modelli per la cinetica del 18 f fdg in
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modelli fdg, medicina nucleare, petTRANSCRIPT
Modelli per la cinetica del 18F FDG in studi PET
Università degli studi di Genova
Scuola di Specializzazione in Fisica Medica
Lara Ferri10/07/2014
Obiettivo:studio quantitativo PET con 18 F-FDG
Radioisotopo 18 F, radiofarmaco 18F-FDG
Studio PET, studio quantitativo
Metabolismo umano,glicolisi
Modello tricompartimentale 3K
Modello tricompartimentale 4K
Modello compartimentale TH
Analisi spettrale
Caratteristiche radioisotopo
Emettitore di positroni
Tempo di dimezzamento appropriato alla durata dell’esame
Presente nei sistemi viventi in forma isotopica non radioattiva o con proprietà simili ad elementi stabili presenti nella materia viviente
Caratteristiche radioisotopo
Emettitore di positroni
Tempo di dimezzamento appropriato alla durata dell’esame
Presente nei sistemi viventi in forma isotopica non radioattiva o con proprietà simili ad elementi stabili presenti nella materia viviente
β 97%, EC 3%
energia positrone
(0.693 MeV)
110 minuti
Raggio di van der Waals circa dell’idrogeno: può sostituire H o OH creando legami covalenti forti con i composti del carbonio
18F
Glicolisi
questa è soltanto la prima fase
Fosforilazione glucosio
Isomerizzazione glucosio
Fosforilazione del fruttosio 6 fosfato
ll fruttosio 1,-bifosfato viene scisso in carboidrati a 3 atomi di carbonio; la gliceraldeide 3-fosfato o fosfogliceraldeide, proseguenella via glicolitica, mentre il diidrossiacetone fosfato è prima convertito a gliceraldeide 3-fosfato quindi per mezzo dell’enzima gliceraldeide in 1,3 bifosfoglicerato
l’alto contenuto energetico dell'1,3-BGP viene utilizzato per formare ATP. E passa prima al 3, fosfoglicerato quindi al 2 fosfoglicerato che viene disidratato a fosfoenolpiruvato a cui segue la sintesi del piruvato e dell’ ATP per mezzo del piruvato chinasi.
Glucosio e 18F deossiglucosio
18F-FDG è trasportato nella barriera ematoencefalica dove viene fosforilato dall’
esochinasi II subendo la medesima trasformazione del glucosio endogeno, si ha produzione di FDG-6-Pche non viene metabolizzato ma si accumula nella
cellula
Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio
studio semi quantitativo PET con18 F-FDG
SUV = standardized uptake value
Glioma parieto occipitale sinistra
SUV : concentrazione di attività del radiofarmaco, normalizzata alla dose somministrata al paziente e ad un parametro come il peso (Body-Weighted SUV- SUVBW) o la superficie corporea (Body-Surface Area – SUVBSA) del paziente.
Perché è importante lo studio quantitativo
A: soggetto sano
B: paziente con demenza di Alzhaimer
C: demenza fronto-temporale
Determinazione del consumo locale di glucosio, valutare le modificazioni fisiopatologiche che presiedono il trasporto, l’incorporazione e il metabolismo
Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio
Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio
Fractional uptake 18F-FDG•modello
Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio
Fattore di normalizzazione metabolismo 18F FDG/glucosio• campionamento sangue arterioso carotideo-venoso giugulare• ROI su ventricolo sinistro (concentrazione in sangue arterioso)
Phelps et al. LC=0,42; Sokoloff et al. LC=0,46. Tipicamente si assume implicitamente che la LC sia costante in tutto il
tessuto MA nello stesso tumore si possono riscontrare molte variazioni anatomo-funzionali (fibrosi, necrosi, ischemia…)!
Modello tricompartimentale 3K
Cplasma andamento nel tempo della concentrazione di FDG nel plasma Cfree andamento nel tempo della concentrazione del FDG non fosforilato nel tessuto in esameC bound andamento 18F FDG-6-P
k1 frazione della di FDG marcato che nell’unità di tempo dal compartimento plasmatico si trasferisce nel compartimento intratissutale .k2 quota che dal compartimento del FDG “free” ritorna al plasma k3 frazione della concentrazione di “free” intratissutaleche nell’unità di tempo viene fosforilata dalle esochinasitrasferendosi al tessuto compartimento del FDG “bound”.
L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucose method forthe measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.
Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.
Proposto da Sokoloff nel 1977
Modello tricompartimentale 3K
Proposto da Sokoloff nel 1977
L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucose method forthe measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.
Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.
Parametri determinati sperimentalmente con il metodo autoradiografico sui ratti albini
Cs(t) concentrazione di 18 F-FDG nel sangue Fbt volume vascolare presente nelle ROI tessutali. Cplasma(t) nota ,ottenuta con campionamento su paziente
Cs(t)=Cplasma(t)(1-0,3H) con H è l’ematocrito del soggetto
Modello tricompartimentale 3K
L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucose method forthe measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.
Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.
Gl glicemia LC lumped constantCi concentrazione del 18F-FDG dalla ROI selezionata sul tessuto al tempo T T tempo tardivo: tempo trascorso tra l’iniezione di FDG e l’analisi dei ratti
Proposto da Sokoloff nel 1977
Modello tricompartimentale 4K
Proposto da Phelps nel 1979
Cplasma andamento nel tempo della concentrazione di FDG nel plasma Cfree andamento nel tempo della concentrazione del FDG non fosforilato nel tessuto in esameC bound andamento 18F FDG-6-P
k1 frazione della di FDG marcato che nell’unità di tempo dal compartimento plasmatico si trasferisce nel compartimento intratissutale .k2 quota che dal compartimento del FDG “free” ritorna al plasma k3 frazione della concentrazione di “free” intratissutale che nell’unità di tempo viene fosforilata dalle esochinasi
k4 quota di FDG “free” che rientra nel secondo compartimento se il FDG fosforilato subisce una defosforilazione ad opera delle fosfatasi.
M. E. Phelps, S. C. Huang, E. J. Hoffman, C. J. Selin, L. Sokoloff, and D.E. Kuhl, “Tomographic measurement of local cerebral glucosemetabolicrate in humans with (F-18)fluoro-2-deoxy-D-glucode: Validation of method,” Ann. Neurol., vol. 6, pp. 371–388, 1979
Modello compartimentale tessuti omogenei (TH)
• estensione del ‘3K’ in cui numerose sub regioni omogenee vengono descritte con il modello ‘3K’ e pesate per ottenere il modello complessivo.
K. Schmidt, G. Mies, and L. Sokoloff, “Model of kinetic behavior of deoxyglucose in heterogeneous tissues in brain: A reinterpretation of the significance of parameters fitted to homogeneous tissue models,” J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 11, pp. 10–24, 1991.
medie pesate delle concentrazioni
tissutali
Proposto da Schmidt nel 1991
Analisi Spettrale Cunningham et al 1993
Senza vincoli da informazioni a priori o da assunzioni riguardanti l’omogeneità dei tessuti in esame
curva arterialecurve di attività riferite a ROI o singoli pixel.
Fornisce lo spettro dei componenti cinetici del modelloLa curva di attività viene modellata come una somma
delle convoluzioni della concentrazione di FDG nel plasma
A posteriori minimizzazione…
V. Cunningham and T. Jones, “Spectral analysis of dynamic PET studies,” J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 13, pp. 15–23, 1993.
Analisi Spettrale Cunningham et al 1993
Senza vincoli da informazioni a priori o da assunzioni riguardanti l’omogeneità dei tessuti in esame
curva arteriale
curve di attività riferite a ROI o singoli pixel.
Fornisce lo spettro dei componenti cinetici del modello
La curva di attività viene modellata come una somma delle convoluzionidella concentrazione di FDG nel plasma
Nel caso del modello tricompartimentale 3K il modello diventa:
Con
Metodo grafico di PatlakIl fornisce la stima di un unico macroparametro Ki, combinazione dei micro parametri del modello; applicabile solo se:
il modello in analisi deve essere caratterizzato da un solo compartimento irreversibile;
si suppone l’esistenza di un istante t* tale che per t>t*, tutti i compartimenti reversibili (Crev)siano in equilibrio con la concentrazione plasmatica
il tracciante lascia i compartimenti reversibili attraverso il plasma o attraverso il compartimento irreversibile;
la cinetica del tracciante è descritta da equazioni differenziali lineari, del primo ordine a coefficienti costanti;
se l’organismo metabolizza il tracciante, i suoi prodotti metabolici devono essere misurabili;
la concentrazione iniziale di tracciante nel tessuto deve essere nulla.
Ki :velocità frazionaria di metabolizzazione irreversibile del tracciante
velocità frazionaria di legame irreversibile del tracciante con i siti recettoriali
Imput function
m
Tanti modelli; alla fine…
Ki:
4K > 3K > AS THMa
Diverso andamento materia bianca/grigia
Ki:
AS > 4K3KTH
Evaluation of compartimental and spectral analysis models of [18F]FDG kinetics for heartand brain studies with PET. Bertoldo A, Vicini P, Sambuceti G, Lammertsma A A, Parodi O, Cobelli C. 1998, Vols. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 45(12).