Ciclo circadiano e o sistema melatonérgico:Ciclo circadiano e o sistema melatonérgico:implicações para o tratamento da depressãoimplicações para o tratamento da depressão

Carlos Fernando Collares, MD, MSc.Carlos Fernando Collares, MD, MSc.

Rio de Janeiro, 30 de janeiro de 2009.Rio de Janeiro, 30 de janeiro de 2009.

ObjetivosObjetivos

• Descrever o ciclo circadiano e o sistema Descrever o ciclo circadiano e o sistema melatonérgicomelatonérgico

• Identificar as associações existentes entre o Identificar as associações existentes entre o sistema melatonérgico e os transtornos sistema melatonérgico e os transtornos depressivosdepressivos

• Reconhecer o ciclo circadiano como alvo Reconhecer o ciclo circadiano como alvo farmacológico da ação antidepressivafarmacológico da ação antidepressiva

• Descrever a agomelatina, o primeiro Descrever a agomelatina, o primeiro antidepressivo melatonérgicoantidepressivo melatonérgico

ConteúdoConteúdo

• HistóriaHistória• Transtorno afetivo sazonalTranstorno afetivo sazonal• Glândula pineal e ciclo circadianoGlândula pineal e ciclo circadiano• Serotonina, melatonina e transtornos depressivosSerotonina, melatonina e transtornos depressivos• Ciclo circadiano como alvo da terapêutica Ciclo circadiano como alvo da terapêutica

antidepressivaantidepressiva• AgomelatinaAgomelatina

GalenoGaleno

(131-200)(131-200)

René DescartesRené Descartes

(1596-1650)(1596-1650)

Traité de l’hommeTraité de l’homme (1648) (1648)

Glande pineále: le siège de l'âmeGlande pineále: le siège de l'âme

““As paixões da almaAs paixões da alma””

(1649)(1649)

““Méditations métaphysiquesMéditations métaphysiques””

(1641)(1641)

Aurora borealAurora boreal

Winnipeg, Manitoba, CanadáWinnipeg, Manitoba, Canadá

Transtorno afetivo sazonalTranstorno afetivo sazonal

• Há variação no humor com sintomas depressivos especialmente no inverno

• Pode mimetizar transtorno depressivo• Relação direta entre latitude e prevalência• Estudos epidemiológicos: prevalência de 5-10%

em latitudes acima de 30°• Variante subclínica: prevalência de 30% ou mais• Hipótese fisiopatológica hegemônica:

desregulação do sistema melatonérgico provocada pelos dias mais curtos do inverno

(Rosen et al., 1990; Okawa et al., 1996)

""The range of periodicities affected by melatonin has The range of periodicities affected by melatonin has yet to be fully defined, but certainly it acts as an yet to be fully defined, but certainly it acts as an

internal clock for the timing of daily events. It has been internal clock for the timing of daily events. It has been referred to as the 'darkness hormone' (it is made at referred to as the 'darkness hormone' (it is made at

night), as 'time in a bottle' and as 'circadian glue' as it night), as 'time in a bottle' and as 'circadian glue' as it appears to hold together, or synchronize, circadian or appears to hold together, or synchronize, circadian or

daily rhythms."daily rhythms."

Arendt J.,1995. In Melatonin and the Mammalian Pineal Gland, Arendt J.,1995. In Melatonin and the Mammalian Pineal Gland, Chapman & Hall, London, pp. 4.Chapman & Hall, London, pp. 4.

MelatoninaMelatonina

• Melatonina é uma molécula amplamente presente na natureza

• É encontrada em organismos unicelulares, plantas, fungos e animais

• Além da glândula pineal (pinealócitos), há sintese de melatonina na retina, no trato gastrintestinal, na pele, na medula óssea e nos linfócitos

• Zeitgeber ou marcapasso cronobiológico

(Rosen et al., 1990; Okawa et al., 1996)

Circadiano: Circadiano: CircaCirca = sobre; = sobre; diesdies = dia = dia

Melatonina e o ciclo circadianoMelatonina e o ciclo circadiano

(Richter (Richter et alet al., 2004)., 2004)

(from Souêtre (from Souêtre et alet al., 1998)., 1998)

Melatonina: biossínteseMelatonina: biossíntese

(Pandi-Perumal (Pandi-Perumal et alet al., 2006)., 2006)

Regulação do ciclo circadianoRegulação do ciclo circadiano

(from Andersson, 1978 and Ganong, 1997(from Andersson, 1978 and Ganong, 1997 apud Alila-Johansson, 2008)Alila-Johansson, 2008)

Regulação do ciclo circadianoRegulação do ciclo circadiano

(Richter (Richter et alet al., 2004)., 2004)

Regulação do ciclo circadianoRegulação do ciclo circadiano

(from Wirz-Justice, 1995 (from Wirz-Justice, 1995 apudapud Racagni Racagni et alet al., 2007)., 2007)

Depressão e sonoDepressão e sono

• Distúrbios do sono constituem uma parte Distúrbios do sono constituem uma parte importante do transtorno depressivo maior importante do transtorno depressivo maior (DSM-IV, 1994) (DSM-IV, 1994)

• A avaliação do efeito de um antidepressivo na A avaliação do efeito de um antidepressivo na arquitetura do sono é essencial (Quera-Salva arquitetura do sono é essencial (Quera-Salva et et alal., 2005)., 2005)

• Muitos medicamentos antidepressivos têm Muitos medicamentos antidepressivos têm efeitos adversos sobre o sono e provocam piora efeitos adversos sobre o sono e provocam piora da insônia, hipersonia e fadiga diurna (Lam, da insônia, hipersonia e fadiga diurna (Lam, 2006)2006)

(Fuchs (Fuchs et alet al., 2006)., 2006)

Cortisol X AgomelatinaCortisol X Agomelatina

• Melatonina é agonista de receptores MTMelatonina é agonista de receptores MT11, MT, MT22 e e MTMT33

• Agomelatina é agonista de receptores MTAgomelatina é agonista de receptores MT11, MT, MT22 e antagonista de receptores 5-HTe antagonista de receptores 5-HT2C2C e 5-HT e 5-HT2B2B

• Agomelatina é classificado como um AMASS Agomelatina é classificado como um AMASS (Agonista Melatonérgico e Antagonista (Agonista Melatonérgico e Antagonista Serotoninérgico Seletivo) [Serotoninérgico Seletivo) [MASSAMASSA ( (Melatonin Melatonin Agonist and Selective Serotonin AntagonistAgonist and Selective Serotonin Antagonist)])]

Melatonina x AgomelatinaMelatonina x Agomelatina

Psychopharmacology (Berl). 2005 Feb;177(4):448-58. Epub 2004 Jul 31Psychopharmacology (Berl). 2005 Feb;177(4):448-58. Epub 2004 Jul 31

• Múltiplas evidências apontam associação entre Múltiplas evidências apontam associação entre o ciclo circadiano, o sistema melatonérgico e os o ciclo circadiano, o sistema melatonérgico e os transtornos depressivos.transtornos depressivos.

• Estímulos luminosos e não-luminosos atuam Estímulos luminosos e não-luminosos atuam sobre o núcleo supraquiasmático (SCN)sobre o núcleo supraquiasmático (SCN)

• Retina → SCN → Núcleo Paraventricular → Retina → SCN → Núcleo Paraventricular → Neurônios Intermediolaterais da Medula → Neurônios Intermediolaterais da Medula → Gânglio Cervical Superior → Glândula Pineal Gânglio Cervical Superior → Glândula Pineal

• Pacientes depressivos têm níveis reduzidos de Pacientes depressivos têm níveis reduzidos de melatonina no período noturno e níveis melatonina no período noturno e níveis aumentados de cortisol no período diurnoaumentados de cortisol no período diurno

ConclusõesConclusões

ConclusõesConclusões• Pacientes com transtorno depressivo maior Pacientes com transtorno depressivo maior

frequentemente não encontram a eficácia frequentemente não encontram a eficácia terapêutica desejada nos antidepressivos terapêutica desejada nos antidepressivos disponíveis atualmentedisponíveis atualmente

• Os efeitos colaterais indesejáveis sobre o sexo, Os efeitos colaterais indesejáveis sobre o sexo, o peso e o sono diminuem consideravelmente a o peso e o sono diminuem consideravelmente a aderência ao tratamento e muitas vezes aderência ao tratamento e muitas vezes inviabilizam o tratamento de longo prazoinviabilizam o tratamento de longo prazo

• Há preocupação quanto às evidências que Há preocupação quanto às evidências que apontam aumento do risco de tentativas de apontam aumento do risco de tentativas de suicídio no tratamento com antidepressivos suicídio no tratamento com antidepressivos

GRATOGRATO