mecanismos de accion pcbs
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Bifenilos Policlorados Aspectos ToxicolgicosAspectos Ambientales de la Salud Maestra de Ciencias AmbientalesDra. Susana I. Garca PRECOTOX - Programa Nacional de Prevencin y Control de Intoxicaciones Ministerio de Salud de la Nacin [email protected]
Contaminante Orgnico PersistenteSegn la Convencin de Estocolmo (2001): - Sustancia txica con efectos en las mujeres y generaciones futuras - Resistente a la degradacin = persistencia - Vida en aire > 2 das - Vida en agua > 2 meses - Vida en tierra y sedimentos > 6 meses - Bioacumulable en ecosistemas terrestres y acuticos: - Factor de bioacumulacin en especies acuticas > 5000 - Log K octanol-agua > 5 - Transporte transfronterizo por aire, agua o especies migratorias (efecto saltamontes) - Depsito lejos del lugar de liberacin
Sustancias Txicas PersistentesSegn la Convencin de Estocolmo (2001) aldrin, endrin, dieldrin, clordane, DDT, toxafeno, mirex, heptacloro, hexaclorobenceno, PCBs, dioxinas (PCDD) y furanos (PCDF).
http://www.chem.unep.ch/pops/
Sustancias Txicas PersistentesEl grupo de expertos de UNEP que prepar el reporte de Sudamrica (2002) agreg HCH (lindano), endosulfan, pentaclorofenol, HAPs (hidrocarburos aromticos policclicos) organomercuriales. http://www.chem.unep.ch/pts/regreports/ewsamer.pdf
PCBs (PolyChlorinated Biphenyls)Los PCBs comerciales son mezclas de varios congneres (bifenilos policlorados) que se caracterizan por estar denominados con cuatro nmeros: los dos primeros indican que la mezcla contiene bifenilos y los dos ltimos indican el porcentaje en peso de cloro en la mezcla 1242: (12) bifenilos y (42) 42% de cloro
Estructura de la molcula de PCB
SntesisLa preparacin de los PCBs se realiza mediante la cloracin del bifenilo a travs de una reaccin de sustitucin electroflica aromtica
Cl2
Mezcla de PCBs
CongneresExisten 209 congneres, sus pesos moleculares varan entre 188,7 para los tres monoclorobifenilos y 498,5 para el decaclorobifenilo. Son desde lquidos transparentes de color amarillo plido viscosos hasta productos slidos. La consistencia aumenta con el aumento en el % de cloro.
Ejemplos de congneres de PCBsTipo Non-orto IUPAC No. 77 126 169 105 114 118 123 156 157 167 189 170 180 Estructure 3,3',4,4'-tetracloroBF 3,3',4,4',5-pentacloroBF 3,3',4,4',5,5'-hexacloroBF 2,3,3',4,4'- pentacloroBF 2,3,4,4',5- pentacloroBF 2,3',4,4',5- pentacloroBF 2',3,4,4',5- pentacloroBF 2,3,3',4,4',5- hexacloroBF 2,3,3',4,4',5'- hexacloroBF 2,3',4,4',5,5'- hexacloroBF 2,3,3',4,4',5,5'-heptacloroBF 2,2',3,3',4,4',5- heptacloroBF 2,2',3,4,4',5,5'- heptacloroBF
Mono-orto
Di-orto
Homlogos
Son subcategoras de congneres de PCBs Ejemplo: tetraclorobifenilos son PCBs congneres con 4 tomos de cloro ubicados en diferentes posiciones
CaractersticasAlta constante dielctrica Poco inflamables Baja reactividad qumica Baja solubilidad en agua y miscibles con solventes orgnicos Altos puntos de ebullicin Baja volatilidd a temperatura normal Resistencia a la degradacin ambiental
PCB (bifenilos policlorados): USOS1) usos cerrados (fluidos dielctricos en equipo elctrico): las principales fuentes de emisin son: escapes, incendios, accidentes, vertidos ilegales y eliminacin inadecuada; 2) usos abiertos (plaguicidas, materiales ignfugos, sellantes, pinturas): las principales fuentes de emisin son: los vertederos, la migracin y las emisiones a la atmsfera debidas a la evaporacin. Otras fuentes menos significativas son: incineracin de residuos, aplicacin a las tierras de lodos de aguas residuales; combustin de residuos de aceites; depsitos de PCB, como los sedimentos marinos y fluviales y los lodos de los puertos.
Formacin de PCDFs a partir de PCBs
Persistencia en el ambientealdrin: 20 das a 1,6 aos en suelo y aguas DDT: 15 aos en suelo dioxinas (PCDD): 10 a 12 aos en suelos PCBs: 3 semanas a dos aos en agua, ms de 6 aos en suelos y sedimentos ms de 10 aos en peces adultos.
efecto saltamontesaerosoles aire partculas suspendidas vegetacin partculas acuticas
suelo
agua
sedimento
BioacumulacinPCB en cadena alimentaria de la Regin de Grandes Lagos de NA 1 x en agua 250 x en fitoplancton 500 x en zooplancton 45,000 x en camarn 835,000 x en eperlano 2,800,000 x en trucha 25,000,000 x en gaviota
Caractersticas de los PCBssegn el n de tomos de cloro > lipofilicidad > adsorcin a partculas suspendidas en aire > adsorcin a sedimentos < volatilidadLa combustin y el metabolismo genera combinaciones de congneres diferentes a las mezclas comerciales PCDF como contaminante de PCBs = hasta 40 mg/kg
> cloracin
EXPOSICIN HUMANAAmbiental : - alimentos (en especial peces)- aguas contaminadas - aire (fuente menor de contaminacin)
Laboral : personas expuestas en lugares detrabajo (absorcin por piel es la ms importante)
PCBsVas de absorcinV. Gastrointestinal: se absorben bien (hasta el 95% en lactantes) y rpidamente V. Inhalatoria: buena absorcin en el tracto respiratorio V. Drmica: menor absorcin (20 al 60%)
Distribucin en el organismo humanoDistribucin bifsica: En primer lugar hgado y msculo Recirculacin a tejido adiposo y piel Se acumulan en tejido adiposo de varios rganos Atraviesan placenta y se distribuyen en tejidos fetales (niveles iguales o < que la madre) Se acumulan en leche materna (exposicin posnatal > exposicin prenatal)
Metabolismo(I)Son metabolizados en hgado Los PCBs son transformados en compuestos ms polares PRINCIPAL VA DE METABOLIZACIN a compuestos fenlicos hidroxilados y posterior conjugacin con tioles y glucurnido La formacin de metabolitos intermediarios reactivos de xido de arena pueden causar dao al DNA e iniciar crecimiento de tumores
Metabolismo(III)Los ismeros con alta cloracin son ms resistentes al metabolismo ms persistentes Diferencias en la toxicidad de los PCBs puede estar asociado con metabolitos especficos y/o sus intermediarios reactivos LA PERSISTENCIA EN LOS TEJIDOS NO EST CORRELACIONADO CON ALTA TOXICIDAD
Vida media de los PCBsVara para los diferentes congneres Vida media ms corta en animales de experimentacin que en humanos Es menor para congneres con ms baja cloracinLa vida media en la sangre de trabajadores expuestos < de 5 aos Varios meses > de 10 aos 2- 3 aos
Vida media de eliminacin
Vas de eliminacinLa eliminacin de los PCBs es lenta y an bajos niveles de absorcin puede llevar a bioacumulacin Los PCBs no metabolizados y los metabolitos hidroxilados como tal o conjugados se eliminan principalmente en bilis, heces, leche materna y pelo
La excrecin urinaria es muy baja
Cintica en el organismo humanoSe absorbe bien en el tracto gastrointestinal (hasta el 95% en lactantes). Tambin va inhalatoria y menor por va drmica (20 al 60%) Distribucin bifsica: En primer lugar hgado y msculo Recirculacin a tejido adiposo y piel Atraviesa placenta y se distribuye en tejidos fetales (niveles iguales o < que la madre Se acumula en leche materna (exposicin posnatal > exposicin prenatal)
Mecanismos de accin (I)Congneres coplanares: dioxina like (mediado por complejo receptor Ah)
PCDD PCDF HAHs BCP
Mecanismos de accinDioxina-simil: unin al receptor citoslico AhR(en especial en clulas hepticas),que induce ARNm de enzimas de Cit P450 Fenobarbital-simil: gran poder de induccin de enzimas hepticas alteraciones histolgicas y funcionales Estrgeno-simil: metabolitos sulfatados tienen alta afinidad por receptores estrognicos
Mecanismos de accin (II)Congneres no coplanares: accin sobre respuesta inmune e inflamatoria Alteracin de la funcin de neutrfilos (mediada por formacin de especies reactivas de oxgeno) Modulan secrecin de inmunoglobulina in vitro Mayor neurotoxicidad Alteran la liberacin de insulina.(congneres no coplanares son productos de biodegradacin aerobia y decloracin microbiana anaerobia en sedimentos mono y di orto sustituidos - Bioacumulan en leche materna)
TEFs provisorios para ingesta humana de congneres de PCBs dioxina-like (WHO/IPCS)Tipo IUPAC No. Estructure Non-orto 77 3,3',4,4'-tetracloroBF 126 3,3',4,4',5-pentacloroBF 169 3,3',4,4',5,5'-hexacloroBF Mono-orto 105 2,3,3',4,4'- pentacloroBF 114 2,3,4,4',5- pentacloroBF 118 2,3',4,4',5- pentacloroBF 123 2',3,4,4',5- pentacloroBF 156 2,3,3',4,4',5- hexacloroBF 157 2,3,3',4,4',5'- hexacloroBF 167 2,3',4,4',5,5'- hexacloroBF 189 2,3,3',4,4',5,5'-heptacloroBF Di-orto 170 2,2',3,3',4,4',5- heptacloroBF 180 2,2',3,4,4',5,5'- heptacloroBF a Basado en datos muy limitados. TEF 0.0005 0.1 0.01 0.0001 0.0005 a 0.0001 0.0001 0.0005 0.0005 0.00001 a 0.0001 a 0.0001 a 0.00001 a
Efectos ecotxicosGran variabilidad segn especie, estadio de desarrollo y perodo de estudio: CL50 en 96 horas para invertebrados acuticos entre 0,012 y 10 mg/litro CL50 en 96 horas: entre 0,008 y 100 mg/litro para diferentes especies de peces CL50 para trucha arco iris en 22 das durante la fase embrionario-larvaria 0,00032 mg/litro CL50 en 5 das para aves 600 a 6000 mg/kg de alimento
Efectos sobre la saludEstudio de caso: Exposicin a aceite de arroz contaminado con PCDFs y PCBs (yusho en Japn, 1968 y yucheng en Taiwan, 1979). 2000 afectados en cada episodio. Ingesta diaria promedio estimada en Yusho: 157 g PCBs 0.9 g/kg de peso de PCDFs totales 0.1-0.2 g/kg de ismeros 2,3,7,8,
Signos y sntomas reportados casos "yusho y yucheng PIEL (ms asociado a PCDF)Piel 1. Cloracn 2. Hiperqueratosis 3. Hiperpigmentacin 4. Hirsutismo 5. Elastosis Cloracn (2 - 30 aos) Hiperqueratosis Hiperpigmentacin Hirsutismo ElastosisSeveso, Italia 1976
Fuente:http://www.itis-setificio.co.it/allievi/vajont/bambina.html
Signos y sntomas ... (cont.)Alteraciones hepticas Bronquitis crnica Inmunosupresin Efectos hormonales Neuropata Induccin enzimtica Efectos en recin nacidos de madres expuestas Trastornos endcrinos Alteraciones neuroconductuales Dficit auditivo
Otros estudios de casoLago Michigan
242 mujeres embarazadas que coman pescado vs. Mujeres que no coman pescadoDisminucin de la edad gestacional Menor peso al nacer, permetro ceflico y tamao Retardo en la madurez autonmica neonatal Reflejos anormales Trastornos en el desempeo cognitivo a los 4 aos Asociacin significativa con niveles de PCB en cordn umbilical de 1,5 g/litro y con exposicin posnatal (lactancia)
Disruptor hormonalInterfiere con la sntesis de hormonas, depsito, secrecin o liberacin, transporte, eliminacin, unin a receptores o alteracin temporaria o permanente de los mecanismos de retroalimentacin que involucran el eje hipotlamo hipofisario, gonadas, tiroides y otros rganos.
Disrupcin de la Funcin TiroideaAlgunos congneres de PCB son capaces de competir con la hormona tiroidea (T4) por la unin a su receptor Transtiretrina (TTR) niveles sanguneos de T4 Metabolitos hidroxilados y con las posiciones meta sustitudas seran ms activos comoT4-simil (ATSDR 2000)
En humanos se ha demostrado que existe relacin inversa entre la concentracin de PCBs en leche materna y niveles plasmticos de T4 en sus infantes
Disrupcin Hormonas sexuales femeninasAlgunos congneres de PCB podran interferir con el efecto biolgico de los estrgenos Dependiendo de la orientacin espacial de los cloros ciertos congneres tienen actividad estrognica y quizs otros actividad antiestrognica (ATSDR 2000) Implicancias sobre la salud humana no bien conocido
Efectos en la descendencia Estudios experimentalesMayora de efectos en la descendencia a niveles bajos de exposicin (ppb) durante la gestacin Relacin dosis - respuesta no lineal en mamferos Alta sensibilidad del tiempo de exposicin (p.e. Anormalidades en ratones machos cuando la exposicin materna ocurre en el da 15 de la gestacin)
Clasificacin IARC para agentes, mezclas o circunstancias de exposicinGrupo Grupo 1 Carcingeno para humanos Grupo 2 A probablemente carcingeno para humanos Grupo 2 B posiblemente carcingeno para humanos Grupo 3 no clasificables por su carcinogenicidad en humanos Grupo 4 probablemente no carcingeno para humanos Estudios en humanos evidencia suficiente evidencia insuficiente evidencia limitada evidencia inadecuada Estudios en animales evidencia suficiente evidencia suficiente evidencia suficiente Otros datos relevantes mecanismos relevantes para humanos mecanismos relevantes para humanos
evidencia limitada evidencia inadecuada evidencia inadecuada evidencia inadecuada evidencia inadecuada
evidencia menos que suficiente evidencia suficiente evidencia limitada evidencia inadecuada o limitada evidencia suficiente mecanismo en los animales que NO opera en humanos Falta de carcinogenicidad mecanismos relevantes para humanos
no hay criterios para ingresar en otra categora Falta de carcinogenicidad Evidencia inadecuada Falta de carcinogenicidad Falta de carcinogenicidad
Clasificacin IARC para PCBsGrupo Grupo 2 A probablemente carcingeno para humanos Estudios epidemiolgicos en seres humanos evidencia limitada Estudios en animales de experimentacin evidencia suficiente
IARC: Agencia Internacional de Investigacin de Cncer - OMS La evidencia en humanos se considera limitada debido a que el nmero de casos en los estudios es pequeo, no se puede evaluar la relacin dosis-respuesta, y no se puede excluir el rol de otros compuestos. Evidencia suficiente en animales para adenoma hepatocelular y carcinomas hepticos
Estudios epidemiolgicos en humanos Ligero aumento en la incidencia de melanoma de piel, en pequeo nmero de hombres expuestos a Aroclor 1254. 2500 trabajadores en US: 5 muertes por cncer de hgado y vas biliares, para 1,9 esperables 2100 trabajadores en Italia (1946-1982) Exceso de todos los cnceres (26 observados, 12.9 esperados) especialmente del sistema digestivo (6), linftico y tejidos hematopoyticos (4). 142 trabajadores en Suecia, ningn exceso significativo de muertes por cncer.
Estudios epidemiolgicos en humanos enfermedad de 'Yusho en Japn, casos entre 1963-1983: 887 hombres con aumento significativo de mortalidad para todos los cnceres (33 observados, 15.5 esperados), cncer de hgado (9 vs 1.6) y cncer de pulmn (8 vs 2.5). 874 mujeres examinadas sin ningn aumento significativo. Se sugiri una asociacin entre concentracin de PCB en tejido adiposo subcutneo y cncer de estmago, colon, pncreas, ovarios y prstata. Ninguna asociacin entre contenido de PCB en grasa de mama y cncer de mama.
Efectos de PCDFAbortos Retardo de crecimiento intrauterino Anormalidades congnitas Dficit de desarrollo cognitivo Defectos en el desarrollo musculoesqueltico y pigmentacin. No hay evidencia suficiente de carcinogenicidad (2B)
Principales preocupacionesExposicin principal a travs de los alimentos Niveles muy altos en leche materna Niveles ms altos en aire intradomiciliario que extradomiciliario
Ingesta Diaria AdmisibleCantidad de una sustancia que puede ingerirse diariamente sin que se produzcan daos a la salud ni a la descendencia. Se calcula: NOAEL (dosis que no ha demostrado efecto txico en animales de experimentacin) 100 (factor de seguridad)
Ingestas Tolerables para PCDD, PCDF y PCBs coplanaresIngesta diaria tolerable o admisible (IDT o IDA) 1 a 4 picogramos TEQ/kg peso (1998, OMS) Ingesta semanal tolerable (IST) 14 picogramos TEQ/kg peso (2001, Comit Cientfico de la Alimentacin Humana -CCAH- de la Unin Europea) Ingesta mensual tolerable (IMT) 70 picogramos TEQ/kg peso (2001, Comit Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios JECFA)
Niveles Mnimos de Riesgo (MRL) para PCBs en USMRL para Aroclor 1254 (2000, ATSDR) Oral Int. 30 picogr/kg/da Neurol. Chr. 20 picogr/kg/day Inmuno.Estudios en monos: Inflamacin y prominencia ocular, distorsin en el crecimiento de uas y decrecimiento de respuesta de anticuerpos Disminucin de la masa corporal al nacer Efectos adversos en la descendencia: muerte de algunas cras, hiperpigmentacin drmica y atrofia del timo
Lmites mximos permisibles para PCBs en USAgua de bebida 0.5 ppb (EPA) Agua superficial 0.17 ppt (EPA) Alimentos infantiles 0.2 ppm (FDA) Huevos 0.3 ppm (FDA) Lcteos 1.5 ppm (FDA) Pescado y mariscos 2 ppm (FDA) Carnes rojas y aves 3 ppm (FDA) CMP 1 mg/m3 PCBs 42% Cl 0.5 mg/m3 PCBs 54% Cl (OSHA) CMP 1 g/m3 PCBs 42 o 54% Cl (NIOSH)
Ingesta diaria para PCDD, PCDF y PCBs coplanaresLos datos representativos ms recientes sobre ingesta diettica indican que la ingesta diettica media de dioxinas y PCB similares a dioxinas en la UE se sita entre 1,2-3 pg/kg de peso corporal y da, lo cual significa que una parte considerable de la poblacin europea todava superara la IST o la IDT.
Ingesta diaria para PCDD, PCDF y PCBs coplanaresNiveles de exposicin en pases industrializados Adultos: 1 a 3 pg TEQ/kg peso Lactantes: No es aplicable IDA porque se trata de un perodo equivalente al 5 % del total de la vida20 pg TEQ/kg en zonas no industrializadas 130 pg TEQ/kg en zonas industrializadas
Concentraciones de PCDDs, PCDFs y PCBs en alimentos
Valores gua para LMP aireOMS establece que: Ingreso por va area no debera superar el 10 % de la IDA = 0,1 a 0,4 picogramos TEQ/kg Adulto de 70 kg inhala 20 m3 de aire/da LMP aire = 0,4 a 1,4 picogramos TEQ/ m3
S T P en aire (informe regional)
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(*) Datos de la ciudad de La Plata, Pcia. de Buenos Aires (**) La Plata y Puerto Madryn
S T P en organismos acuticos (informe regional)
PCBs sitios no contaminados: 200-700 g/kg lpidos, contaminacin moderada: 1000-3000 g/kg, alta: 4000-13000 g/kg
S T P en agua (informe regional)PCB en agua de costas del Ro de la Plata: 0-56 ng/l, frecuentemente excede el valor gua de USEPA 14 ng/l Ms alto en las desembocaduras de los Ros Reconquista, Riachuelo, Ro Santiago Menor cuanto ms lejos de la costa Algunas cloacas de Buenos Aires: 50 ng/l
S T P en sedimentos (inf. regional)
< Valores gua para calidad de sedimentos Canad = 34.1 ng/g
S T P en almejas (inf. regional)(Corbicula fluminea)
San Isidro: SI, Reserva Ecolgica: RE, Bernal: BN, Quilmes: QU, Berazategui: BG, Hudson: HU, Punta Lara: PL, P.Blanco: PB, La Balandra: LB, Magdalena: MG, Punta Indio: PI. (< Valor lmite: 2 mg/kg o ppm peso fresco)
S T P en peces (inf. regional)
Ro Paran; Iguazu: IG; Ituzaingo: IT; Corrientes: CO; Empedrado: EM; Goya: GO; Esquina: ES; La Paz: PZ; Paran: PA; Rosario: RO; San Nicols: SN, Tigre: TI. Ro de la Plata: Quilmes: QU, Berazategui: BE, Hudson: HU, Punta Lara: PL, P.Blanco: PB, La Balandra: LB, Magdalena: MG, Mercado: H. El valor gua de 2 mg/kg o ppm est indicado en rojo.
Sustancias Txicas Persistentes: Infome regional PNUMAPrioridades para la regin: PCBs = PAHs > dioxinas y furanos > DDTs = endosulfan = lindane = PCP > otros pesticidas y qumicos industriales
Muchas gracias ...
... por su atencin