MELATONINA

La soluzione naturale “antiaging”

Rocco Borzillo Corso di Basi Biochimiche Dell’azione Dei Farmaci CHIMICA e TECNOLOGIE FARMACEUTICHE Università di Pisa PISA, 13/03/2014

Obiettivi

• Melatonina come ormone, meccanismo d’azione

TERAPIA

• Melatonina come prodotto da banco

• Melatonina come farmaco

È la Melatonina realmente efficace per combattere lo stress moderno e mantenersi giovani?

GHIANDOLA PINEALE

Secrezione circadiana a partire dal Triptofano

Regolazione del ciclo sonno/veglia

Controllo Noradrenegergico dell’ attività enzimatica, a seconda della quantità di luce avvertita

Nuclei Soprachiasmatici (Ipotalamo)

Fotorecettori retinici

MELANOPSINA

REGOLAZIONE NORADRENERGICA LUCE Fotorecettori retinici iperpolarizzati, la NorAdrenalina resta immagazzianata, l’asse retina-ipotalamo-epifisi è quiescente BUIO Depolarizzazione delle sinapsi che liberano NorAdrenalina, azione sui recettori β1 che attraverso una proteina Gs aumentano i livelli di cAMP, con effetto di stimolazione della pineal PKA che porta alla fosforilazione della proteina CREB che va ad attivare la trascrizione di geni che codificano per enzimi implicati nella sintesi della melatonina. V. Simmenaux C. Ribelayga: Generation of the Melatonin Endocrine Message in Mammals: A Review of the Complex Regulation of Melatonin Synthesis by Norepinephrine, Peptides, and Other Pineal Transmitters. Pharmacol rev (june2003 55:(5): 325-95)

MELATONINA DOPAMINA

GnRH

Quando la Dopamina lega il proprio recettore, inibisce gli effetti della Noradrenalina, attreverso la formazione di complessi eteromerici con i recettori Noradrenergici

FSH e LH

RITMI CIRCADIANI

GH

MT1 MT2 Informazioni strutturali 350 AA, sette domini

transmembrana 363 AA, sette domini transmembrana

Meccanismo di trasduzione del segnale

Proteina Gi (modulazione del cAMP) Gq (incremento di IP3/DAG)

Gi (modulazione cAMP) Modulazione cGMP

Espressione nei tessuti SCN, retina, cervelletto, arterie, adenoipofisi (pars tuberalis)

SCN, retina, cervelletto, arterie, tessuto linfoide

Funzione biologica Inibizione dell’attivazione neuronale, inbizione della secrezione di prolattina, vasocostrizione

Shift ritmo circadiano, inibizione secrezione dopamina, inibizione neuronale, vasodilatazione

Importanza terapeutica Insonnia Ripristino del ritmo circadiano

Recettori melatoninergici

- Aumento funzione immunitaria (aumento livelli di Citochine), bassi livelli di Melatonina portano a mielodepressione, atrofia del timo, diminuzione di anticorpi e compromessa risposta immunitaria - Aumento produzione di umor acqueo nell’occhio. (cura del glaucoma)

P. Delagrange, M.L. Dubocovich, J. Olcese. “Melatonin receptors: MT1 receptor”. British Journal Of Pharmacology. Jul 2008; 154(6): 1182–1195.

Agonisti del recettore melatoninergico, hanno in generale una struttura simile alla melatonina, fondamentali sono i gruppi Metossilico e quello Acilamminoetilico, mentre il gruppo indolico non è importante in quanto tale ma in quanto porzione aromatica (Agomelatina ha per esempio un naftalene)

Melatonina e agonisti melatoninergici

Interazione con il recettore

Modulazione positiva recettori GABAa con effetto sedativo, analgesico, anticonvulsivante, ansiolitico etc

D Golombek “Melatonin Effects on Behavior: Possible Mediation by the Central GABAergic System”. Neurosci Biobehav Rev 1996 Autumn;20(3):403-12.

• SIDE EFFECTS

- Stanchezza

- Diminuzione del rilascio di GnRH (bassi livelli di FSH e LH)

- Depressione (soggetti già compromessi)

- Irritabilità

In generale la Melatonina a bassi dosaggi non presenta effetti secondari importanti a breve termine, mentre studi sul lungo termine in seguito ad assunzione di Melatonina esogena non sono ancora stati condotti.

TERAPIA

• Utilizzo come “prodotto da banco” Dosaggi < 1 mg, somministrazione per OS

- Riequilibrio ritmo sonno/veglia, ripristino ritmi circadiani

- Trattamento del JET LAG

In uno studio condotto dal NICE (National Institute for Health and Care excellence, UK) su 681 pazienti affetti da insonnia primaria, di età maggiore di 55 anni, comparando il farmaco con un placebo si è avuto un netto miglioramento di circa 1/3 dei pazienti.

• Utilizzo come “farmaco” (con obbligo di ricetta)

In seguito alla circolare prot. n. 27074 del 24.06.2013 in Italia la Melatonina è considerata FARMACO, per dosaggi superiori a 1mg.

- Sedativo/ipnotico

- Trattamento dell’insonnia

- Trattamento della sindrome da deficit di attenzione e iperattività

- Trattamento di Alzheimer & Sundown syndrome

- Antiinfiammatorio

- Antiossidante

- Trattamento di alcuni casi di autismo

• Azione antiinfiammatoria e antiossidante - Regola la produzione di citochine

- Azione di “scavenger” nei confronti dei radicali liberi (di ossigeno ed azoto)

- Up-regulation di sistemi antiossidativi (enzimi come superossido-dismutasi e glutatione-perossidasi)

- Down-regulation di enzimi pro-infiammatori (5-lipoossigenasi)

- Interazione su specifici siti di legame di Linfociti e Macrofagi

E. Esposito S. Cuzzocrea, “Antiinflammatory Activity of Melatonin in Central Nervous System” Current Neuropharmacology. Sep 2010; 8(3): 228–242

• Azione antitumorale • Efficacia nel tumore alla mammella come inibitore dell’Aromatasi, dosaggi di 1nM

possono dare significativa down-regulation dell’enzima

• Azione di protezione contro le radiazioni ionizzanti usate nella cura di molti tumori

Gonzalez A Effects of MT1 melatonin receptor overexpression on the aromatase-suppressive effect of melatonin in MCF-7 human breast cancer cells.; Oncology Reports 17 (4): 947-53 (2007)

Melatonin protection from chronic, low-level ionizing radiation Mutation Research 751 7-14 (2012)

• Azione anti-Alzheimer L’Alzheimer è caratterizzato da bassi livelli di Melatonina

Sundowing Syndrome

- Azione di rallentamento del decadimento cognitivo, ristabilendo il ritmo cronobiologico.

- Azione secondaria antiossidante, preventiva dell’aggregazione delle proteine β-amiloidi le cui placche distruggono il tessuto neuronale

Somministrazione di circa 2-3 anni hanno mostrato notevoli miglioramenti dell’Alzheimer e scomparsa del Sundowning. È stata dimostrata una buona capacità nella profilassi del deterioramento cognitivo lieve (MCI) che precede la demenza. D. Cardinali, A. Furio, L. Brusco. “Clinical Aspects of Melatonin Intervention in Alzheimer’s Disease Progression”. Current Neuropharmacology Sep 2010; 8(3): 218–227.