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Modello mono-compartimentale
Cinetica di invasione (cinetica di I ordine):
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60
Concentrazione plasmatica
)1()(tK
D
tae
V
DC
C(t) = concentrazione
plasmatica al tempo t
D=dose assorbibile
VD=volume di distribuzione
allequilibrio
Ka=costante di assorbimento t
[1]
-
Modello monocompartimentale Cinetica di eliminazione (cinetica di I ordine):
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40
Concentrazione
plasmatica
tK
D
tee
V
DC
)(
C(t) =concentrazione
plasmatica al tempo t
D=dose assorbita
VD=volume di
distribuzione
allequilibrio
Ke=costante di
eliminazione t
[2]
-
Modello mono-compartimentale aperto Funzione di Bateman per cinetiche di I ordine:
C(t) =concentrazione plasmatica al tempo t
D=dose assorbita
VD=volume di distribuzione allequilibrio
Ka=costante di assorbimento
Ke=costante di eliminazione
)()(tKtK
ae
a
D
tea ee
KK
K
V
DC
0
10
20
30
40
50
60
0 20 40 60 80
Concentrazione
Plasmatica
t
[3]
-
La velocit di assorbimento determina il livello del picco
massimo del Farmaco e il tempo necessario a raggiungerlo.
La velocit di assorbimento varia a secondo della via di
esposizione.
Il picco massimo si raggiunge quando i flussi di assorbimento ed
eliminazione hanno lo stesso valore.
Quindi il livello del picco massimo del farmaco e il tempo
necessario a raggiungerlo dipendono anche dalla velocit di
eliminazione.
Dalla efficienza della eliminazione dipende inoltre la pendenza
della fase di discesa della curva plasmatica.
A parit di via di esposizione i livelli plasmatici di farmaco sono
dipendenti dalla dose, poich la concentrazione in ogni istante
dipende dalla differenza tra quantit assorbita ed eliminata.
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Concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito ad iniezione endovenosa o
somministrazione di due diverse formulazioni orali contenenti tutte la stessa
quantit di farmaco
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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COMPARTIMENTO
CENTRALE
Metabolismo
Biotrasforma
zione
Kmt
Assorbimento
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Quando lassorbimento istantaneo e la cinetica monocomparti-
mentale la funzione che descrive la curva ematica semplicemente:
tK
teeCoC
)(
Se la cinetica non mono-compartimentale composta di
almeno 2 fasi:
La fase I comporta una pi rapida diminuzione del farmaco
dal sangue, dovuta al passaggio dal sangue ai tessuti fino al
raggiungimento di un equilibrio e alla eliminazione
Nella fase II la diminuzione della concentrazione ematica,
relativamente pi lenta, causata dal solo processo di
eliminazione
[2]
DV
DCo
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A: diminuzione esponenziale della concentrazione plasmatica di un farmaco (processo di primo
ordine);
B: rappresentazione dello stesso fenomeno su scala logaritmica
Diminuzione esponenziale della concentrazione plasmatica di un farmaco
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Riduzione esponenziale della concentrazione plasmatica di
farmaco in seguito ad iniezione endovenosa
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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2/1t434,02
eoo KLogC
CLog
Passando al logaritmo naturale: tK
teeCC
0)(
tKCC et 0)( lnln
che convertito in logaritmo base 10 d:
tK
LogCLogC et303,2
0)( [9]
Risolvendo la [9] per C(t) = C0/2 si ricava il valore t
2/1t434,02 eKLog
2/1t434,0
2
eK
Log
21
693,0t
Ke
-
Emivita di un Farmaco o t Lemivita o tempo di dimezzamento (t) una
costante definita come tempo necessario perch la
concentrazione nel sangue si dimezzi .
Si pu facilmente calcolare in una situazione mono-
compartimentale dalla curva di eliminazione [2]
come:
21
693,0t
Ke[7]
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Tracciato della concentrazione logaritmica del tossico nel plasma
rispetto al tempo: modello mono-compartimentale aperto
dopo assunzione orale
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Conoscere VD, detto anche volume di distribuzione apparente
importante per stimare quale sar la concentrazione ematica di un
farmaco dopo che una determinata dose di farmaco si
completamente distribuita nei vari tessuti raggiungibili di un certo
organismo.
Per definizione VD dato dalla seguente formula:
Cp
QVD
Generalmente il tempo necessario a raggiungere lequilibrio
di distribuzione molto minore di quello necessario per una
sostanziale eliminazione del farmaco
[5]
Q = quantit di farmaco nellorganismo alla stessa concentra
zione di quella presente nel plasma
Cp = Concentrazione nel plasma
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Volumi di distribuzione dei farmaci in un organismo di 70 kg
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Il volume di distribuzione apparente VD calcolato con la
formula [5], ponendo Cp=Co, pu assumere valori
differenti, corrispondenti approssimativamente ad esempio
al solo volume plasmatico oppure a quello dellinsieme di
tutti i liquidi corporei di un individuo, secondo che la dose
di farmaco ricevuta sia distribuita nei soli liquidi circolanti
ovvero si distribuisca omogeneamente in tutti i comparti di
un organismo.
Quando VD assume un valore molto elevato, nettamente
superiore al volume dellinsieme di tutti i liquidi corporei di
un individuo, significa che il farmaco sequestrato o
depositato in un tessuto non in equilibrio con il
compartimento centrale (plasma) ove il farmaco viene
misurato.
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DISTRIBUZIONE DI 1 g DI SOSTANZA CHIMICA IN UN
UOMO DI 70 Kg
COMPARTIMEN
TO % Litri CONCENTRAZIONE
PLASMATICA mg/L
ACQUA
PLASMATICA 4,5 4 250
ACQUA
EXTRACELLUL
ARE
20 14 71
ACQUA TOTALE
CORPOREA 55 42 25
SEQUESTRO
NEI TESSUTI ND
(tendente a
)
?? ND (tendente a 0)
-
COMPARTI
MENTO
CENTRALE
Metabolismo
Biotrasformazione
(escrezione)
Kmt
Assorbimento COMPARTIMEN
TI PERIFERICI
Tessutale
V1
V2
V~ 8
-
La curva dopo assorbimento istantaneo in una situazione
bicompartimentale diviene:
ttt eBeAC
)(
A= concentrazione ematica prima del raggiungimento di
equilibrio col compartimento periferico
=costante di velocit di scomparsa dal compartimento
centrale (sangue) prima del raggiungimento di equilibrio
B= concentrazione ematica allequilibrio col compartimento
periferico (corrisponde a Co)
= costante di velocit di scomparsa quando i compartimenti
sono in equilibrio
[4]
-
ttt eBeAC
)(
La costante di eliminazione nella fase finale la pi
importante ed :
21
693,0
t
Eliminazione in un sistema bicompartimentale
-
2 compartimenti che raggiungono un
equilibrio
Fase terminale
303,2log
303,2loglog
tB
tA
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Cinetica di eliminazione di tre differenti dosi di tossico con sistemi
facilmente saturabili in un sistema monocompartimentale
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Esempi di farmaci caratterizzati da eliminazione
non-lineare, cio dose-dipendente, saturabile
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Diagramma di modello farmacocinetico
aperto mono-compartimentale
Cp Ke Ka
Vd
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CLEARENCE
Poich t correlato a Vd non pu riflettere la vera capacit
dellorganismo di rimuovere un farmaco. Si usa perci
preferibilmente un altro parametro la clearence.
Il termine cinetico clearance indica la capacit del
coprpo di rimuovere un farmaco dalla circolazione .
La Clearance del plasma Clp viene calcolata come
Vd*Ke ed una costante per la maggior parte dei farmaci se
la capacit di eliminazione dallorganismo non viene
alterata da fattori patologici e/o fisiologici
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LA CLEARANCE QUINDI
Ha dimensione volume tempo
E il volume di plasma che viene virtualmente purificato dal
farmaco nellunit di tempo
Quando leliminazione del farmaco avviene con processi non
saturabili (I ordine) una costante:
Cl(tot) = Ke * VD [8]
Quandi invece il processo di eliminazione saturabile la Cl
diminuisce allaumentare della concentrazione:
CK
VCl
mapp max
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Un farmaco che viene filtrato ma non escreto n riassorbito avr una clearance renale uguale alla velocit di filtrazione glomerulare (120 ml/min) Questo valore si ottiene per es per linulina
In caso di riassorbimento la clearance sar pi bassa, fino ad un limite di 0 per un totale riassorbimento tubulare
La secrezione attiva pu invece portare la clearance fino a 650 ml/min (Flusso renale) per una secrezione totale come si osserva con il para-amino-ippurato
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AREA SOTTESA ALLA CURVA: AUC
Lentit delleffetto farmacologico correlato con larea sottesa
alla curva concentrazione plasmatica /tempo del principio
attivo (AUC, area under the curve).
Per AUC calcolata dal tempo 0 a vale:
0)( dtCAUC t
Dimensioni:(quantit/volume)* tempo
La superficie sottesa alla funzione di Bateman viene
calcolata come:
eaae
a
D KKKK
K
V
DAUC
110 [9]
-
el
DKAUC
DoseV
*0
A0=(C1+C0)*(t1-t0)
A0=(C1+C2)*(t2-t1)
AUC=A0+A1+An
[ ]
pla
smat
ica
1 2 3 4 n
AUC
DoseCl
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Rappresentazione schematica dellintervallo terapeutico di riferimento
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Raggiungimento dello stato stazionario in caso di somministrazione
di dosi costanti di farmaco ad intervalli regolari per via orale
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
-
De VK
D
Css
-
)1()(tK
De
it
eeVK
vC
De
i
VK
vCss
-
Raggiungimento della concentrazione allo stato stazionario (Cpss)
in caso di somministrazione per via endovenosa.
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Dose di carico
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Decorso temporale del processo di eliminazione di un farmaco.
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Variazioni nella farmacocinetica di un farmaco
Et:
Gli enzimi che metabolizzano il farmaco sono
insufficienti nei neonati prematuri e nei feti
I bambini possono metabolizzare alcuni farmaci pi
velocemente deladulto
Gli anziani hanno carenze nel metabolismo nelle funzioni
renali e usano molti farmaci
Sesso: non ci sono nelluomo a differenza che nei roditori
differenze importanti tra uomo e donna nei sistemi
metabolizzanti
Etnia: molte differenze riscontrate tra caucasici e asiatici
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Variazioni nella farmacocinetica di un farmaco
Interazioni tra farmaci e nutrienti: svariate e frequenti
Patologie:
Patologie reni
Cirrosi epatica
Malattie intestinali
Infezioni virali
Tutti questi fattori possono determinare differenze
essenziali nelle cinetica di un farmaco producendo
inefficacia della terapia o tossicit
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Valori approssimati di clearance nelle differenti
fasce di et.
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Correlazione fra peso corporeo e area
di superficie corporea.
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Farmaci per i quali pu rendersi necessaria una
modifica del dosaggio nellinsufficienza renale
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010
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Farmaci e monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche
da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2 , Idelson-Gnocchi 2010