Megoszlás a szervezetben

Hidrofil, nagy molekulák (inulin, 5500 D) Hidrofil kis molekulák (aminopirin, acetil szalicilsav) Lipofil molekulák (etanol) Vér-agy gát

Qt=VCt V=Q t /C t (Virtuális térfogat)

beadott dózis/plazma koncentráció

az a térfogat, amelyet a beadott dózis elfoglalna, ha mindenhol a plazmában mért koncentrációban lenne jelen (a plazma a test kb 5 %-a)

Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability)A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető

hányada -(0-1)

Plazmakötődés

A plazmakötődés megakadályozza a xenobiotikum kiválasztását, elősegíti a célsejt jobb elérését

Reverzibilis/irreverzibilis, affinitás, Kd= szabad xenobiotikum koncentráció

x szabad kötőhely koncentráció/ elfoglalt kötőhely koncentráció

Tiroxin plazmakötődése patkányban és emberben Emberben tiroxinkötő globulin, TBG a tiroxin molekulák

2/3-a TBG-hez, a többi molekula prealbuminhoz vagy albuminhoz kötődik

Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben Bizonyos anyagok –enzimindukció révén- gyorsítják a

szabad tiroxin ürülését a vérbőlPatkánynál a hipofizis-hipotalamusz- pajzsmirigy visszacsatolás mentén a pajzsmirigy megnagyobbodik, sőt

pajzsmirigy daganat alakulhat ki. Embernél a tiroxin plazmakötődése miatt az ilyen anyagok nem okoznak daganatot.

Elimináció

Biotranszformáció Ürülés vizelettel Ürülés bélsárral Ürülés tüdőn keresztül Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel,

bőrmirigy-váladékkal, stb

Elimináció mérőszámai

Eliminációs felezési idő, perc Clearancevese: a vesék által 1 perc alatt megtisztított vér mennyisége,

ml Cl=Cu*V/Cahol

Cu a molekula oncentrációja a vérben V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet térfogata

C a molekula vérben mért koncentrációja, a vizeletgyűjtés időtartamának a felénél

Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentős Teljes clearance-plazmaclearance minden eliminációs út figyelembe

vételével

Receptorok típusai

Sejten belüli receptorok Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok

saját enzimaktivitással rendelkező receptorok

Láncreakciót elindító receptorok

Másodlagos messenger képződését kiváltó receptorok

ioncsatornák

Intracelluláris receptorIntracelluláris receptor

Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptorSaját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor

Tirozin kinázTirozin kináz

Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor:Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor:jelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít eljelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít el

G-fehG-fehérjéhez kötött receptorérjéhez kötött receptor

IoncsatornaIoncsatorna

Dózis-hatás

Receptor hatások Antagonista agonista

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 100

szal

icilá

t [m

g / 1

00m

l vér

plaz

ma]

• lázcsillapító• fájdalomcsillapító• aggregáció gátlás

• gyomor irritáló, vérzés• hiperszenzibilitás• véralvadás gátlása

• gyulladásgátló• húgysavürítést fokozó• reumatóid artritis

• hiperventilláció• fülzúgás

• láz• kiszáradás• acidózis

• veseműködés leáll• légzésbénulás

MÉ

RG

EZ

ÉS

Hatás Mellékhatás

Acetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilátAcetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilátkoncentrációjának függvényébenkoncentrációjának függvényében

Célmolekulán ható xenobiotikumok

Szerves foszfátészterek-acetilkolin észteráz gátlás

Acetil-szalicilsav:ciklo-oxigenáz-1 és ciklo-oxigenáz-2 enzimek irreverzibilis gátlása

Membrán foszfolipidek

Arachidonsav

Hidroperoxidok Endoperoxidok

Leukotriének Tromboxán PGE2 PGF2PGI2

LTB4 LTC4 LTD4 LTE4

Posztaglandinok bioszintézisePosztaglandinok bioszintézise

Kortikoszteroidok Foszfolipáz A2

Lipooxigenázok ciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2,

Kemotaxis

• Vérlemezke aggregáció

• érösszehúzás

• Gyulladás• Láz• Fájdalom

• Méhösszehúzás• Értágítás

• Vérlemezke aggregáció gátlása• Értágítás

Bronchuskonstrikció

Asztma, allergiamediátorok

Daganatkeltő kóroki tényezők

Fizikai (ionizáló sugárzás) Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus

karcinogének) Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita

férgek, stb)

A daganat kialakulásának lépései 1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a szervezetben (általában

szükséges, de nem mindig) 2. Iniciáció: kovalens kötődés a DNS molekulához, mutáció

kialakulása, a mutáció fixálódása (sejtosztódáskor) 3.Promóció: a mutáció expresszálódása, a mutáns sejtek

működésének (pl receptorfunkciók) megváltozása, a megváltozott sejtek (neoplazmikus sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai jelek

4.Progresszió: a rosszindulatú daganat kialakulása (mennyiségi és minőségi változások)

5. Metasztázis: áttét képződés, másodlagos daganatok kialakulása

Iniciáció

Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok)

Kovalens kötődése a nukleinsavak nukleofil molekula részeihez (pl Guanin C8, M2, M3, O6, Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS adduktok kialakulásához vezet.

DNS addukt kialakulása nem mindig jelent iniciációt: Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd

az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS részletet---normális sejt

A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz változást a sejt működésében---normális sejt

A mutáció súlyosan károsítja a sejt működését ---a sejt elpusztul A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció

fixálódik

A DNS javító kapacitás néhány szervben Máj: jó Vese : közepes Agy: szinte teljesen hiányzik

Promóció: sejtosztódás elősegítése megfelelő időn belül, többszöri, meghatározott gyakoriságú promóter ágens hatással Nem genetikai folyamat Eltávolítható Mikroszkóppal látható elváltozás Dózisfüggő, de van küszöb

Promóter ágensek

Mitogének (sejtosztódást stimuláló anyagok): hormonok, gyógyszerek

Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós jelenlétenyálkahártyán (állandó helyi sjtosztódás)

Máj enzimeket indukáló anyagok Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások

(dörzsölés) Vérvesztés (patkánynál, leukémia

kialakulásában)

Daganatellenes terápia

Sebészeti Radioterápia Gyógyszeres Komplex

Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak

szintézisének gátlása) pl.: methotrexát, antifolátok, pirimidin antagonisták, dezoxicitidin analógok, purin antagonisták

DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével gátolják a sejtosztódást, súlyos mellékhatások léphetnek fel), pl:cyclophosphamid

Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS láncok újra-egyesítését)

A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló szerek Mitotikus orsó kialakulását és működését gátló szerek

(Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin, vincristine, taxol, taxotere

Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók, antiandrogének: az endokrin függő tumorsejtek növekedését akadályozzák

Citokinek (interferonok, interleukinok): a gazdaszervezet tumorsejtekre adott immunválaszát erősítik

Tirozin-kináz gátlók: a jelátvitel akadályozásával a tumorsejtek életképességét csökkentik

Monoklonális antitestek: inaktiválják a sejtfelszíni receptorokat

Áttét képződést csökkentő szerek Biszfoszfanátok: gátolják az emlő és prosztata

danatokból kiinduló csont- áttét képződést Avastin, thalidomid: gátolja a daganat

érhálózatának kialakulását

A daganatos beteg életminőségét javító szerek Filgrastin. A fehér vérsejt képződés fokozása Eritropoetin alfa: elősegíti a vérképző sejtek

szaporodását Mesna, Amifostin: semlegesítik a gyógyszerek

reaktív csoportjait az egészséges szövetekben

Felkészüléshez ajánlott irodalom:

Niesink et al: Toxicology, Principles and applications (1996.) CRC Press, LLC and Open University of the NetherlandsISBN: 0-8493-9232-2

Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia (2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., BudapestISBN: 978 963 226 137 9 (I kötet)