HISTORIA DE LA MELATONINA• HERÓFILO DE ALEJANDRÍA: (S. III a.C.)

– Primera descripción.

– Funciones reguladoras del flujo de pensamiento.

• GALENO DE PÉRGAMO: (s. II a.C) – KONARIUM – cono de piña.

– Breve descripción anatómica.

– Mayor similitud con una glándula que con el SN.

• ANDRÉS VESALIO: (1543). – Primera descripción completa de la glándula.

• RENÉ DESCARTES:– Tercer ojo (concepción dualista).

– Sede del alma.

– Encargada de la percepción del entorno.

• OTTO HEUBNER: (s. XX)

– Caso clínico de tres niñas con tumores pineales asociados a

pubertad precoz.

– Hormona antigonadotrópica implicada en el comienzo de la

pubertad.

• BARGMAN: (1943)

– Función endocrina de la glándula regulada por la luz.

• JULIAN KITAY Y MARCK ALTSCHULE: (1954)

– “The pineal gland”

• Intervención en la función gonadal.

• Respuesta cromática dérmica.

• Vinculación con la conducta.

• ARON LERNER: (1954)

– Sustancia pura que producía los efectos de los extractos

pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía –

MELATONINA.

ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA Estructura impar y media del cerebro.

100 – 150 mg de peso máximo y 5 – 10

mm de longitud.

Órgano circunventricular encapsulado

por la piamadre sin barrera hemato-

encefálica.

Situada en el borde postero-inferior del

cuerpo calloso, entre ambos tubérculos

cuadrigéminos superiores.

Conectada con el tercer ventrículo por

el Receso Pineal:

Lamina rostral – comisura

habenular.

Lámina inferior – comisura

posterior.

En los mamíferos es un órgano

típicamente endocrino.

Forma de cono de piña

EMBRIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA

La glándula pineal deriva de una evaginación de las células ependimales que

constituyen la región dorso-caudal del techo del tercer ventrículo cerebral

(diencéfalo) que en el hombre es evidente durante el segundo mes de vida

intrauterina.

Moore, Embriología Clínica, 7ª Ed

HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA• Dividida en lóbulos por un tejido conectivo

vascular que contiene algunas células

gliales entre las cuales destacan los

astrocitos. Sin embargo, la mayor parte de

la glándula se encuentra compuesta por

células secretoras parenquimatosas

conocidas como pinealocitos.

– PINEALOCITO (85% del total de

células): núcleo alargado y

considerablemente grande, rodeado de

un citoplasma granular.

– Emiten en la mayoría de los casos

procesos citoplasmáticos que

terminan en los espacios perivasculares

o intercelulares a través de los cuales

pueden alcanzar la cavidad ventricular .

GLÁNDULA PINEAL Y RITMOS

BIOLÓGICOS• La glándula pineal cumple en la especie humana la función de elemento

pasivo del sistema circadiano.

– No posee autorritmicidad, pues en ausencia de los núcleos supraquiasmáticos pierde su actividad.

– Necesita INSTRUCCIONES del núcleo supraquiasmático para ejercer alguna acción en el sistema circadiano.

• Se le considera una glándula maestra:

– Capaz de controlar la secreción rítmica de las demás glándulas del organismo.

– Esto le sirve para modular todas las acciones que se atribuyen a la melatonina.

MELATONINA

N-acetil-5-metoxitriptamina: Indolamina amarilla

soluble en etanol, benceno, ligeramente soluble en

agua y casi insoluble en éteres de petróleo con un

peso molecular de 232,28 g/mol

SÍNTESIS DE MELATONINA

ENZIMAS:

•Triptófano-5-

hidroxilasa

•5-hidroxitriptófano

descarboxilasa

•N-acetil transferasa

•Hidroxindol-O-metil

transferasa

METABOLISMO DE LA

MELATONINA• La melatonina en plasma circula unida a la albúmina.

• Éste complejo es fácilmente disociable y la albúmina no modifica la función biológica de la melatonina.

• METABOLISMO HEPÁTICO/RENAL

– Melatonina hidroxilada a 6-hidroximelatonina (inactivo) que se conjuga con ácido sulfúrico o ácido glucorónico y se excreta por orina.

– El hígado es capaz también de descarboxilar la melatonina a 5-metoxitriptamina por la acción de una arilacilamidasa específica.

• METABOLISMO EXTRAHEPÁTICO

– existencia demostrada por diversos estudios, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que el caso del hígado.

RECEPTORES DE MELATONINA

ML 1

Distribuidos por todo el

cuerpo. Elevada

afinidad

ML 2

Receptores de baja

afinidad, en el cerebro.

ML 3

Inhiben la secreción

de prolactina.

Vasoconstricción

cerebral y de las

arterias periféricas.

Regula la expresión

del gen per (ritmos

circadianos).

Fisiología retiniana.

Vasodilatación.

Liberación de

dopamina en la

retina.

Mejora de la

proliferación de los

esplenocitos.

Regulación de la

presión intraocular.

Respuestas

inflamatorias.

Aumento de la

secreción de

fosfatidilinositol.

SÓLO EN ANIMALES

DE

EXPERIMENTACIÓN

Superfamilia de los siete dominios de receptores acoplados de

transmembrana de proteína G.

RITMO CIRCADIANO DE

SECRECIÓN• Niveles bajos durante el día y

elevados por la noche.

• Cumple un ciclo de secreción que varía en función de la alternancia de luz/oscuridad.

• La actividad de la glándula pineal responde pues:

– Estímulos lumínicos (regulación de tipo neural).

– Estímulos hormonales provenientes de otros tejidos periféricos (regulación de tipo hormonal).

FOTORRECEPTORES RETINIANOS, NÚCLEO

SUPRAQUIASMÁTICO, ASTAS INTERMEDIOLATERALES DE LA

MÉDULA (vía multisináptica), GANGLIO CERVICAL SUPERIOR,

PINEALOCITO (fibra postganglionares noradrenérgicas de los

GCS).

NEJM – January 1997Daniel P. Cardinalli: Introducción a la

cronobiología

USOS DE LA

MELATONINA

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

ESTUDIO GRADO DE

RECOMENDACIÓN

Desfase horario (jet lag) A

Síndrome de la fase retardada del sueño B

Alteraciones del sueño en niños con trastornos neuro-psiquiátricos B

Insomnio en los ancianos B

Mejoría del sueño en individuos saludables B

Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sueño) C

Antioxidante (captación de radicales libres) C

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad C

Tratamiento contra el cáncer C

Reordenamiento del ritmo circadiano (en personas ciegas) C

Efectos secundarios de la quimioterapia C

Glaucoma C

Prevención de dolores de cabeza C

Enfermedad de Parkinson C

VIH / SIDA C

SINCRONIZADOR

CRONOBIOLÓGICO• El control de los ritmos circadianos se lleva a

cabo, en mamíferos, por medio de los núcleos

supraquismáticos.

• Estos núcleos están sincronizados con el

ambiente a través de impulsos lumínicos

(receptores retinianos).

• Extienden la ritmicidad al resto del organismo por

medio de la síntesis rítmica de melatonina por

medio de la glándula pineal.

• La melatonina a su vez reactúa sobre los núcleos

supraquiasmáticos, favoreciendo su

resincronización.

INGESTA DE MELATONINA

• Últimas horas del día –

avance de fase

• Final de la noche – retraso

de fase

APLICACIONES:

• Vuelos trasmeridianos

• Turnos de trabajo

• Desincronizaciones

internas (DIT; DIF;)

MELATONINA Y SUEÑO• La administración de melatonina

mejora la predisposición al sueño

y su consolidación.

• Resincroniza el ciclo sueño-vigilia

en pacientes con el síndrome de

fase retarda del sueño y en

ciegos.

EFECTOS DE LA MELATONINA:

• Papel cronobiótico sobre los

núcleos supraquismáticos.

• Efecto sobre los centros

termorreguladores y

cardiovasculares:

• Descenso de la FC.

• Favorece el alcance de la

temperatura mínima.

EFECTOS REGULADORES

SOBRE LA REPRODUCCIÓN

• ANIMALES CON CICLOS REPRODUCTIVOS ESTACIONALES

– Adaptación (peso, migración, predisposición a la hibernación, aspecto de la piel).

– Los animales pinealectomizados pierden la sincronización con el ciclo anual y la recuperan al administrarles melatonina exógena.

• HUMANOS

– Interviene en la maduración y desarrollo puberal (descenso de los niveles de melatonina).

– Tendencias “estacionales” para la reproducción aunque de muy poca importancia.

– “En latitudes septentrionales ( 2 horas extra de noche) aparecen descensos invernales en la concentración de esteroides y en el número de embarazos”.

EFECTOS SOBRE EL

ENVEJECIMIENTO

• La síntesis de melatonina no es constante a lo largo de la vida:

• Empieza a los 4 meses de edad.

• Aumenta hasta los 8 o 10 años.

• Con la pubertad comienza a descender.

• Por encima de los 70 años, los niveles de melatonina no superan el 10% (con respecto a la etapa puberal).

• En animales de investigación, la pinealectomía acorta la longevidad entre un 10% y un 15%.

ACCIONES QUE REPERCUTEN

SOBRE EL MEJOR

ENVEJECIMIENTO

• Efecto antitumoral

• Mejor sincronización de los ciclos

biológicos.

• Efecto inmunomodulador.

• Efecto antioxidante ….

ACTIVIDAD ANTITUMORAL

• EN HUMANOS: – La melatonina reduce el

crecimiento tumoral.

– Prolonga la supervivencia del paciente, especialmente en cánceres hormono-dependientes.

– Importante adyuvante en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos.

EFICACIA DEMOSTRADA

• Cáncer de mama

• Cáncer de ovario

• Cáncer de cervix

• Coriocarcionoma

• Cáncer de próstata

• Cáncer de colon

• Melanoma

• Neuroblastoma

EFECTO INMUNOMODULADOR

• La administración de melatonina en modelos de ratones con el virus de la

encefalopatía del mono verde africano contrarresta los efectos

inmunosupresores del estrés que provoca el virus, con la reducción

correspondiente de la mortalidad.

• La relación entre la glándula pineal y el sistema inmune se ha corroborado

de dos formas:

• Modelos animales pinealectomizados en los que se observa descenso en

el peso del bazo, timo y nódulos linfáticos y una disminución de la

respuesta inmune.

• Observación de la sincronización entre la respuesta inmune y la síntesis

de melatonina.

• La melatonina es capaz a su vez de modular la respuesta inmune innata y

adaptativa por medio de:

• Aumento de peso de los órganos de la inmunidad.

• Estimula los macrófagos, neutrófilos, células NK, linfocitos B y T.

MELATONINA COMO

ANTIOXIDANTE• La melatonina:

– Neutraliza el radical hidroxilo con una efectividad mayor a la de los demás antioxidantes:

• 14 veces más que el manitol.

• 5 veces más que el glutatión.

– Neutraliza el peróxido de hidrógeno.

– Neutraliza el anión peroxinitrito.

– Neutraliza el radical peroxilo.

– Neutraliza el HClO.

ADEMÁS:

• Proteje del daño oxidativo

por vía indirecta:

• Activa los enzimas

antioxidantes (glutatión

reductasa, superóxido

dismutasa y glucosa-6-

fosfatodeshidrogenasa).

• Potencia el efecto de

otros antioxidantes.

•Aumento de la eficacia

de la cadena respiratoria.

FUNTES BIBLIOGRÁFICAS

• MONOGRAFÍAS:

– P. MICHAEL CONN, and MARC E. FREEMAN: “Neuroendocrinology

in Physiology and Medicine” 1ª Ed, New Yersey, Human Press Inc,

año 2000.

– L. MARTINI, M. MOTA, A. ORIOL BOSCH, J. A. F. TRESGUERRES:

“O. Schiaffini: Neuroendocrinología, Aspectos Básicos y Clínicos” 1ª

Ed, Barcelona, Salvat editores, año 1985

– JUAN ANTONIO MADRID Y ÁNGELES ROL DE LAMA:

“Cronobiología Básica y Clínica” 1ª Ed, Londres, Editec Red, año

2000.

– DANIEL P. CARDINALI, JUAN J. JORDÁ CATALÁ Y EMILIO J.

SÁNCHEZ-BARCELÓ: “Introducción a la cronobiología. Fisiología de

los ritmos biológicos”, 4ª Ed, Santander, Servicio de Publicaciones de

la Universidad de Cantabria, año 1994.

FUENTES BIBLIOGRÁFICAS• ARTICULOS:

– A. SLOMINSKI, T. W. FISCHER, M. A. ZMIJEWSKI, J. WORTSMAN, B. ZBYTEK, R. M. SLOMISKY et al: “On the role of

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– FRANKLIN H. EPSTEIN, M. D: “Melatonin in Humans”, N Engl J Med, 1997, January, (16**), pp. 186 – 195.

– KARL DOGHRAMJI, M.D: “Melatonin and its Receptors: a New Class of Sleep-Promoting Agents”, J Clin Sleep Med, 2007, Vol. 3

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– JUAN M, GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO y PATRICIA J. LARDONE: “La melatonina”, Sci. Am. (Inestigación y

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– RUSSEL J. REITER, DUN-XIAN TAN: “Melatonin: a Novel Protective Agent against Oxidative Injury of the Ischemic/reperfused

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