Homeobox Protein 1 (Dbx1)

Fifty-seven percent of Dbx1 IRt neurons are glutamatergic

neonatal mouse medullary slice showing a schematic of the multi-synaptic medullary circuit where inspiratory rhythm in vitro is generated within the preBötC (red), transmitted to inspiratory premotoneurons (preMNs) in the IRt (purple), and hypoglossal motoneurons (XII MNs) in the XII nucleus

Сигнали від гіпоталамуса

Нейропептид ОРЕКСИН – центральний регулятор

вуглеводного та енергетичного обміну

Кількість орексин-продукуючих

нейронів та концентрация

орексину зменшується з віком

Мотонейрони дихальних м'язів

+ додаткові: грудинно-сосцевидна, передня, середня та задня драбиноподібна, велика та мала грудні м'язи, зубчастий м'яз, м'язи спини

СИНДРОМ ПРОКЛЯТТЯ УНДІНИ

Синдром прокляття Ундіни асоційований із хворобою Гіршпрунга (мегаколон), дисфагією та

нейробластомою

У 91% випадків причиною патології є мутації у гені PHOX2B (paired-like homeobox 2b), основною функцією якого є транскрипція генів у нейрональних клітинах із

нервового гребня, що формують автономну нервову систему

Paired-like homeobox 2b - homeodomain транскрипційний фактор

КЛІТИННЕ ДИХАННЯ

АТФ-СИНТАЗА – МОЛЕКУЛЯРНИЙ РОТОР

МОЛЕКУЛЯРНИЙ МЕХАНІЗМ ПРОДУКЦІЇ ТЕПЛА, БІЛОК ТЕРМОГЕНІН

: ?Вільні радикали вороги чи друзі

Внутрішньоклітинний сенсор кисню

Gregg Semenza и HIF (1993)Professor in Johns Hopkins University, Baltimore,

Maryland.

Hypoxia inducible factor 1, alpha subunit (basic helix-loop-helix transcription factor

Внутрішньоклітинний сенсор кисню

Кисеньзалежна та кисеньнезалежна регуляція HIF-пролилгидроксилаз

Як клітинавідповідає нанестачу? кисню

Субодиниця НІF3alpha пригнічує активність субодиниці НІF1alpha у рогівці

Yuichi Makino, Renhai Cao, Kristian Svensson, Göran Bertilsson, Mikael Asman, Hirotoshi Tanaka, Yihai Cao, Anders Berkenstam & Lorenz Poellinger Inhibitory PAS

domain protein is a negative regulator of hypoxia-inducible gene expression // Nature.-2001.-414, Р.550-554.

Чи можегіпоксія бути?корисною

Іризин – міокін із , ендокринною дією

виділяється у кров при фізичному навантаженні

Системні ефекти фізичних, навантажень опосередковані

іризином• перетворення адипоцитів наподібні до бурого жиру

- клітини шляхом активації мітогегезу• подовження теломер• зниження рівню глюкози в крові• зниження ризику захворіти нагормонзалежний рак• - зниження ризику серцево судинної патології• стимуляція центру задоволення у гіпоталамусі• (Beneficial Effects of Exercise)

, Що ми можемо зробити для того щоб наш організм був підготовлений до дії

, несприятливих факторів таких як ? гіпоксія чи оксисний стрес

• ;відмовавід шкідливих звичок• ;здорове і вчасне харчування без переїдань• , , вживання переважно рослинної їжі яка містить вітаміни

;біофлавонойди та природні антиоксиданти• ;фізичне і розумове навантаження• , ;активний відпочинок в тому числі у горах• ))) гарний настрій таприємні враження

Будьте розумними!

Ваші органи тішаться, коли ви дізнаєтесь щось нове та цікаве!

molecular physiology of respiration

Science