medjucelijska komunikacija
TRANSCRIPT
Institut za patološku fiziologiju Medicinski fakultet
Univerzitet u Beogradu
POREME�AJ ME�U�ELIJSKIHVEZA (KOMUNIKACIJA)
Patofiziologija pojedinih poreme�aja/bolestiizazvanih poreme�ajem me�u�elijskih veza
ME�U�ELIJSKA VEZA
• Neophodna je za sve organizme
• Više�elijski organizmi moraju da usklade aktivnost �elija
• Tako�e je zna�ajna i za jedno�elijske organizme
Crevna šupljina Resica
Osnovna membrana
Plazmne opnesusednih �elija
Me�u�elijski prostor
Transmembranskebelan�evine
�vrst spoj
Zonula adherens
Citoplazmneplo�e
Desmosom
Me�u�elijskavlakna
Vlakna ucitoplazmi
Pukotinastispoj
Spojenikanali opna
Spojevi �elija
• 2 tipa fizoloških signala: elektri�ki i hemijski
• Elektri�ki signali dovode do promene potencijala �elijske membrane
• Hemijski signali su molekuli koje lu�e jedne �elije i deluju na druge (ciljne �elije) dovode�i do promene potencijala i/ili pokretanja drugih aktivnosti u ciljnoj �eliji
ME�U�ELIJSKA (CELL-TO-CELL) VEZA
1. Pukotinaste veze (gap junctions)2. Kontakt-zavisni signali3. Mesna veza hemijskim supstancama
(citokini...)4. Udaljene veze (hormoni .....)
ME�U�ELIJSKA VEZA
Plazmna opna
Zatvoren OtvorenPukotinasti spoj
Konekson
Koneksin (monomer)
Me�u�elijskiprostor
2-4 nmrazmak
Hidrofilnikanal
ME�U�ELIJSKA VEZA
1. Pukotinaste veze (gap junctions)• To su proteinski tuneli koji se protežu kroz susedne membrane �elija i
omogu�uju prenos hemijskih i elektri�nih signala izme�u �elija.• Mogu biti otvoreni ili zatvoreni.• Kada su otvoreni, joni i mali molekuli kao što su aminokiseline, ATP, cAMP
mogu direktno pre�i iz �elije u �eliju.• Nalaze se u skoro svim tipovima �elija kao što su miši�i, plu�a, jetra.
Pukotinasti spojevi obrazujuneposredne citoplazmnespojeve izme�u susednih�elija
2. Kontakt-zavisni signali• Kada se površinski molekul na jednoj �eliji veže za površinski
molekul drugih �elija• Imunski sistem i �elije u toku rasta i razvoja koriste kontakt–zavisne
signale• Narušenje ovih signala može dovesti do neodgovaraju�eg odgovora
ciljne �elije i nastanka poreme�aja
ME�U�ELIJSKA VEZA
Kontakt zavisnim signalimapotrebna je interakcija izme�umembranskih molekulana obe �elije
Pukotinasti spoj (Gap Junctions)
Strujni tok
Pukotinastispoj
• ŠVANOVE �ELIJE
Šarko-Mari-Tutova (Charcot-
-Marie-Tooth) bolest
•Slabost, spoticanje
•demijelinacija
•X-vezana mutacija gena za koneksin
3. Mesna veza
• Mesna veza izme�u �elija može biti AUTOKRINA I PARAKRINA.
• Histamin, citokini [podešavaju�i (regulatorni) peptidi], eikosanoidi...
ME�U�ELIJSKA VEZA
(a) Autokrini signali deluju na �eliju koja je izlu�ila molekul;(b) Parakrini signali ostvaruju se lu�enjem molekula iz jednei delovanjem na druge, susedne �elije
MolekulReceptora b b
3. Mesni (lokalni) signali
Posredan, privremen spoj }elija u tokuzapaljenjskog procesa. Kotrljanje i zaustavljanjeleukocita putem adhezijskih molekula ispoljenih naendotelnim }elijama i odgovaraju}ih liganada aktiviranih naleukocitima. (ICAM–1) me|u}elijski adhezijski molekul–1;(L) leukocit.
© B.�.P
MEHANIZMI APOPTOZE
Citotoksi�ka T �elija prepoznaje površinske molekule na �eliji koju treba uništiti.(a) Apoptoza se pokre�e citotoksi�kom T �elijom preko nesekrecijskog vezivanja molekula Fas-Fas liganda.(b) Apoptoza nastaje sekrecijskim mehanizmima T �elije pokrenutim perforinomi granzimima.
© B.�.P
4. Udaljena veza
• Nervni i endokrini sistem– Endokrini sistem – hormoni– Nervni sistem – hemijski i elektri�ni signali
• Citokini preneti do udaljenih �elija putem krvi
ME�U�ELIJSKA VEZA
4. UDALJENA VEZA(a) Hormone lu�e endokrine žlezde (�elije) u krvotok.Samo ciljne �elije sa odgovaraju�im receptorom za hormon �e odgovoriti na taj signal.
(b) Neurotransmiteri su hemijske supstancekoje lu�e neuroni i koji difundujukroz sinapsnu pukotinu do ciljne �elije.
(c) Neurohormoni su hemijske supstance kojelu�e neuroni u krvotok da deluju na udaljene ciljne �elije.
Nemaodgovora
Ciljna�elijasa recep-torom
Endokrina�elija
Krvotok
�elijabez
recep-tora
Odgovor
Ciljna�elija
Neuron
Depolarizacija
Neuron
Nemaodgovora
Ciljna�elijasa recep-torom
�elijabez
recep-tora
Odgovor
© B.�.P
Dejstvo u relativnoj blizini
* oslobo�en iz susednih �elija do ciljnih �elija
Dejstvo je prolazno
Udaljeno dejstvo
* prenosi se putem krvi
Dugotrajno dejstvo
• Sli�nosti � skladište se u mehuri�ima, osloba�aju se iz �elije egzocitozom, vezuju se za specifi�ne receptore - depolarizacija membrane
Neurotransmiter Hormon
© B.�.P
Primeri endokrinog (a) i neuro-endokrinog (b) prenosa poruke od}elije-do-}elije. (a) Paratireoidne`lezde (sme{tene sa zadnje strane{titne `lezde) stvaraju i lu~eparatireoidni hormon (PTH) kojideluje na kosti (metabolizam Ca2+);(b) hipotalamus lu~i korti-kotropin–osloba|aju}i hormon (KOH – CRH),koji podsti~e adenohipofizu da lu~iadrenokor-tikotropni hormon(ACTH) koji deluje na korunadbubre`ne `le-zde podsti~u}ilu~enje kortisola.
Grejvsova (Graves) bolest nastala poreme}ajem hormonske veze. Usled neod-govaraju}eg podsticaja tireoidne `lezde (T`l) dolazi do njenog uve}anja i pove}anefunkcije, bez odgovaraju}e povratne sprege. Isprekidana linija sa kru`i}em =poreme}aj
© B.�.P
Primer poreme}aja neuroendokrine veze – dijabetesinsipidus (DI). Jedan tip DI (centralni, neurogeni)nastaje ozledom hipotalamusa ili neurohipofize (npr.,tumor, krvarenje), zbog ~ega dolazi do smanjenoglu~enja vazopresina (antidiurezni hormon – ADH).Jedna od posledica toga jeste poliurija (lu~enje > 4Lhipoosmolarne mokra}e dnevno).(HT) hipotalamus; (NHf) neurohipofiza; (V2R) tubulnireceptor ADH.
©B
.�.P
Mogu}i mehanizmi nodgovaraju}eg dejstva PTH (otpor na PTH)
1. Poreme}aj vezivanja hormona za receptor1a. Poreme}aj receptorskog prepoznavanja
hormona1b. Prisustvo izmenjenog receptora
2. Poreme}aj spajanja aktiviranog receptora sa αs3. Poreme}ena/nedovoljna funkcija podjediniceαs3a. Smanjeno stvaranje podjedinice αs3b. Smanjeno podsticajno dejstvo podjedi-
nice αs4. Smanjen odgovor pove}anja cAMP na PTH
© B.�.P
Elektri�ka Spojnica (Sinapsa)
��������� ��� ���������������� ����������� ������������ �������� �������� ������ �������� �� ������ �� ������������ � ��������� ������� �����! ��� �������� ����� ��� ����������� ��� "�# ����� ��������������� �������� �� � ������ �������������� � ����� ���������������$������ %� ��$�&������������ �� ��� �������� "'"(−) � *�+ ����
, -�.���
�����
����
a
b
11
2
Hemijskaspojnica
�����
����
Me�u�elijski prostor(sinapsna pukotina)
[~4 x 10-9m(30-50 nm)]
b
Na+
ACh Sinapsna pukotina
Krvotok
Holin
Holin
Acetat
Ca2+
AChE
a
Sinapsnimehuri�i
Presinapsniživ�ani
završetak
PreSM
Acetil-CoAHAT
AChCoA
*
Holin
Na+
Na+
εεεεδδδδnAChR
K+
ββββαααα αααα
PoSMM2R
IP3
DAGPIP2
PLC ααααq
M3R
cAMPATP
ααααiAC
H+
O-
CCH3
O
+(CH3)3N
CH2
CH2
OH APo
Mit
���
Elektri�ke/Hemijske sinapseElektri�ne sinapse
Brzi dvosmerni prenos
Pukotinasti spoj
Jonski sadržajCitoplazmni kontinuitet
Hemijske sinapseSpor jednosmeran prenos
Presinapsni mehuri�i, postsinapsnireceptori
Hemijski neurotransmiteri
Sinapsna pukotina
Me�u�elijskiprostor
Hidrofilnikanal
Razmak2.7 nm
Koneksoni
Plazmnaopna
Pukotinasti spoj
Neuron
Depolarizacija
Prenosnik(neurotransmiter)
Kriterijumi:1. Supstanca mora biti prisutna u presinapsnom
neuronu2. Supstanca mora biti oslobo�ena kao odgovor
na presinapsnu depolarizaciju, na Ca2+-zavisan na�in
3. Specifi�ni receptori za supstancu moraju biti prisutni na postsinapsnoj membrani
Živ�ani prenosnik(neurotransmiter)
Nadražajne/ko�e�e sinapse
Nadražajne:Glutamatergi�ke
Ko�e�e:GABA-ergi�ke
PRIMERI
Glutamat• Glavni nadražajni neurotransmiter u CNS• Mnogo glutamata ���� ekscitotoksi�nost
– Pove�an ulaz Ca2+ kroz NMDA receptore– Degeneracijske bolesti
• Dva tipa receptora za glutamat:1. Jonotropni
• AMPA• NMDA
2. Metabotropni
• Uklju�en je u procese u�enja i pam�enja
����������������&&&&���� ��/�������/�������/�������/����� ������������������������������������������������������������ ���� ���������������������������������������������������������������������������������������� �0��123��245 �����&�� ������� ����&� ������� �������# �� ����&�� ����$��� 6��# ������������������� 6��# �4�7�123��245 �� ��������������� ����2��30# ����������������� 2��3 �������������� ����&�������������� ��������������# 8� ������������������ ��������� ��������%9 ������� ����# ��������� �������� ��8����� :%9 ����&� ������������ ����� :%9�� "� ����������� ;�%9# %� ����������� �:� 8�����������# �0� ���������� ����������
2��302��302��302��30
<<<<����6��6��6��6��::::%9%9%9%9
��������������������������������������������
6��
::::%9%9%9%9
��������
" %
29=>9
<<<<����6��6��6��6��
?����
�����
�����
?����
����
����� a
bc
d,e
g
f
�0
Mg
GABA• Glavni ko�e�i neurotransmiter u CNS
– Hiperpolarizacija postsinapsne membrane
• Dva tipa GABA receptora:– GABAA
• Cl- kanal ���� Cl- provodljivost u neuronima• “brzi” odgovor (1 msec)
– GABAB• G-proteinski receptor• K+ provodljivost• “spori” odgovor (1sec)
GABA receptor (kompleks)
GABAPikrotoksin
Barbiturat
Cl- kanal
Steroid
Benzodiazepin
"@-�����������!@����@���&�@ ���������������@63-33 ���@���@�����@������������@63-3#@ 3A��@���������@-"#@ �A1�@��������������&�@������#@ 7-���@����−������������8�8��������#@ 7�7��@�����������−����8�−�������#@ 2�>�@����&���@���@��������
:�−
�����
?����
������
Cl−−−−
�1>0474>�12�1>0474>�12�1>0474>�12�1>0474>�12 ����������!@7-��!���������������!�����������@�����
3A�[�����������������
���/��������!����������]
+
�7�041�1�7�041�1�7�041�1�7�041�1[���������!@������������!@���������!������������!
�8����@ ��������@��������@����]
-�2;4-�2;4-�2;4-�2;4��1B3;��121�1B3;��121�1B3;��121�1B3;��121 ��������@���������������@ �A1�!�������!8����������!
��������@�����
63-363-363-363-3 63-3!�������!���������!
/�������������""""!����������C���8���@�����
+
-30-17?0371-30-17?0371-30-17?0371-30-17?0371 8���������!������������
�����
+
�7324<[�����@�������5"�"(@��@ 9�!C(�+(@��@ −�#/�������@��������5@ −�]
���� 2�> �/����������!�<3%
;�%9
D<4021D<4021D<4021D<4021>323<>323<>323<>323<
���������! ���������@�@������!���������!7�7�@�����
+/
���
++
� ������������ ������� ������� 63-33 ����������� ���# ��������������� ������� 63-33 �������������� � ����� �������� �������� � 8��������� ������� ������$������� :����E! �:! "))F!7/� 1��:/���� G�� -���� �'��������� <�����6���:/������
Mem
bran
aSpolja
Unutra
Neke vrste jonskih kanala
Ca2+
Mem
bran
a
Depolarizacija
Unutra
Na+
K+
Napon-zavisniLigand-zavisni(van�elijski)1
Ligand-zavisni(�elijski)2
1e.g. neurotransmiter 2e.g. jonski-posredovan kanal
Na+
K+Cl-
ZATV
OR
ENO
TVO
REN
© B.�.P.
• Azot monoksid (NO) je zna�ajan parakrini/autokrini �inilac.
• Razgra�uje se vrlo brzo (2-30 sec).• U mozgu deluje kao neurotransmiter.• U cirkulatornom sistemu deluje kao opušta�
(relaksant) glatkog miši�a - vazodilatacija.
AZOT-MONOKSID (NO) KAO SIGNALNI MOLEKUL
Slab odgovor glavnih ciljnih tkiva:Gojaznost, bolest jetre, miši�na neaktivnostSuvišak hormona:
GlikokortikoidiHormon rastaKateholaminiOralna kontraceptivna sredstvaTiroksinProgesteronHorionski somatomamotropin
Autoantitela na INS receptorSmanjena reaktivnost receptorazbog hiperinsulinizma:Primarni hiperinsulinizam
(adenom β-�elija)Sekundarni hiperinsulinizam:Zbog postreceptorskog defekta(gojaznost, Kušingov sindrom,akromegalija, trudno�a)
Zbog dugotrajne hiperglikemije
PRERECEPTORSKAINHIBICIJA
RECEPTORSKAINHIBICIJA
POSTCEPTORSKI UTICAJI
ββββββββ
αααααααα
7��7��7��7��
7��7��7��7��
7��7��7��7��
7��7��7��7��
7��7��7��7��
7��7��7��7��
12�12�12�12�1������������
3���������
:�������
�inioci koji smanjuju insulinski odgovor tkiva.
RECEPTORI VEZANI ZA ENZIM
Podešavanje adenilatne ciklaze G proteinom. a) Receptorska aktivacija; b)Podsticanje adenilat ciklaze; c) Dvojno podešavanje adenilatne ciklaze; prika-zani su neki primeri ovih aktivnosti.
(R) receptor; (G) guanin nukleotid vezuju�i protein (G protein); (s) podsticajno; (i) inhibitorno; (α)(β)(γ)podjedinice G proteina; (GDP) guanozin-difosfat; (GTP) guanozin-trifosfat; (AC) adenilatna ciklaza;(cAMP) cikli�ni adenozin-monofosfat; (PKA) protein kinaza-A(cAMP zavisna); (L) ligand
A������������@���������
0β γ βγ
0�
����
67� 67�
3:α α�
<%<"
<�����@�@�������@�@���������
�3��
��������@������@�3��
���������3:
>9
������������������������ :%9
1�/������3:
>��������
������������������������
>���������
��������� 1�/������
67�37�
α ����������@���������6��@�@67�#@��������������@��������#@��������α!@β �@γ ����������
�3����������3��
�>33������� G�8�������
�������
������������������������:%9
>���������3
:α
����� �
α ����������������@3:
0β γ
67�
<"
α
����
, -�.��
�ELIJSKITranskripcijski podešava�ki proteini u vezi sa erb A
Tireoidno-steroidna grupaVitamin AVitamin D
Neosetljivost na tireoidni hormonTestisna feminizacija i srodni poreme�ajiNeosetljivost na kortisolPseudohipoaldosteronizamVitamin D-zavisni rahitis (II tip)
Primeri receptora povezanih sa odgovaraju�im poreme�ajima
Svojstven ligandVrsta Receptora Poreme�aji povezani saizmenama receptorskih komponenti
MEMBRANSKIFamilija G proteina
Protein-kinaze
Familija HR-prolaktina
Gvanilat-ciklaza (cGMP)
PTH, TSH, SRIFADH
Insulin, IGF-IPDGF, EGFHR, prolaktin, citokiniNervni �inilac rasta(A)NP
Pseudohipoparatireoidizam (neosetljivostna dejstva PTH)Nefrogeni diabetes insipidusGrejvsova (Graves) bolest
Diabetes mellitus (neosetljivost na insulin)
Laronov patuljast rast
Nedelotvoran u edematoznim stanjima
Odvijanje/ishod receptorskiposredovane endocitoze �e-stica LMG. (apo-B100) apoli-poprotein B100; (ER) grubiendoplazmni retikulum; (L)lizosom; (LMG) lipoproteinmale gustine; (MK) masnekiseline; (M6P) manoza-6-P;(M6PR) receptor M6P; (P)fosfat.
Klatrinskiomota�
Klatrinomobavijenmehuri�
Mehuri� bezomota�a (ne-utralni pH)
Klatrinskitriskelioni
Kruženjeklatrina
Endosom(E) Spajanje me-
huri�a sa E
Izdvajanje LMGR od E
LSpajanjeE i L
20 L
Ugradnja u �el.membranu
FL Ho
Hidroliza HoE lipazom
AK
Kruženje LMGR domembrane
Receptori LMG(LMGR)
Razgradnja doAK i MK
Endosom ( pH):razdvajanje LMGod receptora
ER Gol�i
M6PR
Prethodnicienzima
P
ATP H+
ADP
M6P
�estica LMG
© B.�.P
PRIMER ENDOCITOZE
Endocitoza u završnim fazama fagocitoze
Proces egzocitoze. Mehanizmi stvaranja i lu~enja insulina. Strukturni delovi pankreasne β–}elije koji u~estvuju u biosintezi i osloba|anju insulina podstaknutom glikozom. Egzocitoza insulina iz sekrecijskih mehuri}a, koji prate mikrofilamente koji se kontrahuju u prisustvu kalcijuma. (M) mitohondrija.
© B.�.P
Signali u neuromiši�noj spojnici (NMS)• Struktura NMS
• Acetilholin/acetilholinesteraza
• potencijal završne plo�e i akcijski potencijal
• ACh � EPP � APaktivacija voltažnih Na+ kanala
Završna plo�a
ACh receptori
NINIKKOTINOTINSKISKI (neuromiši�ne sinapse; ANS)• 2 podtipa• Stimulator - nikotin, antagonst - kurare
MUSMUSKKARINARINSKISKI (CNS) • 5 podtipova• Stimulator - muskarin, antagonist -
skopolamin i atropin
POREME�AJI SINAPSNOG PRENOSA
• Lambert-Itnov (Lambert-Eaton) miastenijski sindrom
• Miastenija gravis• Otrovi• Kurare• Ko�ioci preuzimanja (kokain za dopamin i
serotonin, tricikli�ki antidepresivi za noradrenalin i serotonin)
Lambert-Itnov miastenijski sindrom (LEMS)
• Presinapsni poreme�aj NMS• Udružen sa malignitetom plu�a• Antitela na naponski-zavisne Ca2+-kanale
spre�avaju ulazak kalcijuma i potonje osloba�anje acetilholina
• Slabost miši�a– Bulbarni i o�ni miši�i su manje zahva�eni
• Slabljenje refleksa• Slabost koja se poboljšava sa naporom• Autonomna disfunkcija
Botulizam2(Clostridium
botulinum)
Depolarizacija
Ca2+
Sinapsnimehuri�i
Izmenjeno Normalno
Aktivni pojas
Myastheniagravis3
Lambert-Itnov(Lambert-Eaton)miastenijski sindrom1
Slaba depolarizacijaili njen izostanak
Presinapsni`iv~ani
zavr{etak
PreSM
Sinapsnapukotina
PoSM
**
AChE ACh
Ca2+At
TK
Holin
Hemiholinijum
Preuzimanje
ACh
Neostigmin4; OFI
Acetat
Slaba depolarizacijaili njen izostanak
Produženadepolarizacija
2
43Smanjena
izvijuganostPoSiM
1
���
Izmenjen prenos impulsa u neuromiši�noj sinapsi. (*) prostiranje impulsa; (1) auto-At (smanjenje kvantnogosloba�anja ACh), karcinom malih �elija plu�a (At protiv napon-zavisnih Ca2+ kanala), aminoglikozidi (gentamicin,kanamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, neomicin, amikacin - ko�enje sinteze proteina - poreme�aj funkcijeCa2+ kanala; (2) proteoliza specifi�nih presinapsnih proteina uzrokovana botulinum toksinom (desno gore); (3) bloknikotinskog receptora uzrokovan auto-At i komplementom uzrokovano liziranje postsinapsne membrane; (4) povratni(reverzibilni) blok AChE; (OFI) organofosforni insekticidi (malation itd.) [trajni (ireverzibilni) blok AChE]; (TK)tubokurarin [takmi~arski (kompeticijski) blok nAChR].
%%%%
VAMP p65
St St
SNAP-25 Neureksin
Ca2+α−LT
A
BPreSM
Opna mehuri�a
Mesta delovanja otrova: (A) botulinum; tetanus; (B) α−latrotoksin (α−LT - otrovpauka); (p65) sinaptotagmin; (St) sintaksin.
Ko�enje osloba�anja ACh
Ko�enje holinergi�ke aktivnosti može dovesti do smrti usled paralize miši�a
bakterija Clostridium botulinum - botulinusni toksin
Toksin spre�ava osloba�anje ACh u NMS, pri �emu nastaje slabost i paraliza miši�a. Simptomi botulizma su otežani govor i gutanje, miši�na slabost, privi�anja, narušenje funkcije GIT
Presinapsni poreme�aj provo�enja u NMS
Ko�enje osloba�anja Ach
Pošto je mehanizam dejstva botulinusnog toksina poznat, u vrlo malim dozama može se koristiti u nekim klini�kim poreme�ajima koji su pra�eni dužom miši�nom kontrakcijom (spazmom).
Botulinum toksin A koristi se u Th strabizma, hemifacijalnih spazama (miši�ni spazam jedne strane lica), distonija (produžena miši�na kontrakcija, ponavljani gr�eviti pokreti).
Ko�enje AchE(sinapsna pukotina)
* Nema hidrolize ACh
CH2 O+
O
CCH2 CH3(CH3)3NOO2N P
O
O CH2CH3
CH2CH3
S AChE
Paration
*
Nikotinska dejstva uklju�uju gr�evito trza-nje skeletnih miši�a, fascikulacije, slabost,hipertenziju, tahikardiju i u teškim slu�aje-vima klenutost i zatajivanje disanja.
Muskarinska dejstva pbuhvataju muku,povra�anje, abdominalne gr�eve, beznad-zorno pražnjenje bešike i creva, pove�anubronhijalnu sekreciju, kašalj, �ujno disanje,dispneju, znojenje, salivaciju, miozu, zamu-�en vid i suzenje; u teškom trovanju mogunastati bradikardija, prekid provo�enja, hipo-tenzija i plu�ni otok.
Trovanje uzrokovano inaktivacijom acetilholinesteraze (AChE). U organofosfatne insekticidespadaju hlorpirifos, fosforotioinska kiselina, dihlorvos, fention, malation i paration; u karbamatskeinsekticide spadaju aldikarb, propoksur, karbaril, bendiokarb itd.; u terapijske karbamate spadajuambenonium, neostigmin, fizostigmin i piridostigmin. Organofosfatni insekticidi trajno ko�e AChE iuzrokuju nagomilavanje acetilholina (ACh) na muskarinskim i nikotinskim sinapsama, a i u CNS;karbamati povratno ko�e AChE. Neka organofosfatna jedinjenja mogu oštetiti aksone perifernihživaca.
CNS dejstva uklju�uju zabrinutost, uzne-mirenost, tremor, gr�eve, zbrkanost, slabost i komu.
Miastenija gravis
• Postsinapsni poreme�aj u NMS• Autoimunska bolest
– Antitela na nikotinske ACh receptore• Ošte�enje ili blokada receptora
– Smanjena funkcija receptora ���� slabost miši�a
• Bolest neuromiši�ne spojnice koja se ogleda slaboš�u i patološkom zamorljivoš�u miši�a.
- Brza zamorljivost bulbusnihmiši�a
– Slabost miši�a vrata– Ptoza o�nog kapka– Vi�enje dvostruke slike (diplopija)– Otežan govor (dizartrija)- Otežano gutanje (disfagija)
- Slabost udovaRuke > noge����
NormalnaNMS
NMS u miasteniji gravis
Ispoljavanja i elektrofiziološki nalazi u miasteniji gravis. (a1) Izgled lica pre iposle ubrizgavanja neostigmina (a2); (b) “jitter” snimljen koncentri�nom iglastomelektrodom; nastanak drugog šiljka varira u zavisnosti od prvog usled prekidaprovo�enja u završnoj motornoj plo�i (ZMP); pojedina�ni zapisi (gore) i preklopljenizapisi (dole); (c) miši�ni potencijali izazvani supramaksimalnim draženjem (3 Hz)ulnarnog živca u m. abductor quinti u normalne osobe (gore) i u miasteniji gravis(dole) (kalibracija 10 mV). (Prilago�eno prema: Perkin GD et al. 1996.)
1 ms
a1 a2 b c
���
Tubokurarin
Tetanusni toksin Mehanizam dejstvaTetanusni toksin Mehanizam dejstva
����
63-3−0:�� :��
������������
6��−0
2��@����@��/��&@�����������������
3�����@�������
2������$��
63-3
2�������$��6��
b
G�����������&
���������������&
38������@����@8�����
����@����������@�����
""""
%%%%
"�@>���&�@�����������# %�@0������@ 0��/H�&����@ ����&�#
*�@α−�������@������
****
****
���
a
Mehanizmi i mesta dejstva toksina tetanusa. Tetanus jeneurološki poreme�aj koji je uzrokovan tetanospazminom,snažnim proteinskim toksinom koji stvara Clostridiumtetani (anaerobni, pokretni gram-pozitivan štapi�).Neuronske veze uklju�ene u nadzor dejstva suprotsta-vljaju�ih grupa miši�a fleksora i ekstenzora (a). Oslo-bo�en toksin vezuje se za završetke perifernog motornogneurona, ulazi u akson i prenosi do tela živ�ane �elije umoždanom stablu i ki�menoj moždini putem retrogradnogintraneuronskog prenosa. Toksin tada prelazi prekosinapse do presinapsnih završetaka, gde spre�ava osloba-�anje ko�e�ih prenosnika (neurotransmitera) - glicina(Gli) i γ-aminobuterne kiseline (GABA) (b).
Opistotonos
Kolera
• Kolera– Vibrio cholerae u zaga�enoj vodi– V. cholerae lu�i toksin u tanko crevo– Toksin menja G protein koji podešava
lu�enje vode i soli• Spre�ava hidrolizu GTP• Podsti�e stvaranje cAMP
– Crevne �elije izlu�uju vodu/jone– Težak proliv (dijareja)
• �esto smrtna usled dehidratacije i acidobaznog poreme�aja
�elijski signali - Kolera
H2O, joni
H2O, joniGDPGTP
Toksinaktivni inaktivni
Crevne �elije
Spolja
Unutra
Netou�inakcAMP
Crevna šupljina
αααα-podjedinica
Kokain
•Izolovan iz Erythoxylum coca•Datira od pre 2000 godina. •Kokain je izolovan kao aktivni sastojak 1860. god.
•Mehanizam dejstva: Kokain je snažan blokator preuzimanja dopamina, serotonina i noradrenalina. Koristi se kao mesni (lokalni) anestetik - blokada Na-kanala
•Uzrokuje brzu euforiju, snažan ose�aj nagrade, smanjenje umora, pove�anje razli�itih senzacija.
Glavni dopaminergi�ki putevi mozga koji su verovatno poreme�eni u shizofreniji.Nalazi sa PET ukazuju da su vidna i slušna privi�anja uzrokovana izmenama delatnosti veza bazalnih ganglija (4) sa �eonom (1, 2) i inferotemporalnom korom (IT) preko talamusa (T) i veza inferotemporalne kore sa bazalnim ganglijama. Ovi i drugi nalazi ukazuju da shizofrenija nastaje narušenjem korteksnog strijato–talamusnog kola što dovodi do ispada senzornog odabiranja i izmene sistema pažnje. (3) Pojasna vijuga; (5) akumbensno jedro (6) lu�no jedro hipotalamusa; (7) prednje tegmentno podru�je; (8) peteljka hipofize; (PM, M) premotorna i motorna kora.
© B.�.P
Ushodnidopaminergi�ki
nadražajni(levo) i ko�e�i(desno) putevi
Moždano stablo
GABA-ergi�ka�elija
Moždanakora Glutamatske �el.
GABA �elije
Globus pallidus(pars externa)
Dopaminergi�ke�elije
Subs
tant
iani
gra
Talamus
Suptalamusnojedro
Globus pallidus(pars interna)
Glu
Parscompacta
Parsreticulata
Glu
GABA
Glu
Glu
NishodniGABA-ergi�kistrijatonigralniko�e�i put
GABA
GABA
Nadražajno; ko�e�e
POKRETI Ki�mena moždinaVoljni miši�i
Stri
atum
Nc. ventralis anterior, nc. ventralislateralis, centrum medianum
Glu
AChHII
Glu
DADAD1 D2
���
Interakcije GABA-ergi�kih, holinergi�kih i dopaminergi�kih neurona bazal-nih ganglija. (D1, D2) dopaminski receptori; (DA) dopamin; (Glu) glutamat; (HII)holinergi�ki interstrijatni interneuron.
Neposredni i posredni put kroz bazalne ganglije;neposredni put vodi kroz strijatum (ncC, PU) do talamusai dalje, a posredni put vodi do talamusa i dalje prekosuptalamusnog jedra (STJ).
>���&�@���#@@@@@��� ���@���
Posredni
Moždana kora
ncC, PU (strijatum)GPe
GPi
Talamus
SNr
SNc
STJ
Motorna poljamoždane kore
Nep
osre
dni
���
pove�ana aktivnost; smanjena aktivnost;Nadražajno; ko�e�e;
Gubitak dopaminergi�kihneurona dovodi do gubit-ka nadražaja D1 neuronastrijatuma u direktnomputu i gubitka ko�enjaD2 neurona strijatuma
u indirektnom putu
Suptalamusnojedro
Moždano stablo
GABA-ergi�ke �elije
Ki�mena moždina
Moždanakora Glutamatska �elija
Stri
atum
GABA �elije
Globus pallidus(pars externa)
Dopaminergi�ke �elije
Subs
tant
iani
gra
Talamus
Globus pallidus(pars interna)
Glu
Parscompacta (SNc)
Parsreticulata (SNr)
Glu
GABA
Glu
GABA
D1 D2
HIPOKINEZIJA
Glu
Voljni miši�i
Pove�ano ko�enje
Korteksno zapo�eti pokreti nisu olakšani;poreme�aj zapo�injanja pokreta
Pove�ano ko�enje talamusa
Pove�an nadražaj
NishodniGABA-ergi�kistrijatonigralniko�e�i put
Nc. ventralis anterior, nc. ventralislateralis, centrum medianum
Glu
AChHII
Glu
���
Patofiziologija Parkinsonove bolesti (prikaz zahva�enosti glavnih puteva). (HII)holinergi�ki interstrijatni interneuron.
Poreme�ajdetoksikacije
Manjak energije
ATP
Kompleks IKαKGDH
Endonukleaze
Mitohondrijskodisanje GSH
SMRT �ELIJE
Genskapredispozicija
Neurotoksini
SOD
Slobodniradikali
ProteazeLipaze
Apoptoza
Fe3+
Ca2+
Razgradnjadopamina
LipoperoksidacijaInaktivacija enzima
Mutacije DNKInterakcije i
nakupljanje proteina
Propadanjeorganela �elije
MPTPMPP+
MAO-B
MPP+
Laktat
Ca2+
NO sintaza
Aktivacija NMDAR
���
Mogu�i mehanizmi smrti neurona i biohemijske promene u Parkinsonovoj bolesti.Opis slike je na narednom slajdu.
Mogu�i mehanizmi smrti neurona i biohemijske promene u Parkinsonovoj bolesti.Monoaminooksidaza–B (MAO–B) pretvara MPTP u N–metil–4–fenilpiridinijum (MPP+)(aktivni toksin); MPP+, preuzet aktivnim transportom dopaminergi�kim nigralnim neuronima(normalni prenosni sistem preuzimanja dopamina, ko�i oksidacijsku fosforilaciju, verovatno nanivou kompleksa I disajnog lanca. Pored u�inka u nastanku manjka energije, MPP+ može stvoritislobodne radikale (nestabilni molekuli kojima nedostaje jedan elektron koga teže da zamenereakcijom oksidacije sa susednim molekulom) i u�estvovati u oksidacijskom stresu. U oksi-dacijskom stresu može da u�estvuje i dopamin �ijom se razgradnjom stvaraju slobodni radikalikoji mogu da usmrte �eliju oksidacijom razli�itih delova �elije. Uzrok smrti nigralnih �elijamože biti nekroza ili apoptoza. Nekroza može nastati nemogu�noš�u odgovaraju�eg uklanjanjajona kalcijuma što dovodi do razgradnje �elija koja je pra�ena gliozom i zapaljenjskomreakcijom. Apoptoza (programirana smrt �elije) može zapo�eti poreme�ajima mitohondrijauzrokovanih dejstvom toksina i oksidacijskim stresom. (GSH) redukovan glutation; (KαKGDH)kompleks alfa–ketoglutarat–dehidrogenaze; (NO) azotni oksid; (SOD) superoksid dismutaza. (MPTP) 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin.
Zgurenstav tela;nestabilnostpoložaja
Rigidnost
Tremor u mirovanju(odmakla bolest)
Ruke savijeneu laktovima i
ru�nimzglobovima
Blagapovijenostu bedrimai kolenima
Tremor umirovanju(4-8 Hz)
Kratki,vuku�i
hod
Bezizražajno lice;retko treptanje
b
Tremor umirovanju
���
Substantia nigranormalno
Substantia nigrau Parkinsonovoj bol. Parkinsonova bolest:
(a, a1) popre�ni presek kroz mezencefalon; (b) ispoljavanja.
a
a1