menkes
TRANSCRIPT
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
1
Universidad Nacional de Córdoba
Facultad de Cs. Médicas.
ENFERMEDAD
DE MENKES
AUTORES:
Juárez, Ariel
Paz Sosa, Marcela Pelayes Andrade, Daniel
Agosto 2002
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
2
ÍNDICE
Introducción.....................................................
Epidemiología...................................................
Etiología..........................................................
Fisiopatogenia...................................................
Anatomía Patológica...........................................
Clínica..............................................................
Diagnóstico.......................................................
Laboratorio.......................................................
Exámenes Complementarios...............................
Tratamientos....................................................
Profilaxis..........................................................
Pronóstico........................................................
Conclusión.......................................................
Bibliografía......................................................
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
3
ENFERMEDAD DE MENKES
Nombres alternativos:
Síndrome de Menkes; Enfermedad del pelo ensortijado; Enfermedad del
Cabello Crespo; Enfermedad del Transporte del Cobre.
Introducción.
La enfermedad de Menkes es un proceso neurodegenerativo progresivo,
propio de la primera infancia, que se hereda con carácter recesivo ligado al
cromosoma X. Involucra un suministro deficiente de cobre a las enzimas
cobre-dependientes con afectación neurológica y del tejido conectivo.
Cobre y nutrición:
Antes de empezar a desarrollar las diversas características de la
enfermedad de Menkes, es necesario conocer previamente los efectos que
produce el cobre, como oligoelemento importante, ampliamente distribuido
en la naturaleza, y que se incorpora al organismo con los alimentos.
Algunos alimentos son especialmente ricos en cobre: la mayoría de las
nueces y semillas (especialmente las de girasol), garbanzos, mariscos,
hígado, riñón, yema de huevo, chocolate, pasas de uva y legumbres secas.
Los alimentos naturales tales como cereales, carne y el pescado
generalmente contienen suficiente cobre para proveer hasta 50% de los
requerimientos de cobre en una dieta equilibrada.
El cobre se combina con ciertas proteínas para producir enzimas que actúan
como catalizadores para ayudar a un gran número de funciones del cuerpo:
� Provee la energía requerida por las reacciones bioquímicas.
� Participa en la transformación de la melanina para la pigmentación de
la piel.
� Genera la formación de enlaces cruzados en el colágeno y la elastina,
sustancias empleadas por el organismo para mantener y reparar los
tejidos.
� Tiene especial importancia para el funcionamiento del corazón y
arterias.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
4
También el cobre en exceso es un ión muy tóxico. La homeostasis del cobre depende fundamentalmente de un equilibrio entre
la absorción intestinal y la excreción biliar.
Metabolismo del cobre:
La absorción de cobre a nivel intestinal corre a cargo de un transportador
activo que lo reduce a Cu++ y lo introduce al enterocito. A este nivel es
captado por la metalotioneína donde queda almacenado para más tarde ser
enviado a sangre portal por la proteína de Menkes. En este proceso
interfiere el cinc, que estimula la síntesis de metalotioneína y,
secundariamente, reduce el paso posterior del cobre a la sangre. En la
enfermedad de Menkes existe un déficit congénito de la proteína que lleva
el mismo nombre; esto supone un acúmulo de cobre en el enterocito
(diarrea malabsortiva) y un descenso de la cupremia (anemia, neutropenia
y anomalías óseas).
En el transporte sanguíneo del cobre al hígado por la vena intervienen la
albúmina y la transcupreína.
La entrada de cobre en el hepatocito también requiere de un transportador
activo.
Así pues, a modo de resumen, la eliminación hepática de cobre tiene lugar a
través de canalículos biliares y hacia sangre a través de la ceruloplasmina;
en ambos casos por mediación de la proteína de la Enfermedad de Wilson.
El cobre que se encuentra en sangre se liga fundamentalmente a proteínas
(ceruloplasmina) mientras que una pequeña proporción está libre.
El cobre que habitualmente puede medirse en laboratorios convencionales
es el Cu total (Cu libre + Cu ligado a proteínas).
Epidemiología.
La incidencia estimada oscila entre 1 de cada 35.000 a 254.000 recién
nacidos vivos, dependiendo de la ubicación geográfica. Aunque afecta casi
exclusivamente a varones, ha sido descrita en alguna niña con
translocaciones del cromosoma X afectando a la banda q13.
Etiología.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
5
Es una enfermedad genética. El gen que determina la enfermedad de
Menkes se localiza en el cromosoma 13 y codifica la enzima transportadora
de cobre ATP7A, la proteína codificada por el gen ATP7A se ha
localizado en el aparato de Golgi.
Se transmite por herencia recesiva ligada al cromosoma X, y el
gen afectado se localiza en Xq12-Xq13.
Gen ATP7A afectado en la Enfermedad de Menkes.
La alteración genética consiste en mutaciones en el gen de la proteína
de Menkes (MNK), reconocida como la ATP7A.
Fisiopatogenia.
La enfermedad de Menkes se debe a un trastorno en el transporte
intracelular del cobre, la proteína ATP7A (perteneciente a la familia de
ATPasas de tipo P) se encuentra mutada.
En la enfermedad ocurre toxicidad intestinal por cobre debido a la
incapacidad del enterocito para exportar el metal a la sangre.
La alteración del metabolismo del cobre se produce por falta de eliminación
del cobre celular, lo que conlleva:
a) acumulación elevada de cobre en algunos tejidos periféricos (intestino,
riñón, piel y bazo).
b) estado deficitario en otros (hígado, cerebro y plasma) debido a la
acumulación en la mucosa intestinal y escaso transporte plasmático.
c) incapacidad de incorporación de cobre (cofactor) en las metaloenzimas
cobre dependientes: lisil oxidasa, citocromo C oxidasa, dopamina ß-
PATOLOGÍA MOLECULAR HEREDITARIA � loci de Enfermedad de Menkes:
Localización Símbolo Proteína / patología Enfermedad cromosómica � � � � Xq12-q13 MNK-MK Menkes Síndrome de Menkes
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
6
hidroxilasa, tirosinasa y superóxido dismutasa, cuyo déficit explica la
mayoría de las manifestaciones de la enfermedad.
Consecuencias del déficit de enzimas que requieren Cu para su síntesis:
� La deficiencia en la superóxido dismutasa conduce a una menor
capacidad para la detoxificación de los radicales libres de oxígeno y a
una peroxidación lipídica de las membranas celulares con la
consiguiente degeneración celular precoz.
� La deficiencia en la lisil oxidasa afecta al sobrecruzamiento del
colágeno y la elastina y conduce a dilataciones tortuosas y aberrantes
de las grandes y medianas arterias, divertículos vesicales, hernias,
laxitud articular y cutánea y defectos óseos pseudoescorbúticos.
� El déficit de tirosinasa impide la formación de melanina y conduce a
la hipopigmentación característica de estos pacientes.
� El defecto de la dopamina-ß-hidroxilasa impide la adecuada
síntesis de catecolaminas y es en gran medida responsable de la
afectación neurológica.
� El defecto de la COX produce un fallo en la vía energética, tanto en
músculo como en fibroblastos y conduce a la clínica de una
enfermedad mitocondrial.
La distribución del Cu en el citoplasma de pacientes con enfermedad de
Menkes estaría alterada, el Cu se acumula en el citoplasma de músculo y
fibroblastos al doble o al triple de su valor respecto de células no enfermas.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
7
Anatomía Patológica.
Los estudios histológicos muestran importantes alteraciones, principalmente
en SNC y arterias. Alteraciones neuropatológicas: vasos cerebrales
tortuosos debidos a defectos de la íntima, degeneración focal de la
sustancia gris e intensas alteraciones del cerebelo con desaparición del
estrato granuloso interno y necrosis de las células de Purkinje, que
presentan dendritas abultadas con arborización anómala (imagen “en sauce
llorón”). En la sustancia gris aparece una pérdida neuronal difusa, gliosis y
calcificaciones; en la sustancia blanca, una alteración de la mielina y
degeneración axonal, y en los núcleos de la base una discreta o moderada
pérdida neuronal predominantemente en el tálamo. La afectación de tronco
cerebral y médula es menos frecuente, aunque ha sido descrita la
degeneración de los tractos espinocerebeloso y corticospinal, y disminución
neuronal en el núcleo dorsal de Clarke.
En los escasos estudios de microscopia electrónica efectuados en tejido
muscular y corteza encefálica en pacientes con enfermedad de Menkes se
han descrito alteraciones mitocondriales consistentes fundamentalmente en
aumento de su tamaño y número, disminución del número de crestas, que
adoptan morfología tubular o vesicular, y presencia de cuerpos
electrondensos. Estas anomalías se observan en orden decreciente de
frecuencia en células de Purkinje, neuronas de las capas molecular y
granular del cerebelo y neuronas de la corteza cerebral.
Dendritas anormales en de las células de Purkinje.
Patrón característico en “sauce llorón”.
En el globo ocular se ha descrito una disminución de las células
ganglionares en la retina, aumento de la glía, disminución de fibras en el
nervio óptico, alteración en la mielina y múltiples microquistes en el epitelio
pigmentario del iris.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
8
La afectación arterial se caracteriza macroscópicamente por dilatación,
tortuosidad y presencia de vasos supernumerarios, y microscópicamente
por fragmentación y duplicación de la lámina elástica interna y
engrosamientos focales de la íntima con irregularidades en la luz debidas al
fallo en el entrecruzamiento entre la elastina y el colágeno a causa de la
disfunción de la enzima lisil oxidasa.
En el músculo estriado se han descrito acúmulos de glucógeno,
degeneración hialina, mitocondrias anómalas, distorsión del retículo
sarcoplásmico y acúmulos subsarcolémicos de mitocondrias (fibras rojo
rasgadas).
Clínica.
Los síntomas son de inicio muy precoz, en los primeros meses de vida, con
un inicio insidioso y un rápido deterioro neurológico, que conlleva al
fallecimiento en los primeros años de vida.
Posteriormente aparece:
1. Un deterioro neurológico progresivo y rápido en el que se destaca la
desconexión total con el medio, retraso mental intenso, hipotonía
severa y en algunos casos espasticidad progresiva de extremidades.
Las crisis convulsivas son también precoces.
2. El pelo, aunque puede ser normal al nacimiento, es en general la
primera manifestación de la enfermedad. Es muy característico, le da
el nombre de Kinky Hair a la enfermedad y puede orientar el
diagnóstico precozmente: es escaso, hipopigmentado (acerado),
quebradizo, y visto al microscopio óptico o estereoscópico presenta
retorcimiento sobre su eje (pili-torti), variaciones en el diámetro
(moniletrix) y fracturas a intervalos regulares en el tallo del pelo
(tricorrexis nodosa).
3. La facies puede ser tosca e inexpresiva, con mejillas abultadas, raíz
nasal hundida, micrognatia, hipopigmentación y occipucio
prominente.
4. Existen también, repliegues de la piel, especialmente en el cuello.
5. Tienen dificultad para la alimentación que impiden al niño ganar
peso, por lo que el retraso ponderal es habitual y en ocasiones de
inicio prenatal.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
9
6. La hipotermia es muy constante y puede ser el primer signo de
sospecha.
7. Las alteraciones esqueléticas más frecuentes son ensanchamiento e
irregularidad de las metáfisis de huesos largos, con formación de
espolones óseos laterales, ensanchamiento de los extremos
anteriores costales, osteoporosis y reacción perióstica en diáfisis de
huesos largos, que pueden desaparecer espontáneamente en el
primer año de vida.
8. Existe una susceptibilidad a las infecciones, sobre todo respiratorias.
9. Otras anomalías asociadas descritas son hernia hiatal, pies zambos,
pectus excavatum, hipertrofia gingival, sindactilia, cataratas, atrofia
óptica, hernia inguinal, hipospadias, poliposis gástrica, enfisema
pulmonar, hidronefrosis, y son muy frecuentes los divertículos
vesicales, roturas arteriales y trombosis.
Se reconocen formas con menor afectación clínica y supervivencias
mayores, por posible existencia de alguna actividad de la ATPasa.
Diagnóstico.
La historia clínica y el aspecto del lactante deberían sugerir el diagnóstico.
Deben realizarse estudios de laboratorio como la cupremia y el nivel de
ceruloplasmina sérica en serie.
Es importante el diagnóstico prenatal y de portadoras. Antes de aislarse el
gen, el diagnóstico de portadoras se basaba en el aumento en el contenido
de cobre en fibroblastos de piel cultivados, y el diagnóstico prenatal en el
aumento de cobre en las vellosidades coriónicas o incremento en la
incorporación del cobre marcado en cultivos de células de líquido amniótico,
y ambos presentaban el problema de frecuentes falsos positivos.
Actualmente, una vez conocido el gen, estos diagnósticos pueden realizarse
mediante análisis de DNA.
Laboratorio.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
10
Entre los hallazgos de laboratorio se destacan los niveles séricos de cobre y
ceruloplasmina bajos, probablemente por un déficit en la absorción y el
transporte del cobre a través del intestino.
Puede existir anemia microcítica secundaria a la deficiencia de cobre. En
plasma y LCR está disminuido el dihidroxifenilglicol (DHPG), metabolito de
la noradrenalina, y aumentado sus precursores dopamina y dihidroxi-
fenilalanina (DOPA), debido a la deficiencia parcial de la dopamina beta
hidroxilasa.
Exámenes complementarios.
Los rayos X pueden mostrar apariencia ósea anormal (huesos wormianos y
amplitud metafisiaria).
La TC y RM muestran una atrofia cortical difusa y progresiva en hemisferios
y cerebelo, con ensanchamiento de los surcos y cisura de Silvio, dilatación
ventricular secundaria, pueden encontrarse lesiones isquémicas,
alteraciones en la mielinización e hipoplasia de vermis cerebeloso.
La SPECT no es específica.
En la arteriografía cerebral aparece una elongación y tortuosidad de las
arterias y venas intra y extracraneales con vasos supernumerarios y en
lugares aberrantes. Las mismas alteraciones pueden encontrarse en arterias
vertebrales y sistémicas, y también se han descrito aneurismas en carótidas
y yugulares.
La RM angiográfica, sin ser una técnica invasiva, detecta estas anomalías y
es de elección para el diagnóstico y seguimiento. Las alteraciones
electroencefalográficas son muy variables e inespecíficas. Aunque en
estadios precoces el trazado puede ser normal, en la mayoría de los casos
aparecen signos de afectación generalizada de la electrogénesis cerebral,
con elementos paroxísticos multifocales o focales.
Se han correlacionado las mayores alteraciones en el EEG con los niveles
más bajos de cobre sérico. Puede encontrarse una disminución de la
amplitud o ausencia de respuestas en los potenciales evocados visuales y
auditivos de tronco.
Tratamiento.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
11
La mayoría de los tratamientos empleados, aunque pueden normalizar los
niveles séricos de cobre y ceruloplasmina, no evitan el deterioro clínico ni
las alteraciones neurorradiológicas, ni siquiera con el inicio prenatal del
tratamiento. Sin embargo, cuando el deterioro neurológico no es muy
grave, se han descrito casos aislados de evolución favorable con el
tratamiento precoz (presintomático) con cobre-histidina parenteral, al que
puede asociarse penicilamina oral como quelante del cobre para evitar el
acúmulo tisular excesivo de este metal. En estos casos, es probable que la
respuesta al tratamiento se deba a la persistencia de alguna actividad
residual de la ATPasa. El cobre administrado se absorbe poco por vía oral, y
mucho mejor por vía endovenosa. Sherwood et al 1989 encuentran
excelentes resultados con la administración subcutánea de histidinato de
cobre en 2 pacientes. La administración de histidinato de cobre en los
primeros meses de vida, parece ser efectivo para aumentar la esperanza de
vida de estos pacientes, pero solo se lo considera un tratamiento paliativo,
ya que aumenta la esperanza de vida entre 3 y 13 años. Las dosis utilizadas
en los distintos estudios oscilaron entre 50 a 150 µg/Kg/día de cobre
elemental (en forma de histidinato de cobre), administrado una vez al día
por vía subcutánea.
Sales como sulfato de cobre o cobre-EDTA no producen mejoría clínica en
estos pacientes.
Profilaxis.
Se recomienda asesoramiento genético a los futuros padres con
antecedentes familiares de síndrome de Menkes.
Pronóstico.
El síndrome de Menkes es un trastorno serio con un tratamiento poco
efectivo.
El 90% de los pacientes fallece antes de los 2 años de edad.
Conclusiones.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
12
La enfermedad de Menkes es un padecimiento de curso letal, y el
tratamiento actualmente es meramente paliativo, debemos remarcar que
éste depende de dos aspectos fundamentales: diagnóstico temprano de la
enfermedad, antes de que se produzcan lesiones cerebrales irreversibles, y
la administración parenteral de histidinato de cobre, para que se libere a
nivel cerebral y se encuentre disponible para las enzimas dependientes de
este elemento. Con respecto a la Enfermedad de Menkes fue clonado el gen
y el mutante en el ratón parece ser homólogo, y su estudio está
contribuyendo para progresar entendiendo la enfermedad
significativamente.
Hay que destacar la importancia del estudio sobre la enfermedad de
Menkes y de otras metabolopatías, ya que el médico y los auxiliares del
equipo de salud, deben tener conocimientos de este tipo de entidades
patológicas, para su correcto diagnóstico, tratamiento y rehabilitación; y si
no lo hubiere, acarreará que el estudio de las metabolopatías puedan llevar
a la medicina a ahondar en áreas de investigación clínica, como también
experimental para poder lograr nuevas alternativas diagnósticas y
terapéuticas. La era del develamiento del “genoma humano” seguramente
nos ayudará de forma importante en este campo.
Bibliografía.
1. Danks DM (1995). Disorders of Copper Transport. The Metabolic
Basic of Inherited Disease. 7th ed. Cap.68, 2211-2230.
2. Nyhan WL, Ozand PT (1998). Atlas of Metabolic Diseases. Spain.
Cap.70, 425-429.
3. Tümer Z., Horn N. (1998) Menkes disease: Underlying genetic defect
and new diagnostic possibilities. J.Inher. Metab. Dis. 21, 604-612.
Juárez Ariel S.- Paz Sosa Marcela A.- Pelayes Andrade E. Daniel M .
13
4. El Manual Merck de diagnóstico y terapéutica 9ª edición(1997).
Sección 7, cap.80, Pág.1096.
5. Diccionario de Medicina Oceano Mosby (1996) Editorial Océano.
6. Fejerman N. Fernández Álvarez E. Neurología Pediátrica. 2da Edición-
Ed. Panamericana. Pág. 350.
7. Blanco, Antonio. Química biológica. 6ª Edición. El Ateneo. Pág. 545.
8. Farreras, Rozman C . Medicina Interna 13ª edición.
9. Mas A., Arola L.: Metabolismo y toxicidad del cobre. Revista de
Nutrición y obesidad. Volumen 04, Nº 02 p 81-89
10. http://www.sefh.es/gefp1/Histidinato%20de%20cobre.htm
11. http://www.revneurol.org
12.http://www.viasalus.com/vs/B2C/cn/enciclopedia/ESP/ency/article/0
01160.jsp
13. http://jaguarstudio.com.mx/procobre/aplica/vida.html
14. http://www.medynet.com/usuarios/jguerrerof/casosped/wilson.htm
15. http://www.cimm.cl/htm/302.html
16. http://cisat.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=1759
17. http://www.infomedica.com.ar
18. http://escuela.med.puc.cl/deptos/gastro/artArrese1.html