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Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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INFORME

Nº: 17

Principio activo: Pioglitazona.

Especialidades: Actos

Fecha de la última revisión: Octubre 2002

Revisores: Horga JF, Más Serrano P, Peiró AM, Zapater P,

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio: Lilly

• Actos

ELABORADO POR:




MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS




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ORMIVA

FICHA Nº: 17

PIOGLITAZONA (DCI); Actos

Ultima Actualización: Octubre 2002

EFICACIA

No se ha evaluado su eficacia en la reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a la Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 en monoterapia o en combinación con otros antidiabético. La adición de pioglitazona (PIO) 15-30 mg/día a metformina o a una sulfonilurea, comparada con el tratamiento en monoterapia de metformina o sulfonilurea, produce una mayor disminución de la glucemia plasmática en ayunas (35-39 y 38-58 mg/dl para las dosis de PIO 15 y 30 mg/día respectivamente) y HbA1c (0,73-0,9 y 0,83-1,3% para las dosis de PIO 15 y 30 mg/día respectivamente) en pacientes con DM tipo 2.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia superior al 1% en ensayos clínicos para la combinación de PIO + metformina o sulfonilurea son: aumento de peso, edemas, hipoglucemias y alteraciones relacionadas con el sistema hepático y biliar (la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, no fue diferente a placebo).

COSTE / EFICACIA

El coste diario de PIO es de 1,51-2,31 euros/día (15-30 mg/día). No se han publicado estudios farmacoeconómicos prospectivos comparativos con otros tratamientos antidiabéticos.

INDICACIONES AUTORIZADAS

No está aprobada su utilización en monoterapia. En diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. Se puede utilizar:

-en combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. -en combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina

o en los que la metformina esté contraindicada.

APORTACIONES PRINCIPALES

En base a los datos disponibles hasta la fecha, pioglitazona no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la Diabetes Mellitus tipo 2. Se administra una vez al día. No se ha comparado su efecto antidiabético frente a la combinación de otros antidiabéticos orales.

Existe un informe completo y exhaustivo sobre este medicamento accesible a través de la siguiente dirección: http://www.san.gva.es/farmacia/fichas.htm

FICHA INFORMATIVA




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Mecanismo de Acción y Farmacocinética

Pioglitazona (PIO) es un antidiabético oral de la clase tiazolidindiona, agonista selectivo del receptor nuclear PPAγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. PIO reduce la glucemia facilitando la respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. También tiene cierta actividad sobre el receptor PPAα, que junto con el aumento de la actividad lipoproteinlipasa y una mayor actividad fosfodiesterasa 3B, se ha relacionado con una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y ácidos grasos circulantes. Su biodisponibilidad oral es >80%, alcanzando la Cmax a las 2 horas. Se une a las proteínas plasmáticas >99%. PIO se metaboliza en el hígado fundamentalmente por el CYP2C8 y CYP3A4, aunque la isoforma extrahepática CYP1A1 también interviene en el metabolismo. Se elimina entre un 15-30% por orina, el resto por vía biliar (Ficha técnica del producto, 2000; Eckland y Danhof, 2000).

Eficacia

En ninguno de los estudios publicados hasta ahora se ha evaluado el efecto de PIO sobre la morbilidad o mortalidad asociada a DM2, en momoterapia o asociación. En los estudios en monoterapia, PIO a dosis de 15, 30 y 45 mg/día ha demostrado ser más eficaz que placebo en la reducción de la HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas (GPA) (p<0,05), mientras que la dosis de 7,5 mg/día de PIO solo se ha mostrado eficaz en la reducción de GPA (p<0,05). Estos efectos son dosis dependiente (Aronoff y cols., 2000).

En los estudios en combinación se analizó la asociación de PIO + sulfonilurea o metformina frente al tratamiento en monoterapia con sulfonilurea o metformina. En los estudios de combinación de PIO con sulfonilurea frente a sulfonilurea, la disminución en la HbA1c fue un 0,65-1,7% superior a sulfonilurea (dosis PIO: 15-45 mg/día) (Chilcott y cols., 2001; Kipnes y cols., 2001; Miyazaki y cols., 2001). La disminución en la GPA fue de 39,4 y 57,9 mg/dl (15 ó 30 mg/día PIO, respectivamente) (Kipnes y cols., 2001); y de 50 mg/dl superior a sulfonilurea (PIO 45 mg/día) (Miyazaki y cols., 2001). En el estudio de combinación de PIO 30 mg/día + metformina vs. metformina la disminución en la HbA1c y en la GPA fue de 0,83% y 37,8 mg/dl superior a metformina, respectivamente (Rosenstock y cols., 2002).

Tanto en los estudios en monoterapia como en combinación en el grupo PIO se ha observado un aumento continuado de peso respecto al grupo control siendo su efecto dosis dependiente.

Se ha observado en todos los estudios una disminución, en el grupo PIO, en las cifras de triglicéridos y un aumento en el HDL-colesterol,

permaneciendo constantes o con un ligero aumento, el colesterol total y el LDL-colesterol.

Seguridad

Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia igual o superior al 1% para la combinación de PIO + sulfonilurea o metformina son: anemia, aumento de peso, cefalea, anomalías de la visión, artralgia, hematuria, impotencia, flatulencia, edemas, hipoglucemias y alteraciones relacionadas con el sistema hepático y biliar. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una disminución del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a que PIO disminuye la hiperinsulinemia materna y aumenta la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.

Pauta terapéutica e indicaciones

PIO está aprobada para su empleo, únicamente en asociación con metformina o sulfonilurea, en diabetes mellitus tipo 2 con un control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea. Su asociación con insulina está contraindicada. - En combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. Dosis: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con metformina. Se puede continuar con la dosis habitual de metformina, después de empezar el tratamiento con pioglitazona. - En combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a metformina o en los que la metformina esté contraindicada. Dosis: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con cualquier sulfonilurea. Se puede continuar con la dosis habitual de: sulfonilurea, después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea.

Coste del tratamiento

El coste diario de PIO es de 1,51-2,31 euros/día (15-30 mg/día). La asociación de PIO con metformina o sulfonilurea cuesta entre 573 y 913 euros/año. En un estudio de modelización teórica publicado, el coste por año de vida ganado con PIO (30 mg/día) fue de 52000$ canadienses comparado con metformina, de 41000$ canadienses comparado con glibenclamida y de 27000$ canadienses comparado con dieta y ejercicio. No obstante, no se ha demostrado que PIO prolongue la vida de los pacientes diabéticos.

Lugar en la terapéutica

En base a los datos disponibles hasta la fecha, PIO no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2. No se ha comparado su eficacia hipoglucemiante frente a la combinación de otros antidiabéticos orales.

Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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Informe Nº: 17

Fármaco: PIOGLITAZONA

Denominación química: 5-[[4-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona

Composición cuantitativa: H 5.66% C 64.02% N 7.86% O 13.47% S 9.00%

Fórmula empírica: C19H20N2O3S

Peso molecular: 356.45

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades comercializadas en España que contienen PIOGLITAZONA:

Clase Código Nombre

ESPEC. 937623 ACTOS 15 MG 28 COMPRIMIDOS




INFORME Y EVALUACIÓN


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Coste de las especialidades de Pioglitazona comercializadas en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

ACTOS 15 MG 28 COMPRIMIDOS 346: LILLY 42.27 EUR 01/12/2001




Indicaciones autorizadas en España: Diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado, independientemente de la dosis máxima tolerada en monoterapia oral con metformina o cualquier sulfonilurea.

- en combinación con metformina, únicamente en pacientes obesos. - en combinación con cualquier sulfonilurea, únicamente en pacientes con intolerancia a

metformina o en los que la metformina esté contraindicada.

(Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico:

A10BG: ANTIDIABÉTICOS ORALES: TIAZOLIDINDIONAS




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INDICE

INDICE...................................................................................................................................6

A) INTRODUCCIÓN ...............................................................................................................8

1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico.............................................................8 2.- Farmacocinética ........................................................................................................9

2.1.- Absorción..................................................................................................................................... 9 2.2.- Distribución.................................................................................................................................. 9 2.3.- Metabolismo y excreción............................................................................................................... 9 2.4.- Eliminación ................................................................................................................................ 10 2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores.................................................................... 10

B) EFICACIA........................................................................................................................12

1.- Diseño de los estudios.............................................................................................12 2.- Características de la población de estudio ...............................................................17 3.- Resultados: estudio en monoterapia........................................................................19

Efectos en la glucemia: HbA1c y GPA ................................................................................................ 19 Efecto sobre el perfil lipídico............................................................................................................... 23

4.- Pioglitazona en tratamiento combinado: resultados .................................................24 Efecto en la glucemia: HbA1c y GPA.................................................................................................. 24 Efecto sobre el perfil lipídico............................................................................................................... 25 Efecto en el peso................................................................................................................................. 29

5.- Eficacia frente a otra tiazolidindiona: rosiglitazona ...................................................30 6.- Eficacia frente a otras combinaciones de ADO ........................................................31

C) SEGURIDAD ...................................................................................................................31

1.- Descripción .............................................................................................................31 Teratogénesis...................................................................................................................................... 31 Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad ........................................................................................... 32 Eventos adversos ................................................................................................................................ 33 Intoxicación........................................................................................................................................ 36

2.- Contraindicaciones y precauciones..........................................................................36 Contraindicaciones.............................................................................................................................. 36 Precauciones....................................................................................................................................... 36

3.- Interacciones...........................................................................................................38

D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES.....................................................................39

Adultos, oral:...................................................................................................................................... 39 Dosis en situaciones especiales:........................................................................................................... 39

E) FARMACOECONOMÍA....................................................................................................40


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1.- Estudios de Farmacoeconomía ...............................................................................40 2.- Precios comparativos ..............................................................................................41

F) CONCLUSIONES.............................................................................................................42

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................................................42


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A) Introducción

1.- Mecanismo de acción y grupo farmacológico

Pioglitazona es un antidiabético de la clase tiazolidindiona, agonista selectivo

del receptor nuclear PPAγ (receptor gamma activado por el proliferador de

peroxisomas) que depende de la presencia de insulina para ejercer su acción. Los

PPAγ son una subfamilia de receptores nucleares de hormonas, cuya activación

regula la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la

regulación del metabolismo de la glucosa mediada por la insulina. Estos receptores

se expresan en niveles muy elevados en el tejido adiposo de mamíferos, donde

regulan genes que intervienen en la regulación del metabolismo de los lípidos y en

la diferenciación de preadipocitos. El tejido adiposo parece ser el principal sitio de

acción de las tiazolidindionas. Pioglitazona reduce la glucemia facilitando la

respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado,

aunque se ha sugerido que muchos de los efectos glucorreguladores de las

tiazolidindionas están mediados por la disminución de la disponibilidad de los lípidos

a nivel sistémico y tisular (Schoonjans y Auwerx, 2000). Pioglitazona además de

activar el receptor PPAγ, también activa ligeramente el receptor PPAα (Forman y

cols., 1995; Lehmann y cols., 1995), dicha activación junto con el aumento de la

actividad lipoproteín lipasa (proteína transportadora de ácidos grasos) y una mayor

actividad de fosfodiesterasa 3B, se ha relacionado con una disminución de las

concentraciones plasmáticas de triglicéridos y ácidos grasos libres circulantes

(Henry, 1997).

A nivel molecular, la unión de pioglitazona a los PPAγ en presencia de

insulina:

• Favorece la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros y

aumenta la expresión de genes específicos del tejido adiposo, porej. PEPCK

y aP2 (Auwerx, 1999)

• Incrementa la diferenciación de GLUT-4, el transportador de glucosa que

responde a la insulina, en los adipocitos maduros y la células del tejido

muscular esquelético (Young y cols., 1995; Auwerx, 1999)


9

• Incrementa la translocación de GLUT-4 desde las vesículas intracelulares a

la membrana celular, facilitando así el transporte de glucosa hacia el

adipocito y a las células musculares esqueléticas (Young y cols., 1995)

• Contrarresta los efectos del TNFα, lo que aumenta la diferenciación

adipocitaria, el transporte de glucosa estimulado por insulina y la expresión

de GLUT-4 y disminuye la liberación de ácidos grasos libres (Auwerx, 1999)

2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

Pioglitazona se absorbe con rapidez tras la administración oral, siendo su

biodisponibilidad absoluta superior al 80%. En ayunas, se detecta pioglitazona en el

suero a los 30 minutos tras su administración oral, con concentraciones máximas a

las 2 horas. Las comidas retrasan ligeramente el tiempo que se tarda en alcanzar la

concentración máxima hasta 3-4 horas, pero no se modifica la cantidad de fármaco

absorbida (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Eckland y Danhof, 2000).

El estado estacionario se alcanza tras 4-7 días de dosificación (Kawamori y

cols., 1998; Eckland y Danhof, 2000).

2.2.- Distribución

El volumen de distribución medio tras una administración única es de

0.63±0.41 (media±DE) L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es alta (>99%)

principalmente a la albúmina sérica. También sus metabolitos se unen en una

proporción alta (>98%) (FDA/Center for Drug Evaluation and Research

(CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).

2.3.- Metabolismo y excreción

La pioglitazona experimenta un amplio metabolismo en el hígado por

hidroxilación y oxidación, dando lugar a metabolitos activos e inactivos que son


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parcialmente convertidos en conjugados glucurónidos y sulfatos. Las isoformas del

citocromo p450 que intervienen son el CYP2C8 y CYP3A4. La isoforma

extrahepática CYP1A1 también interviene en el metabolismo (Eckland y Danhof,

2000).

En estudios con animales se han identificado hasta 8 metabolitos de los

cuales M-II, M-III y M-IV, son farmacológicamente activos. Por otra parte, el M-III y

M-IV, son los principales metabolitos encontrados en humanos tras administración

múltiple de pioglitazona. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en

pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona constituye aprox. entre el 30 y el 50% del

total de la concentración sérica del pico y entre el 20 y el 25% del AUC total, el resto

lo forman los metabolitos (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).

In vitro, pioglitazona no inhibe la actividad del citocromo p450 cuando se

incuba con microsomas hepáticos humanos y no se han llevado a cabo estudios en

humanos para investigar la inducción del CYP3A4 (FDA/Center for Drug Evaluation

and Research (CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).

2.4.- Eliminación

Tras una administración oral, aprox. el 15-30% de la dosis de pioglitazona se

recupera en orina, aunque de esta proporción la mayor parte se elimina como

metabolitos y sus conjugados, el resto es excretado a través de la bilis (Drugdex (R)

Editorial Staff, 2002) como fármaco activo o metabolitos y eliminado por heces

(FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),


2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Insuficiencia hepática. Comparado con sujetos sanos, en pacientes con una

función hepática dañada (clase B/C de ChildPugh) se observa una reducción en la

Cmáx media de un 45% tanto de pioglitazona como de pioglitazona más

metabolitos, permaneciendo constante en ambos grupos el valor de AUC, en estos

pacientes al tener disminuidas las proteínas plasmáticas, el volumen de distribución

aumenta, ya que aumenta la fracción de pioglitazona no unida. (FDA/Center for


11

Drug Evaluation and Research (CDER),

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm)

No debería iniciarse tratamiento con pioglitazona en pacientes con evidencia

clínica de enfermedad hepática o cuando la ALT se encuentre elevada más de 2.5

veces por encima del valor normal ya que en la mayoría de los ensayos clínicos

publicados uno de los criterios de exclusión eran pacientes con insuficiencia

hepática (criterio: AST, ALT, bilirrubina total o fosfatasa alcalina >2,5 veces el límite

superior normal (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Drugdex (R) Editorial Staff,

2002).

Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con

insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min), ya que

las vidas medias de eliminación de pioglitazona, M-III y M-IV permanecen constante


http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Eckland y Danhof, 2000).

Población geriátrica. No parece necesario el ajuste de dosis en pacientes

ancianos ya que las diferencias en los parámetros farmacocinéticos no son

clínicamente relevantes (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm; Drugdex (R) Editorial Staff,

2002). Las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y de pioglitazona total

en personas sanas de edad avanzada no difirieron de las de sujetos jóvenes

(Eckland y Danhof, 2000), aunque en el grupo de edad avanzada los valores de

AUC fueron ligeramente mayores y las vidas medias de eliminación más

prolongadas.

Población pediátrica. No hay disponible datos de parámetros

farmacocinéticos en esta población.


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B) Eficacia

1.- Diseño de los estudios

En la tabla 1 se detallan los ensayos clínicos publicados y sus principales

características se han recogido en la tabla 2.

Tabla 1. Ensayos clínicos incluidos en la revisión

Nombre de Estudio Referencia Comparación Tipo de estudio Tipo de

publicación PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000) Pioglitazona vs.

placebo Ensayo clínico aleatorizado y controlado

Artículo

PNFP-011 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo, con ajuste de dosis

Extensión abierta del PNFP-001

Revisión

PNFP-012 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo

Ensayo clínico aleatorizado y controlado

Revisión

PNFP-026 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo


Revisión

CCT-001 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo

Ensayo clínico doble ciego aleatorizado controlado con placebo

Revisión

CCT-011 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona vs. placebo, con ajuste de dosis


Revisión

OCT-003 (Chilcott y cols., 2001) Pioglitazona + sulfonilurea vs. placebo + sulfonilurea, con ajuste de dosis


Revisión

(Miyazaki y cols., 2001) Pioglitazona + sulfonilurea vs. placebo + sulfonilurea


Artículo

PNFP-010 (Kipnes y cols., 2001) Pioglitazona + sulfonilurea vs. placebo + sulfonilurea


Artículo

PNFP-014 (Rosenstock y cols., 2002) Pioglitazona + insulina vs. placebo + insulina


Artículo

PNFP-027 (Einhorn y cols., 2000) Pioglitazona + metformina vs. placebo + metformina


Artículo

(Khan y cols., 2002) Pioglitazona vs. rosiglitazona

Ensayo clínico no ciego, aleatorizado,

Artículo




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Tabla 2: Características generales de los diseños de los estudios

Estudio Pacientes Grupos de tratamiento (nº ptes) Procedimiento del estudio Variables estudiadas

PNFP-001 (Aronoff y cols., 2000)

Pacientes DM tipo 2, edad 30-75 años, tratados y no tratados anteriormente. Al screening IMC 25-40 kg/m2, glucosa plasmática en ayunas (GPA) > 140 mg/dl, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 7% antes de randomización

Placebo (79) Pioglitazona: 7.5 mg/día (80) 15 mg/día (79) 30 mg/día (85) 45 mg/día (76)

Periodo de lavado para pacientes previamente tratados: 6 semanas;2 semanas para medición de los parámetros base, 26 semanas de tratamiento

GPA, HbA1c, peso corporal, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL).

PNFP-011 (Chilcott y cols., 2001)

Pacientes del EC PNFP-001 más pacientes adicionales (criterios inclusión: pacientes diabéticos tipo 2 con HbA1c>7%)

Pioglitazona: 7,5 mg, ajuste hasta 60 mg/día

Estudio abierto hasta 72 semanas. Todos los pacientes empezaron con 7,5 mg/día. Dosis se incrementó cada 4 semanas si GPA > 140 mg/dl

GPA, HbA1c, peso corporal


Mismas características que PNFP-001 y PNFP-026

Placebo (84) Pioglitazona: 7,5/15/30 mg/día (87) 15/30/45 mg/día (89)

Periodo de lavado: 6 semanas con placebo. La dosis en cada uno de los brazo de tratamiento se incremento en pasos tras 4 y 8 semanas. Periodo total de tratamiento: 24 semanas

HbA1c, GPA, insulina, péptido C, HDL y LDL-colesterol.


Pacientes DM tipo 2, edad 30-75 años, tratados y no tratados anteriormente. IMC 25-40 kg/m2, HbA1c >7,55 al screening y >8% tras el periodo de lavado y péptido C > 1 ng/ml.

Placebo (96) Pioglitazona: 30 mg/día (101)

Periodo de lavado para pacientes tratados previamente: 5 semanas. Periodo de tratamiento: 16 semanas

HbA1c, GPA, Insulina, Péptido C, lípidos

CCT-001 (Chilcott y cols., 2001)

Pacientes DM tipo 2, edad 20-70 años, en tratamiento dietético en los que GPA al inicio y al final del periodo lavado fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas

Placebo (66) Pioglitazona: 15 mg/día (71) 30 mg/día (67) 45 mg/día (69)

4 semanas de periodo de lavado, seguido de 12 semanas de tratamiento

GPA, HbA1c, insulina plasmática, CPR-plasmática, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA, GIR-BG (por cambio en HbA1c)

CCT-011 (Chilcott y cols., 2001)

Pacientes DM tipo 2, edad >20 años, en tratamiento dietético en los que GPA al inicio y al final del periodo de lavado fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas

Placebo (75) Pioglitazona: 30 mg/día (77)


GPA, HbA1c, 1,5-AG, insulina plasmática, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA


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OCT-003 (Chilcott y cols., 2001)

Pacientes DM tipo 2, edad 20-70 años, en tratamiento con sulfonilurea durante un mínimo de 3 meses, en los que GPA al inicio y al final del periodo fue > 8,3 mmol/l con una variación <1,7 mmol/l entre las dos medidas

Placebo (66) Pioglitazona: 15 mg/día (72) 30 mg/día (68) 45 mg/día (70)


GPA, HbA1c, 1,5-AG, insulina plasmática, PCR-plasmático, lípidos, peso corporal, PD-GPA, DR-GPA, GIR-BG

Sin título (Miyazaki y cols., 2001)

Pacientes DM tipo 2 tratados con una dosis estable de sulfonilurea en monoterapia durante al menos 3 meses, edad 30-75 años, IMC <36 kg/m2, GPA 140-240 mg/dl

Sulfonilurea + placebo (11) Sulfonilurea + pioglitazona: 45 mg/día (12)

4 semanas para medición de los parámetros base, 16 semanas de tratamiento

GPA, glucosa media plasmática durante TTOG, HbA1c, péptido C, producción basal hepática de glucosa, ácidos grasos libres, triglicéridos, peso corporal y presión arterial

PNFP-010 (Kipnes y cols., 2001)

Pacientes DM tipo 2, edad 30-75 años, en tratamiento con dosis estables de sulfonilureas (>30 días) en monoterapia o en combinación con otros ADO. IMC 25-45 kg/m2, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 8% al screening y antes de randomización

Sulfonilurea + placebo (187) Sulfonilurea + pioglitazona: 15 mg/día (184) Sulfonilurea + pioglitazona (189)

Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado ptes monoterapia con sulfonilurea: 1 semana. Periodo de lavado ptes con sulfonilurea en combinación: 4 semanas. 16 semanas de tratamiento. Tras randomización, se mantuvo la dosis de sulfonilurea. Pacientes se les asignó una dieta de mantenimiento de peso. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes (dosis estables durante>60 días)

HbA1c, GPA, péptido C, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal.

PNFP-014 (Rosenstock y cols., 2002)

Pacientes DM tipo 2 en tratamiento con insulina (>30 UI/día) durante al menos 30 días. HbA1c >8% al screening y a la randomización, péptido C>1 ng/ml.

Insulina + placebo (187) Insulina + pioglitazona: 15 mg/día (191) Insulina + pioglitazona: 30 mg/día (188)

Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado 4 semanas con insulina + placebo. 16 semanas de tratamiento. Tras randomización se mantuvo la dosis de insulina.

HbA1c, GPA, péptido C, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal.


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PNFP-027 (Einhorn y cols., 2000)

Pacientes DM tipo 2, en tratamiento con dosis estables de metformina (>30 días) en monoterapia o en combinación con otros ADO. IMC 25-45 kg/m2, péptido C > 1 ng/ml y HbA1c > 8% al screening y antes de randomización

Metformina + placebo (160) Metformina + pioglitazona: 30 mg/día (168)

Periodo de screening previo a randomización: 2 semanas. Periodo de lavado ptes en monoterapia con metformina: 1 semana. Periodo de lavado ptes con metformina en combinación: 4 semanas. 16 semanas de tratamiento. La dosis de metformina no se ajustó. A todos los pacientes se les asignó una dieta de mantenimiento de peso. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes (dosis estables durante>60 días)

HbA1c, GPA, péptido C, insulina, triglicéridos y colesterol (total, HDL y LDL) peso corporal.

(Khan y cols., 2002) Pacientes previamente tratados con dosis estables de troglitazona

Pioglitazona: 5 mg/día (1) 30 mg/día (15) 45 mg/día (51) Rosiglitazona: 4 mg/12 horas (46) 4 mg/día (10) 2 mg/día (4)

Periodo de lavado: 2 semanas. 16 semanas de tratamiento. Otras medicaciones permitidas: hipolipemiantes

AST, ALT, HbA1c, TGC, colesterol (total, HDL y LDL)

DM: diabetes mellitus; IMC: índice masa corporal; HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c; ADO: antidiabéticos orales; GPA: glucosa plasmática en ayunas; PCR: proteína C reactiva; PD-GPA: porcentaje de disminución de GPA; GIR-BG: porcentaje de mejora global de glucosa plasmática; 1,5-AG: 1,5-anhidro-glucitol; TTOG: test de tolerancia oral a glucosa;




16

En los estudios en monoterapia, se incluyeron tanto pacientes previamente

tratados con otros antidiabéticos como pacientes que no habían recibido tratamiento

con fármacos hipoglucemiantes. En el caso de pacientes previamente tratados el

periodo de lavado fue de 6-8 semanas previo al inicio del tratamiento experimental.

En los estudios CCT-001 y CCT-011, se excluyeron los pacientes que durante las 4

semanas previas al inicio del EC utilizaron insulina o antidiabético orales (ADO).

En los estudios en combinación, pioglitazona se añadió a la medicación

hipoglucemiante que previamente tomaba el paciente. En el caso de que, antes del

estudio, el paciente estuviera con un tratamiento combinado se cambiaba el

tratamiento con el antidiabético adicional con pioglitazona o placebo antes de iniciar

el estudio.

En la mayoría de los estudios en monoterapia al grupo de pacientes

previamente tratados con otros antidiabéticos se les sometía a un periodo de lavado

comprendido entre 4 y 6 semanas. Dejando a parte los problemas éticos de este

diseño, el periodo de lavado utilizado es insuficiente para que la HbA1c aumente

hasta un nivel igual al de un paciente que no haya recibido nunca tratamiento

hipoglucemiante, por lo que el cambio en la HbA1c en pacientes tratados

previamente y que son randomizados al grupo experimental favorece la

infraestimación del efecto del fármaco comparado con la situación basal, aunque

aumenta el diferencial con placebo artificialmente. A causa de estos problemas, la

FDA pidió a la compañía farmacéutica que analizase los resultados separando los

pacientes previamente tratados con otros ADO de los que no había recibido

tratamiento alguno, y así queda reflejado en la publicación del EC PNFP-001 en

relación a la HbA1c, no así en el resto de parámetros analizados (GPA, perfil lípidico

o peso). La revisión de la FDA, se basó principalmente en el análisis de los

pacientes no tratados previamente, y estos datos fueron suficiente para justificar la

indicación para la que se aprobó.

Teóricamente, un problema similar afecta a los estudios en combinación. En

todos estos estudios, excepto en el de Miyazaki y colaboradores (2001), algunos de

los pacientes reclutados estaban tomando, antes de su inclusión en el estudio,

antidiabéticos distintos al del fármaco que en el estudio se combina con

pioglitazona. En dichos estudios, estos fármacos se interrumpieron antes de iniciar

el tratamiento, lo que podría haber producido una descompensación del control de


17

la glucemia. El periodo de lavado de 4 semanas del fármaco a estudio + placebo,

podría no ser lo suficientemente largo para producir los correspondientes cambios

en la HbA1c (Chilcott y cols., 2001).

2.- Características de la población de estudio

Los criterios de inclusión para todos los ensayos clínicos revisados son

bastante uniformes, pudiéndose resumir como sigue:

• El límite de HbA1c varía entre los distintos ensayos clínicos, siendo el

límite más bajo del 7%

• La glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dl.

• Edad entre 30-75 años.

• Índice de superficie corporal varía entre 25 y 45 Kg/m2.

• Péptido C>1 ng/ml

Los criterios de exclusión principales

• En estudios en monoterapia: tratamiento crónico con insulina

• Cetoacidosis

• Retinopatía diabética inestable o en progresión rápida

• Nefropatía

• Pacientes con insuficiencia hepática (criterio AST, ALT, bilirrubina total o

fosfatasa alcalina > 2,5 veces el límite superior normal)

• Insuficiencia renal (criterio: creatinina sérica > 1,8 mg/dl)

• Anemia

• Infarto de miocardio, angioplastia coronaria, angina inestable, ataque

isquémico transitorio o accidente cerebrovascular documentado en los 6

meses anteriores al inicio del estudio.

La información relativa a las características de estudio se recoge en la tabla 3

y los datos sobre comorbilidades y abandonos se especifican a continuación

(Chilcott y cols., 2001).

Tabla 3. Características de las poblaciones de los estudios.


18

Estudio Edad media (años)

%hombres %caucasianos

Duración media

enfermedad (años)

ISC medio (kg/m2)

HbA1c media al inicio (%)

PNFP-001 54 58 78 ND 31 10,19 PNFP-011 54 62 75 ND ND ND PNFP-012 56 56 82 ND 30,9 10,57 PNFP-026 ND ND ND ND ND 10,53 CCT-001 56 47 ND 7,8 24,9 9,3 CCT-011 58 50 ND ND 27,0 9,27 OCT-003 57 50 ND 12 24,6 9,99

Miyazaki y cols. (2001) 54,4 74 30 5,25 29,1 8,4

PNFP-010 57 59 79 ND 32 9,93 PNFP-014 57 47 73 ND 33,6 9,85 PNFP-027 57 57 84 ND 32,1 9,81

Khan y cols. (2001) 57,45 45 ND ND 35,4 7,95

En el ensayo PNFP-001 el 31% de los pacientes no habían recibido

anteriormente ninguna medicación antidiabética. El ADO más frecuentemente

utilizado antes del inicio del ensayo fue el grupo de sulfonilurea (gliburida y glipizida)

y un 13% tomaban dos o más ADO. El porcentaje de pacientes que completaron el

estudio fue del 33% en el grupo placebo, y entre el 44 y 58% en los grupos tratados

con pioglitazona a distintas dosis. La causa más frecuente de abandono fue debido

a una falta de control de la glucemia (no mejoría en la HbA1c: 49% en el grupo

control, 35% en grupo pioglitazona 7,5 mg/día, 33% en grupo pioglitazona 15

mg/día, 33% en grupo pioglitazona 30 mg/día y 29% en grupo pioglitazona 40

mg/día), efecto adverso de hiperglucemia (sintomática o asintomática) o decisión del

paciente debido a percepción de falta de control de su glucemia.

En el ensayo PNFP-010 el 87% de los pacientes habían recibido sulfonilurea

en monoterapia y el 13% habían recibido otros ADO antes del inicio del estudio. La

sulfonilurea más utilizada en el ensayo fue gliburida (55%) seguida de glipizida

(37%). La dosis empleada fue como mínimo la mitad de la dosis máxima en un 70%

de los pacientes. El 85% de los pacientes incluidos completaron el estudio, siendo

las causas más frecuentes de abandono la falta de control glucémico (10% en el

grupo placebo+sulfonilurea y 7% en los grupos pioglitazona+sulfonilurea), efectos

adversos (3% en grupo placebo+sulfonilurea y 3% en los grupos

pioglitazona+sulfonilurea) y motivos administrativos como falta de cumplimiento o

pérdidas en el seguimiento.


19

En el PNFP-014 el porcentaje de pacientes que se encontraban en

tratamiento con insulina en monoterapia fue del 88%, el 12% restante se

encontraban en tratamiento combinado con uno o más ADO. El 88% de los

pacientes completaron el estudio y las causas más frecuentes de abandonos fueron:

pobre control glucémico (1,6%, 3,1% y 2,7%, en los grupos placebo, pioglitazona 15

mg/día y pioglitazona 30 mg/día, respectivamente) y efectos adversos (1,6%, 2,6% y

3,2% en los grupos placebo, pioglitazona 15 mg/día y pioglitazona 30 mg/día).

En el PNFP-027 el 70% de los pacientes habían recibido metformina en

monoterapia y un 30% otros ADO en combinación antes del inicio del estudio. En el

momento del inicio del ensayo el 60% de los pacientes estaban en tratamiento con

una dosis de metformina <2000 mg. El porcentaje de pacientes que completaron el

estudio fue de 76%. Las causas más frecuentes de abandono fueron: falta de

control glucémico (23% en el grupo placebo+metformina y 13% en el grupo

pioglitazona+metformina), efectos adversos (3% en grupo placebo+metformina y 2%

en el grupo pioglitazona+metformina) y motivos administrativos como falta de

cumplimiento o pérdidas en el seguimiento.

En el estudio de Khan y colaboradores (2002) el porcentaje de pacientes que

completaron el estudio fue del 76%, siendo el porcentaje de abandonos en ambos

grupos, pioglitazona y rosiglitazona, el mismo: un 32%.

3.- Resultados: estudio en monoterapia

Efectos en la glucemia: HbA1c y GPA

El efecto de pioglitazona en los niveles de HbA1c y en la GPA se resumen en

la tabla 4 y 5 respectivamente. Los datos se han detallado tanto para la población

total del estudio como, cuando ha sido posible, para los subgrupos, pacientes

tratados y no tratados previamente con ADO. La disminución en los niveles de

HbA1c se aprecia en todos los grupos de tratamiento con pioglitazona excepto en el

grupo tratado con 7,5 mg/día, en el que no se modificaba respecto al periodo basal.

En el grupo placebo, los niveles de HbA1c aumentaban en todos los EC por encima

del nivel basal, excepto en el CCT-011.




21

Tabla 4. Efecto de pioglitazona sobre la HbA1c (%) en pacientes tratados y no tratados previamente.

Pioglitazona (mg) Placebo 7,5 15 30 45

Nivel basal (%) 9,0±0,38 9,3±0,37 9,9±0,37 9,3±0,38 10,0±0,43 Cambio medio respecto al basal +0,6±0,29* 0,0±0,28 -0,8±0,28* -0,6±0,29* -1,9±0,33*

PNFP-001 (Aronoff y cols.,

2000) Diferencia media respecto al placebo -0,6 -1,4* -1,3* -2,6*

Nivel basal (%) 10,31 10,13 Cambio medio respecto al basal +0,09 -0,89

PNFP-026 (Chilcott y cols.,

2001) Diferencia media respecto al placebo -0,98

Nivel basal (%) 10,21 10,25 10,36 Cambio medio respecto al basal +0,83 -1,45 -1,76

Pacientes no tratados

previamente con otros ADO


2001) Diferencia media respecto al placebo -2,28 -2,59

Nivel basal (%) 10,4±0,22 10,0±0,22 10,2±0,22 10,2±0,21 10,3±0,22 Cambio medio respecto al basal +0,7±0,17* +0,2±0,17 -0,3±0,17* -0,3±0,17* -0,9±0,18*



CCT-001 (Chilcott y cols.,

2001) Cambio medio respecto al basal +0,43±0,86 -0,48±1,51 -0,95±1,22 -0,96±1,61*

Total población


2001) Cambio medio respecto al basal -0,02±0,99 -1,08±1,47*

Nivel basal (%) 10,9±0,26 10,3±0,26 10,4±0,26 10,4±0,25 10,6±0,26 Cambio medio respecto al basal +0,8±0,2* +0,3±0,2 -0,1±0,203 0,0±0,19 -0,6±0,20*

Pacientes tratados




*P<0,05


22

Tabla 5. Efecto de pioglitazona sobre la GPA (mg/dl) en pacientes no tratados previamente con otros ADO y en la población

total.


Nivel basal 228,8 225,2 236 Cambio medio respecto

al basal +14,41 -41,44 -64,86 PNFP-001 (Chilcott y cols.,


Nivel basal 266 252,65 Cambio medio respecto

al basal +3,6 -57,65 PNFP-026 (Chilcott y cols.,

2001) Diferencia media respecto al placebo -61,26

Placebo 7,5/15/30 15/30/45 Nivel basal 248,6 243,2 236

Cambio medio respecto al basal +30,63 -32,43 -64,86

Pacientes no tratados




Nivel basal 268,1±7,93 263,2±7,9 267,0±7,94 269,4±7,72 275,5±8,05 Cambio medio respecto

al basal +9,4±6,72 -18,1±6,77* -29,6±31,8* -31,8±6,66* -55,9±6,90* PNFP-001

(Aronoff y cols., 2000) Diferencia media

respecto al placebo -27,5* -39,1* -41,2 -65,3*


2001)

Cambio medio respecto al basal (%) +2,8±14,2 -11,1±17,0 -15,7±15,6 -20,4±17,3

Total población


2001)

Cambio medio respecto al basal (%) +3,2±16,5 -14,0±16,2

*P<0,05




23

Efecto sobre el perfil lipídico

En la tabla 7 se muestran el efecto de la pioglitazona sobre el perfil lipídico

(triglicéridos, HDL colesterol, colesterol total y LDL colesterol) en la población total

(no se disponen de datos sobre la población no tratada previamente con ADO) del

estudio PNFP-001. Los triglicéridos disminuyeron en todos los grupos de

tratamiento respecto al inicio de tratamiento, siendo estadísticamente significativo

en los grupos de 15, 30 y 45 mg. El HDL colesterol aumentó en todos los grupos

incluyendo el grupo placebo, siendo el % de cambio medio respecto al nivel basal

estadísticamente significativo en todos los grupos. El colesterol total y el LDL

colesterol aumentaron ligeramente tanto en el grupo placebo como en el

experimental.

Tabla 7. Efecto de la pioglitazona sobre los lípidos en el estudio PNFP-001.


Nivel basal 262,8±34,4 319,0±34,2 283,8±34,4 261,1±33,4 259,7±34,9 Variación (%) de la media

respecto al basal +4,8±4,7 +8,9±4,7 -9,0±4,7* -9,6±4,7* -9,3±4,8* TG Diferencia (%) de las medias

respecto al placebo +4,1 -13,8 -14,4 -14,1


respecto al basal +8,1±2,03* +7,9±2,1* +14,1±1,6* +12,2±2,0* +19,1±2,1* HDL Colesterol

Diferencia (%) de las medias respecto al placebo -0,2 +6,0 +4,1 11,0*


respecto al basal +4,4±1,6* +2,3±1,6 +4,6±1,6* +3,3±1,5 +6,4±1,6* Colesterol total

Diferencia (%) de las medias respecto al placebo -2,1 +0,2 -1,1 +2,0


respecto al basal +4,8±2,6 +1,0±2,7 +7,2±2,67* +5,2±2,5 +6,0±2,7* LDL Colesterol

Diferencia (%) de las medias respecto al placebo -3,8 +2,4 +0,4 +1,2

*P<0,05


24

4.- Pioglitazona en tratamiento combinado: resultados

Efecto en la glucemia: HbA1c y GPA

En todos los EC revisados (tablas 8 y 9 respectivamente) tanto la HbA1c

como la GPA experimentaron una reducción mayor entre el periodo basal y el final

del tratamiento en el grupo tratado con la combinación con pioglitazona comparado

con el grupo tratado con la combinación con placebo.

Tabla 8. Efecto de la pioglitazona en la HbA1c (%) en terapia combinada.

Estudio Placebo + monoterapia Terapia combinada

Media (±ES ó Intervalo de confianza 95%)

Miyazaki y cols. (2001) Sulfonilurea + placebo

Sulfonilurea + pioglitazona 45

mg/día Nivel basal 7,9±0,3 8,9±0,3

Cambio medio respecto al basal 0±0,2 -1,7±0,3*

PNFP-010 Sulfonilurea + placebo


mg/día


mg/día

Nivel basal 9,9 (9,9;10,1) 10,0 (9,8;10,2) 9,9 (9,7;10,1) Variación respecto al basal +0,1 (-0,1;0,2) -0,8 (-1,0;-0,6) -1,2 (-1,4;-1,0)

Diferencia respecto al placebo -0,9 (-1,2;-0,6) -1,3 (-1,6;-1,0)

PNFP-014 Insulina + placebo Insulina +

pioglitazona 15 mg/día

Insulina + pioglitazona 30

mg/día

Nivel basal 9,75 9,75 9,84 Variación respecto al basal -0,26 -0,99* -1,26*

Diferencia respecto al placebo -0,73 (-1,00;0,47)* -1,00 (-1,27;0,74)*


Metformina + placebo

Metformina + pioglitazona 30

mg/día

Nivel basal 9,77 9,92 Variación respecto al basal +0,19 -0,64

Diferencia respecto al placebo -0,83 (-1,15;0,51)

OCT-003 (Chilcott y cols., 2001)

Sulfonilurea + placebo


mg/día


mg/día


mg/día Nivel basal 9,62 10,23 103,32 9,81 Variación

Respecto al basal +0,47 -0,65 -1,15 -1,09

*P<0,05


25

Tabla 9. Efecto de la pioglitazona en la GPA (mg/dl) en terapia combinada


Media (Intervalo de confianza 95%)

Miyazaki y cols. (2001)

Sulfonilurea + placebo


mg/día Nivel basal 159±13 184±15

Cambio medio respecto al basal +25±22 -50±12*



mg/día


mg/día

Nivel basal 236 (227;245) 247 (238;256) 239 (230;248) Variación respecto al

basal +5,6 (-1,9;13,1) -33,8 (-41,4;26,3)* -52,3 (-59,7;-44,8)*

Diferencia respecto al placebo -39,4 (-51,5;-27,4)* -57,9 (-69,8;-45,9)*




mg/día

Nivel basal 221,6 221,6 228,8 Variación respecto al

basal 0,0 -34,5* -48,0*

Diferencia respecto al placebo -34,5 (-50,45;+19,8)* -48,0 (-64,9;+32,4)*


2001)



mg/día

Nivel basal 259,4 254 Variación respecto al

basal 5,4 -43,2

Diferencia respecto al placebo -37,8 (-48,0;+25,22)

*P<0,05

Efecto sobre el perfil lipídico

Los niveles de TG en el grupo pioglitazona 30 mg/día en combinación

disminuyeron comparado con el grupo placebo en combinación en los EC PNFP-

010, PNFP-014 y PNFP-027, con caídas del orden de 50 mg/dl. Los niveles de HDL

aumentaron en el grupo pioglitazona en combinación comparado con el grupo

control y no se produjeron cambios apreciables en los niveles de LDL-colesterol y

colesterol total. Los detalles de los resultados sobre TG, HDL, LDL-colesterol y

HDL-colesterol de los EC se muestran en las tablas 10,11,12 y 13, respectivamente.

Si bien hay que resaltar que aunque los resultados globales de cada EC se

muestran agrupados según la variable de medida, los resultados están expresados

de distinta forma. En los siguientes EC: Miyazaki y colaboradores (2001), PNFP-010


26

y PNFP-027, los valores están expresados como % de cambio de la media tanto

respecto al nivel basal como al grupo placebo en combinación y en el PNFP-014

como valor absoluto.

En el estudio OCT-003, se observó una disminución estadísticamente

significativa en los grupo pioglitazona 30 y 45 mg/día en combinación frente al grupo

placebo, sin que se observase ningún cambio en los niveles de colesterol total

(Chilcott y cols., 2001). Los niveles de HDL-colesterol también se incrementaron en

todos los grupos de tratamiento, siendo estadísticamente significativo en el grupo

tratado con pioglitazona 45 mg/día.

Tabla 10. Efecto de la pioglitazona en TG (mg/dl) en tratamiento combinado






Cambio medio respecto al basal 1±11 -33±11



mg/día


mg/día

Nivel basal 259 (205;218) 272 (232;312) 260 (220;299) Variación respecto al basal

(%) +10,2 (3,7;16,6)* -6,4 (-12,9;+0,1) -15,9 (-22,4;-9,4)*

Diferencia respecto al placebo (%) -16,3 (-26,9;-69,2)* -26 (-36,4;-15,7)*

PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + placebo


mg/día


mg/día

Nivel basal 242 230 262 Variación respecto al basal +10,6 -11,5 -50

Diferencia respecto al placebo -22,1 (-69,9;+24,8) -60,2 (-107;-13,3)*

PNFP-027 Metformina + placebo


mg/día

Nivel basal 300,4±25,9 298±24,9 Variación respecto al basal

(%) 8,5±3,7 -9,7±3,58*

Diferencia respecto al placebo (%) -18,2*

*P<0,05


27

Tabla 11. Efecto de la pioglitazona en HDL-colesterol (mg/dl) en tratamiento

combinado






Cambio medio respecto al basal -1±1 1±2



mg/día


mg/día


basal (%) -1,0(-3,8;+1,9) +5,0 (+2,1;+7,8)* +12,0 (+9,2;+14,8)*

Diferencia respecto al placebo (%) +5,9 (+1,3;+10,5)* +12,9 (+8,4;+17,5)*

PNFP-014 (Chilcott y cols., 2001) Insulina + placebo


mg/día


mg/día

Nivel basal 42,5 43,3 42,9 Variación respecto al

basal -0,8 +2,32* +2,7*

Diferencia respecto al placebo +2,7 (+0,8;+5)* +3,48 (+1,16;+5,4)*



mg/día

Nivel basal 42,1±1,0 42,9±1 Variación respecto al

basal (%) 1,5±1,9 +10,2±1,8*

Diferencia respecto al placebo (%) +8,7*

*P<0,05


28

Tabla 12. Efecto de la pioglitazona en colesterol total (mg/dl) en tratamiento

combinado


Media (Intervalo de Confianza 95% ó ± Error estándar)




Cambio medio respecto al basal -1±5 -7±6



mg/día


mg/día

Nivel basal 212 (205;218) 212 (205;219) 214 (208;221) Variación respecto al basal (%) +4,1 (1,7;6,5)* +1,4 (-1,0;+3,9) +2,3 (-0,1;+4,7) Diferencia respecto al placebo

(%) -2,6 (-6,5;+1,2) -1,7 (-5,6;+2,1)


Insulina + placebo


mg/día


mg/día

Nivel basal 214 213 208 Variación respecto al basal -3,1 0 -1,9

Diferencia respecto al placebo +3,1 (-4,3;+10,4) +1,5 (-5,8;+8,9)



mg/día

Nivel basal 211,9±4,3 212,8±4,1 Variación respecto al basal (%) 1,1±1,3 4,1±1,2* Diferencia respecto al placebo

(%) 3,0

*P<0,05


29

Tabla 13. Efecto de la pioglitazona en tratamiento combinado sobre las cifras

de LDL-colesterol (mg/dl)






Cambio medio respecto al basal 0±4 -2±6



mg/día


mg/día


basal (%) +7,0 (+3,7;+10,4)* +4,8 (+1,5;8,1)* +6,6 (+3,2;+9,9)*

Diferencia respecto al placebo (%) -2,2 (-7,5;+3,1) -0,4 (-5,8;+4,9)




mg/día

Nivel basal 131,95±3,05 127,33±3,07 121,69±3,06 Variación respecto al

basal (%) -1,41±1,74 +5,05±1,71* +2,83±1,80

Diferencia respecto al placebo 6,46* 4,24



mg/día

Nivel basal 118,0±3,2 119,3±3,1 Variación respecto al

basal (%) 11,9±6,9 7,7±6,65*

Diferencia respecto al placebo (%) -4,2

*P<0,05

Efecto en el peso

Al igual que ocurre en los estudios de pioglitazona en monoterapia, en los

que se observa un incremento en el peso durante el periodo del estudio dosis

dependiente (Aronoff y cols., 2000; Chilcott y cols., 2001), en los estudios en

combinación el peso corporal también se incrementó en los grupos tratados con

pioglitazona respecto al grupo control. El efecto es dosis dependiente y con la

excepción del estudio OCT-003, fue mayor cuando se combinó pioglitazona con

insulina o metformina que cuando se asoció a sulfonilurea (tabla 14). En una

revisión sobre seguridad y tolerancia (Belcher y Matthews, 2000) se estimaron los

cambios en el peso a partir de los estudios en monoterapia y en combinación. Se


30

observó un incremento continuado del peso en los estudios europeos, japoneses y

americanos durante todo el periodo de recogida de datos (60 semanas para los

estudios europeos y japoneses, y 84 semanas para los americanos). Por otro lado,

la ganancia en peso parece ser mayor en los estudios americanos, si bien, esto

puede ser debido a que en los EC europeos se hacía un mayor énfasis en el

consejo dietético y en el seguimiento de dietas controladas para reducir el aumento

de peso durante el tratamiento.

Tabla 14. Efecto de la pioglitazona en peso (kg) en tratamiento combinado

Estudio Placebo + monoterapia Terapia

combinada

Media (Intervalo de confianza 95% ó ± ES)



mg/día Nivel basal 81.4±5.0 84.8±3.6

Cambio medio respecto al basal 0.3±0.4 3.6±1.4*



mg/día


mg/día

Variación respecto al basal -0.8 +1.9* +2.9*


Insulina + placebo


mg/día


mg/día

Variación respecto al basal -0.11 2.53 +3.92




mg/día

Nivel basal 93.96 93.24 Variación respecto al basal -1.06 +1.41

Diferencia respecto al placebo +2.48 (+1.72;+3.23)

*P<0,05

5.- Eficacia frente a otra tiazolidindiona: rosiglitazona

En el único EC prospectivo y aleatorizado (n=186) publicado hasta el

momento (Khan y cols., 2002) no se observaron diferencias en el control de la

glucemia (HbA1c) y en la ganancia de peso entre el grupo tratado con pioglitazona y

el tratado con rosiglitazona tras 4 semanas en tratamiento. Se detectaron cambios

en el colesterol total y el LDL-colesterol, reduciéndose significativamente más en el

grupo tratado con pioglitazona. En cuanto a las cifras de TG se observó en el grupo

tratado con rosiglitazona un aumento, mientras que en el grupo tratado con

pioglitazona los niveles de TG disminuyeron, aunque esta diferencia no fue

estadísticamente significativas entre ambos grupos (Khan y cols., 2002).


31

En un estudio retrospectivo de historias clínicas (n=605) publicado por Boyle

y col. se evaluaron los efectos de pioglitazona y rosiglitazona sobre la glucemia y

lípidos. La disminución en la HbA1c fue estadísticamente equivalente entre los dos

grupos (1,04% con PIO vs. 1,18% con ROS) mientras que se observaron diferencias

estadísticamente significativas en la disminución de los triglicéridos (-55,17 mg/dl

con PIO vs. -13,34 mg/dl con ROS), del colesterol total (-8,45 mg/dl con PIO vs.

+4,81 mg/dl con ROS) y del LDL-colesterol (-5,05 mg/dl con PIO vs. +3,56 mg/dl con

ROS) en el grupo tratado con pioglitazona. Las diferencias observadas en el HDL-

colesterol no fueron estadísticamente significativas (+2,65 mg/dl con PIO vs. -0,12

mg/dl con ROS) (Boyle y cols., 2002).

6.- Eficacia frente a otras combinaciones de ADO

Hasta la fecha no se han publicado estudios en los que se comparen

directamente una combinación de pioglitazona+ADO frente a una combinación de

otros ADO, por lo que no existe evidencia de si la adición de pioglitazona a

metformina o sulfonilurea es más efectivo en el control de la glucemia que el

tratamiento combinado con sulfonilurea asociado a metformina.

C) Seguridad

1.- Descripción

Teratogénesis

Categoría C. No existen ensayos adecuados y bien controlados en mujeres

embarazadas. La información actual sugiere que niveles anormales de

glucosa durate el embarazo está asociado a una mayor incidencia de

anormalidades congénitas y a un incremento en la morbi mortalidad neonatal,

por lo que los expertos recomiendan que durante el embarazo se utilice

insulina y mantener los niveles de glucemia lo más próximo posible a los


32

valores de normalidad (FDA/Center for Drug Evaluation and Research


Mutagénesis, carcinogénesis e infertilidad

En un estudio de dos años sobre carcinogénesis llevado a cabo en ratas

(machos y hembras) a las que se les administró dosis orales < 63 mg/kg (aprox. 14

veces la dosis recomendada en humanos), se observó la aparición de tumores en

vejiga urinaria (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).Se han observado en ratas

machos con dosis >4 mg/kg/día (aprox. igual a la dosis máxima (en mg/m2)

recomendada en humanos) neoplasias de células transicionales de vejiga. La

relación de estos hallazgos en las ratas con los humanos no están claras


http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm). En otro estudio de

carcinogénesis de dos años de duración, en ratones machos y hembras a los que

se les administró dosis de hasta 100 mg/kg/día de pioglitazona (aprox. 11 veces la

dosis recomendada en humanos en mg/m2) no se observaró la aparición de

tumores.

Durante la evaluación prospectiva de las citologías urinarias de más de 1800

pacientes que han recibido pioglitazona en EC de duración de hasta 1 año, no se

identificaron nuevos casos de tumores de vejiga (FDA/Center for Drug Evaluation

and Research (CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm). Sin

embargo, en este mismo estudio se identificaron resultados anormales en las

citologías urinarias en pacientes aislados, sugestivo de malignidad tanto en el grupo

tratado con pioglitazona como en el tratado con placebo (0,72% vs. 0,88%,

respectivamente) (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),


Pioglitazona no produjo ninguna mutagénesis en una bateria de estudios

toxicológicos genéticos. Y no se observó ninguna reacción adversa relacionada con

la fertilidad en ratas machos y hembras a las que se les administró dosis de hasta

40 mg//kg/día antes y durante la gestación (aprox. 9 veces la dosis máxima

recomendada en humanos en mg/m2).


33

Eventos adversos

A continuación se relacionan las reacciones adversas sospechosas (o con

posibilidad) de estar relacionadas con el tratamiento. Se indican aquellas cuya

prevalencia fue mayor que en el grupo placebo, en los estudios doble ciego que se

realizaron frente a placebo en terapia combinada de pioglitazona con sulfonilurea o

metformina. La definición de frecuencias responde a los siguientes parámetros:

frecuente 1 y 10%; ocasional entre un 0,1 y 1% (Ficha técnica del producto, 2000).

PIOGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON METFORMINA:

- Hematológicas: Frecuente: anemia.

- Metabólicas y nutricionales: Frecuente: aumento de peso.

- Sistema nervioso central y periférico: Frecuente: cefalea.

- Oculares: Frecuente: anomalías de la visión.

- Gastrointestinal: Ocasional: flatulencia.

- Sistema músculo esquelético: Frecuente: artralgia.

- Sistema urinario: Frecuente: hematuria.

- Trastornos en la reproducción: Frecuente: impotencia.

PIOGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON SULFONILUREA:

- Metabólicas y nutricionales: Frecuente: aumento de peso. Ocasionales:

glucosuria, hipoglucemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, aumento del

apetito.

- Sistema nervioso central y periférico: Frecuente: mareo. Ocasionales:

cefalea, vértigo.

- Trastornos de la visión: Ocasional: anomalías de la visión.

- Sistema gastrointestinal: Frecuente: flatulencia.

- Piel y anejos: Ocasional: sudoración.

- Sistema urinario: Ocasional: proteinuria.

- Generales, Ocasional: fatiga.

La pioglitazona puede producir retención de fluidos, en la tabla 14 se detallan

los incidencias observadas en los ensayos clínicos doble ciego, tanto en


34

monoterapia como en combinación. Los edemas observados se clasificaron entre

leves y moderados. Tres pacientes, uno en el PNFP-010 (combinación con

sulfonilurea), uno en el PNFP-027 (combinación con metformina) y otro en el PNFP-

014 (combinación con insulina), abandonaron el estudio como consecuencia de los

edemas.

En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT

tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo (en la

tabla 15 se detallan las incidencias de elevación de ALT), además en estos EC no

se observó ningún caso de ictericia. La incidencia de todas las reacciones adversas

relacionadas con el sistema hepático y biliar fue también baja (pioglitazona 1,1 %,

placebo 0,9 %) (Ficha técnica del producto, 2000). Después de la comercialización

se han observado casos aislados de elevación de los enzimas hepáticos e

insuficiencia hepatocelular, aunque no se ha establecido la relación causal con el

fármaco.

La incidencia de eventos adversos cardíacos se han resumido en la tabla 14.

En el EC PNFP-014, cuatro pacientes en el grupo tratado con pioglitazona

desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva, todos ellos tenían historial de

enfermedad cardiovascular previo. Uno de los episodios de ICC se desarrolló tras

sufrir el paciente un infarto agudo de miocardio. Para dos de los pacientes el

principal síntoma fue disnea, para los otros dos, el diagnóstico se llevó a cabo

mediante radiografía. Uno de los pacientes interrumpió el tratamientos antes de

acabar el estudio, dos de ellos pudieron acabar el tratamiento y el cuarto desarrolló

ICC cuatro días después de terminar el estudio (Rosenstock y cols., 2002). Después

de la comercialización se han descrito casos de fallo cardiaco cuando se usó

pioglitazona en combinación con insulina. Por esta razón, está contraindicado el uso

de pioglitazona en combinación con insulina. Después de la comercialización,

también se han descrito casos de fallo cardiaco cuando se utilizó pioglitazona en

pacientes con historial de fallo cardiaco. Como los AINES y la pioglitazona están

asociados a la retención de fluidos, su administración concomitante puede aumentar

el riesgo de edema (Ficha técnica del producto, 2000).

Después de 60 semanas de tratamiento, la pioglitazona combinada con

metformina se asoció con un aumento medio de peso del 5,4 %; en combinación

con sulfonilurea el aumento medio de peso fue del 5,5 % (Ficha técnica del

producto, 2000).


35

Parece existir una relación dosis dependiente con la disminución de

hemoglobina, hematocrito y eritrocitos, aunque durante el estudio los valores se

encontraron dentro de los límites normales, tanto en los estudios en monoterapia

(Aronoff y cols., 2000) como en los estudios en combinación (Einhorn y cols., 2000;

Kipnes y cols., 2001; Rosenstock y cols., 2002). Ningún paciente abandonó el

estudio como consecuencia de desarrollar anemia.

Tabla 14. Frecuencia de aparición de edema/edema periférico y efectos

eventos adversos.

Estudio Edema/Edema periférico Eventos adversos cardiacos

PIO Control PIO Control

PNFP-001 12/329 (3,6%) 0/79 (0%) 12/329 (3,6%) 5/79 (6,3%)

PNFP-010 27/373 (7%)* 4/200 (2%) 22/367 (6%) 10/200 (5%)

PNFP-014 2/379 (0,5%)* 1/187 (0,5%) 30/379 (7,9%) 13/187 (7,0%)

PNFP-027 10/168 (5,9%)* 4/160 (2,5%) ND ND

* 1 paciente abandonó el estudio

Tabla 15. Frecuencia de alteraciones en la ALT.

Estudio Grupo control Grupo experimental

PNFP-001 Placebo Pioglitazona 7,5 mg/día

Pioglitazona 15 mg/día



> 3 x LNM 1/77 (1,3%) 1/77 (1,3%) 0 2/85 (2,4%) 0 > 1,5 x LNM 2/77 (2,6%) 2/80 (2,5%) 2/80 (2,5%) 4/85 (4,7%) 0



mg/día


mg/día

> 3 x LNM 0 0 0

PNFP-014 Insulina + placebo


mg/día


mg/día

> 3 x LNM 0 0 1/188 (0,5%)



mg/día

> 3 x LNM 0 0 > 2 x LNM 1% 0 >1 x LNM 12% 4%

LNM: límite normal máximo


36

Intoxicación

- Síntomas: Se ha comunicado un caso de sobredosis con pioglitazona. Un

paciente tomó 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día

durante siete días. El paciente no comunicó ningún síntoma clínico.

En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia.

- Tratamiento: En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas

sintomáticas y generales.

2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones

- Pacientes con

- Hipersensibilidad a la pioglitazona.

- Insuficiencia cardiaca o historial de fallo cardiaco (NYHA, grado I a IV).

- Insuficiencia hepática.

También está contraindicado el uso de pioglitazona en combinación con

insulina.

Precauciones

No se dispone de experiencia clínica con pioglitazona en combinación triple

con otros antidiabéticos orales.

No se debe utilizar pioglitazona en monoterapia.

- Retención de fluidos y fallo cardiaco:

La pioglitazona puede producir retención de fluidos; esto puede

exacerbar o precipitar el fallo cardiaco. Se deben controlar los signos y

síntomas de fallo cardiaco, especialmente en casos con disminución

de la reserva cardiaca. Se debe interrumpir el tratamiento con

pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función

cardiaca (Ficha técnica del producto, 2000).

- Monitorización de la función hepática

Después de la comercialización, se han descrito casos de disfunción

hepatocelular. Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones

periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con


37

pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento

con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe

empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten

elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5

veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten

evidencia de enfermedad hepática. Una vez iniciado el tratamiento con

pioglitazona, se recomienda monitorizar cada dos meses los enzimas

'hepáticos, durante los primeros 12 meses; posteriormente se deben

monitorizar periódicamente. Si, durante el tratamiento con pioglitazona,

los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la

normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas

hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el

tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de

tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los

enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran

disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor

abdominal, fatiga, anorexia y/o orina oscura. Se debe suspender el

tratamiento cuando se observen síntomas de ictericia,

independientemente de las cifras de ALT.

- Aumento de peso

Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado

aumento de peso; por tanto, se debe controlar cuidadosamente el

peso.

- Anemia

Se observó una ligera reducción de la hemoglobina y el hematocrito

durante el tratamiento con pioglitazona, en relación con hemodilución.

En el total de los ensayos clínicos, se comunicó anemia como reacción

adversa en menos del 0,1% de los pacientes.

- Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el

tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario

poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación. Estas

pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar

de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si


38

durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la

administración de pioglitazona.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han

observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

3.- Interacciones

- Anticonceptivos orales: La administración de otras tiazolidindionas con

anticonceptivos orales (etinilestradiol+norestindrona) reducen la concentración

en plasma de ambas hormonas en 30%. La farmacocinética de la administración

concomitante de pioglitazona y anticonceptivos orales no se ha estudiado en

pacientes. Sin embargo, se recomienda extremar las precauciones

anticonceptivas en aquellos pacientes que tomen pioglitazona asociado a un

anticonceptivo oral (FDA/Center for Drug Evaluation and Research (CDER),


- Glipizida: En voluntarios sanos, la administración concomitante de pioglitazona

(45 mg/día) y glipizida (5 mg/día) durante 7 días no alteró los parámetros

farmacocinéticos de la glipizida en estadio estacionario (FDA/Center for Drug

Evaluation and Research (CDER),


- Digoxina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de pioglitazona

(45 mg/día) y digoxina (0,25 mg/día) durante 7 días no alteró los parámetros

farmacocinéticos de la digoxina en estadio estacionario (FDA/Center for Drug

Evaluation and Research (CDER),


- Warfarina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de pioglitazona

(45 mg/día) y warfarina durante 7 días no alteró los parámetros farmacocinéticos

de la digoxina en estadio estacionario. Además, pioglitazona no tiene efectos

clínicamente importantes en el tiempo de protrombina cuando se administra a

pacientes en tratamiento crónico con warfarina (FDA/Center for Drug Evaluation

and Research (CDER), http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021073A_Actos.htm).

- Metformina: En voluntarios sanos, la administración concomitante de metformina

(1000 mg) y pioglitazona (45 mg) tras 7 días de tratamiento con pioglitazona (45


39

mg/día) no alteró los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una

dosis única de metformina (FDA/Center for Drug Evaluation and Research


Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo

inducible, el P450, lA, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición

de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan

interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas (por ej.

anticonceptivos orales, ciclosporinas, inhibidores de los canales de calcio ni de los

inhibidores de la HMGCoA reductasa) (Ficha técnica del producto, 2000).

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Adultos, oral:

- Combinación con metformina: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con

metformina. Se puede continuar con la dosis habitual de metformina, después de

empezar el tratamiento con pioglitazona.

- Combinación con sulfonilurea: 15 mg ó 30 mg/día en combinación con

cualquier sulfonilurea. Se puede continuar con la dosis habitual de: sulfonilurea,

después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan

hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de sulfonilurea.

Dosis en situaciones especiales:

- Alteración renal – No es necesario ajustar la dosis en pacientes con

insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 4 ml/min). No se dispone

de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados; por

esta razón no se debe usar en estos pacientes.

- Alteración hepática – No se debe usar pioglitazona en pacientes con

insuficiencia hepática.

- Ancianos – No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes

de edad avanzada.

- Niños y adolescentes – No se dispone de información sobre el uso de

pioglitazona en pacientes de menos de 18 años; por esta razón no se

recomienda su uso en este grupo.


40

- Madres embarazadas – No se dispone de datos clínicos sobre la

exposición durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en

animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho

se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la

hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que

se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la

disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La

importancia de este mecanismo en humanos no queda clara por lo que no

se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo.

- Madres lactantes – Se ha demostrado la presencia de pioglitazona en la

leche de ratas que estaban amamantando. Se desconoce si la

pioglitazona se secreta en la leche materna. Por ello, no se debe

administrar pioglitazona a las madres durante la lactancia.

Normas para la correcta administración: Los comprimidos de pioglitazona se

toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida.

E) Farmacoeconomía

1.- Estudios de Farmacoeconomía

En el estudio de modelización publicado por Coyle y col. se

compararon varias estrategias globales en el tratamiento de DM tipo 2. En

este análisis se evaluó el coste-eficacia del tratamiento de pioglitazona (dosis

30 mg/día) vs. metformina vs. glibenclamida, todos ellos como tratamiento de

primera línea en monoterapia. El resultado de esta comparación, asumiendo

una reducción de la incidencia acumulada de complicaciones a largo plazo

(hipoglucemias severas, ceguera, insuficiencia renal crónica, infarto agudo de

miocardio y amputación de extremidades inferiores) de entre un 23 y 36%, y

un incremento en la expectativa de vida entre 0,13 y 0,35 años fue que el

coste por año de vida ganado con pioglitazona 30 mg/día fue de 52000$

canadienses comparado con metformina, de 41000$ canadienses comparado

con glibenclamida y de 27000$ canadienses comparado con dieta y ejercicio

(Coyle y cols., 2002). Esta modelización se ha basado en estudios clínicos

previos en los que la variable principal fue reducción en HbA1c, triglicéridos,


41

colesterol total y HDL-colesterol. No hay disponible información sobre

estudios clínicos que hayan evaluado supervivencia en pacientes tratados

con pioglitazona, así como tampoco se han realizado estudios

farmacoeconómicos prospectivos, no simulaciones, en los que se compare

pioglitazona con rosiglitazona.

En otro estudio de modelización publicado en forma de abstract de

Maniadakis y colaboradores (2001) se evaluó el coste-eficacia de

pioglitazona en terapia combinada frente a tratamiento habitual en pacientes

DM tipo 2 desde el punto de vista de la sanidad española, también se tuvo en

cuenta las complicaciones principales de la DM tipo 2. El tratamiento

combinado de pioglitazona 15 mg + sulfonilurea frente a metformina +

sulfonilurea y frente a rosiglitazona 4 mg + sulfonilurea se asoció con un

incremento del coste por año de vida ganado de 7556100 ptas y 578172 ptas

respectivamente (costes relativos al año 2000) (Maniadakis N. y cols., 2001)

2.- Precios comparativos

En la tabla 16 se indica el coste diario de un tratamiento con pioglitazona

comparado con el de algunos de los antidiabéticos orales disponibles en el

mercado español.

Tabla 16. Coste diario de un tratamiento analgésico calculado con las dosis iniciales

establecidas para algunos de los fármacos mas utilizados en nuestro país.

Fármaco Especialidad (Laboratorio)

Dosis diaria total Envase. Precio (Euros). Coste (Euros)

tratamiento/día

Pioglitazona Actos ® (LILLY) 15-30 mg Comp 15 mg (env. 28) – 42,27

Comp 30 mg (env. 28) – 64,64 1,51-2,31

Rosiglitazona Avandia ® (GLAXO WELLCOME) 4-8 mg Comp 4 mg (env. 28) – 42,27

Comp 8 mg (env. 28) – 64,64 1,51-2,31

Glibenclamida Daonil ® (AVENTIS PHARMA) 5-15 mg Comp 5 mg (env. 30) – 1,91 0,06-0,19

Glipizida Glibenese ® (PFIZER) 5-30 mg Comp 5 mg (env. 100) – 5,49 0,05-0,33

Glicazida Diamicron ® (SERVIER) 40-320 mg Comp 80 mg (env. 60) – 5,23 0,04-0,7

Metformina Dianben ® (ROCHE FARMA) 1.7-3 g Comp 850 mg (env. 50) – 2,78 0,11-0,19

Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002. De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquí reseñados. Existen otras preparaciones de cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.portalfarma.com/home.nsf


42

F) Conclusiones

En base a los datos disponibles hasta la fecha, PIO no implica cambios

sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2. La adición de pioglitazona

(PIO) 15-30 mg/día a metformina o a una sulfonilurea, comparada con el tratamiento

en monoterapia de metformina o sulfonilurea, produce una mayor disminución de la

glucemia plasmática en ayunas (35-39 y 38-58 mg/dl para las dosis de PIO 15 y 30

mg/día respectivamente) y HbA1c (0,73-0,9 y 0,83-1,3% para las dosis de PIO 15 y

30 mg/día respectivamente) en pacientes con DM tipo 2. También, se ha observado

en los grupos tratados con pioglitazona, una mayor disminución comparado con el

grupo control, de las cifras de triglicéridos y un mayor incremento en las cifras de

HDL-colesterol, permaneciendo casi sin cambios o con ligeros incrementos, el

colesterol total y el LDL-colesterol. Sin embargo, no se ha evaluado su eficacia en la

reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a la Diabetes Mellitus tipo 2 en

monoterapia o en combinación con otros antidiabético. Además, no se ha

comparado su eficacia hipoglucemiante frente a la combinación de otros

antidiabéticos orales (por ejemplo, frente a sulfonilurea + metformina).

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