massimo di maita alessandro mularoni il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia catania, 6 luglio...

Massimo di Maita Massimo di Maita Alessandro MularoniAlessandro Mularoni


Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapiaCatania, 6 Luglio 2007


patologia caratterizzata dapatologia caratterizzata da

progressivo assottigliamento e sfiancamento progressivo assottigliamento e sfiancamento

cornealecorneale.

SolitamenteSolitamente

insorge in età adolescenziale-giovanile insorge in età adolescenziale-giovanile

è bilaterale è bilaterale

ha progressione clinica lentaha progressione clinica lenta

SolitamenteSolitamente

insorge in età adolescenziale-giovanile insorge in età adolescenziale-giovanile

è bilaterale è bilaterale

ha progressione clinica lentaha progressione clinica lenta

CHERATOCONOCHERATOCONO

EZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI

NonNon ancora completamente ancora completamente notanota. .

Si ipotizza che il cheratocono sia il risultato di

molteplicimolteplici possibilipossibili fattori causali. fattori causali.

isolato isolato (>)

associato ad associato ad altrealtrepatologie:patologie:


Associazione con malattie geneticheAssociazione con malattie genetiche2

es. sdr Down (incid.= 0,5-15%), amaurosi congen.di Leber (incid.30%), ecc.

Familiarità Familiarità (incid.=4-23,5%3)ipotizzata trasmissione AD con penetranza incompletao trasmissione AR

Concordanza in gemelli monozigoti elevata Concordanza in gemelli monozigoti elevata

(71%) e > vs gemelli dizigotie > vs gemelli dizigoti4

fattori geneticifattori genetici

1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn 2006 2. Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder 19943. Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik 19984. Bechara 1996; Owens 1996; Parker 1996; De Sanctis 1996

Ruolo di Ruolo di dimostrato da:dimostrato da:

NB:Incidenza

cheratocono in popolaz gener.=

0,05-0,2%1


Concordanza in gemelli monozigoti < 100%Concordanza in gemelli monozigoti < 100%11

Possibile monolateralitàPossibile monolateralità22

fattori ambientalifattori ambientaliRuolo di Ruolo di dimostrato da:dimostrato da:

1 McMahon 19992 Phillips 2003

Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di

diversi possibili geni diversi possibili geni

sui quali intervengono

diversi possibili fattori ambientalidiversi possibili fattori ambientali. .



possibili geni possibili geni

VSX1VSX1 (OMIM 605020)

localizzato in 20p11-q11,

appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione,

potrebbe essere responsabile del 4,7% dei casi di cheratocono

(Heon 2002, Biscelia 2005)

Altri loci -non i geni- per cheratocono sono stati mappati su:

16q22.3-q23.1 (KTCN2; OMIM 608932) (Tyynismaa 2002)

3p14-q13 (KTCN3; OMIM 608586) (Brancati 2004)

2p24 (KTCN4; OMIM 609271) (Hutchings 2005)









LAC semirigide LAC semirigide 1

eye rubbing eye rubbing 2 (‘stropicciamento’ oculare) anche in assenza di cheratocongiuntiviti allergiche:i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli occhi nell’80-84% vs 52-58% dei controlli


possibili fattori possibili fattori

ambientali ambientali

1 Koreman 1986, Macsai 19902 Coyle 1984, Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter 1995

Alterazione primaria: primaria: a carico di cellule cornealicellule corneali(cellule epiteliali o cheratociti)

come dimostrato da casi di recidiva di cheratocono dopo PK, dovuta al ripopolamento da parte delle cellule riceventi (Bechrakis 1994, Bourges 2003).

Alterazione secondaria: secondaria: variazioni variazioni

biomeccanichebiomeccaniche (per collagene o alterazione della sua organizz. spaziale)

responsabili di progressione del cheratocono indipendentemente dalla causa primaria


traumatrauma

epitelioM.Bowman

cheratociti

epitelioM.Bowman

cheratociti

IL1IL1

Teoria di WilsonTeoria di Wilson

1. trauma epitelialetrauma epiteliale meccanico (LAC, eye rubbing, ecc.)ossidativo, ecc.

rilascio di IL1IL1 da epitelio

Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

traumatrauma

epitelioM.Bowman

cheratociti

epitelioM.Bowman

cheratociti

IL1IL1


2. ipersensibilità cheratocitariaipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1(Fabre 1991, Bureau 1993)

abnorme rilascio di enzimi proteolitici e apoptosiapoptosi


enzimi

apoptosiapoptosi

traumatrauma

epitelioM.Bowman

cheratociti

epitelioM.Bowman

cheratociti

IL1IL1


L’apoptosiapoptosi dei cheratociti è stata proposta come momento fondamentale

nella patogenesi del cheratocono, inducendo una perdita di massa stromale e

quindi uno sfiancamento corneale progressivo


enzimi

apoptosiapoptosi


a sostegno del ruolo svolto dal trauma epitelialetrauma epiteliale nell’innescare l’apoptosi cheratocitaria,

è stato osservato che le cell. in apoptosi sono particolarm. numerose

in prossimità di aree di rottura della membrana di Bowman.


traumatrauma

apoptosiapoptosi

epitelioM.Bowman

cheratociti

epitelioM.Bowman

cheratociti

Secondo la teoria precedente il cheratocono appare

l’esito di una reazione abnorme a stimoli ambientali comuni.

L’atopia è la patologia più frequentemente associata al cheratocono (Rahi 1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000).

L’atopia ha evidenti basi genetiche.

Il cheratocono potrebbe essere associato alle altre patologie allergiche

da una comune base genetica,

e rappresentare una diversa manifestazione fenotipica

di ipersensibilità geneticamente determinata

a stimoli ambientali comuni


ISTOPATOLOGIAISTOPATOLOGIA

Ogni strato corneale può risultare coinvoltoOgni strato corneale può risultare coinvolto

da anomalie istopatologiche. da anomalie istopatologiche.


EPITELIO• assottigliato

• apoptosi anche nello strato basale• depositi Fe in

str.bas.

M. DI BOWMAN• rotture,

attraverso cui avviene

interazione diretta cell.epit -

cheratociti

M. BASALE

• morfol. irregolare• rotture localizzate

FIBRE NERVOSE• ispessite

• in associazionea cheratociti anche

anteriorm a M.Bowman

EPITELIO

EPITELIO

EPITELIO

EPITELIO

CH

ERATO

CIT

I

CH

ERATO

CIT

I

CH

ERATO

CIT

I

CH

ERATO

CIT

I

FIB

RE

FIB

RE

NER

VO

SE

NER

VO

SE

FIB

RE

FIB

RE

NER

VO

SE

NER

VO

SE

Secondo una teoria (Brookes 2003) le fibre nervose

avrebbero il ruolo di favorire la diretta interazione epitelio - cheratociti e questo complesso

epitelio - fibre nervose - cheratociti determinerebbe

la digestione del tessuto circostante

Anche nella cornea normale i cheratociti dello stroma anteriore

sono avvolti attorno alle fibre nervose.

Nel cheratocono questi cheratocitiesprimono livelli di enzimi

distruttivie si spingono più anteriormente,

attraverso M. Bowman e nell’epitelio,

ove le fibre nervose appaiono ispessite.


STROMA• n° lamelle

collag.• alteraz

dell’orientam.di fibrille collagene

nelle lamelle

CHERATOCITI• attività

• n°• apoptosi



str.bas.

M. DI BOWMANRotture,



cheratociti

M. BASALE



• in associazionecon anomalie di MB

e con cheratociti

Cell. epiteliali in apoptosi-superficiali in N, anche profonde in K-

Livello dimembrana basale epiteliale

Cell. stromali in apoptosi-assenti in N, presenti in K-

NN = normale

K = cheratocono

K K


M.DI DESCEMET

• rotture• pieghe

ENDOTELIO

• pleomorfismo• apoptosi



str.bas.

M. DI BOWMANRotture,



cheratociti

M. BASALE



• in associazionecon anomalie di MB

e con cheratociti

STROMA• n° lamelle

collag.• alteraz

dell’orientam.di fibrille collagene

nelle lamelle

CHERATOCITI• attività

• n°•apoptosi

Le anomalie istologiche sopraddette

non sono osservate in tutti i casi di cheratocono.

Anche l’apoptosi dei cheratociti,

proposta come momento fondamentale

della patogenesi del cheratocono,

si riscontra nel 60-68% dei casi di cheratocono,

ma non nel 100%

Kim 1999, Kaldawy 2002

Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono

potrebbero riflettere differenze di:

fasi temporalitemporali: attive o di remissione

localizzazioni spazialispaziali relative all’apice del cono

meccanismi fisiopatologicimeccanismi fisiopatologici:

“ Potrebbero esistere varie malattie

con differenti meccanismi differenti meccanismi fisiopatologicifisiopatologici

che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico

correntemente definito

‘cheratoconocheratocono’ ”

Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono

potrebbero riflettere differenze di:

fasi temporalitemporali: attive o di remissione

localizzazioni spazialispaziali relative all’apice del cono

meccanismi fisiopatologicimeccanismi fisiopatologici:

“ Potrebbero esistere varie malattie

con differenti meccanismi differenti meccanismi fisiopatologicifisiopatologici

che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico

correntemente definito

‘cheratoconocheratocono’ ”

“ il cheratoconocheratocono è la via finale comune

di vari processi patologici con cause vari processi patologici con cause differenti differenti ”

Teoria sulla fisiopatologia del cheratoconoTeoria sulla fisiopatologia del cheratocono

1.1. azione di fattori azione di fattori nocivinocivi

ambientaliambientali

di varia possibile naturadi varia possibile natura

2. 2. reazionereazione abnormeabnorme

geneticamente determinatageneticamente determinata


3. 3. esitoesito comunecomune: :

assottigliamento stromale e sfiancamento corneale assottigliamento stromale e sfiancamento corneale

progressiviprogressivi..

Teoria sulla fisiopatologia del cheratoconoTeoria sulla fisiopatologia del cheratocono

1.1. azione di fattori azione di fattori nocivinocivi

ambientaliambientali


2. 2. reazionereazione abnormeabnorme

geneticamente determinatageneticamente determinata



assottigliamento stromale e sfiancamento corneale assottigliamento stromale e sfiancamento corneale

progressiviprogressivi..

CONCLUSIONICONCLUSIONI

GRAZIEGRAZIE

Esempio (ipotesi Wilson)Esempio (ipotesi Wilson)

NoxaNoxa ambientale ambientale Epitelio: rilascio di IL-1 Epitelio: rilascio di IL-1

Cheratociti: Cheratociti: ipersensibilità ipersensibilità geneticam.determ. a geneticam.determ. a IL1IL1 abnorme rilascio di abnorme rilascio di enzimi proteolitici ed enzimi proteolitici ed apoptosiapoptosi

Teoria generale della fisiopatologiaTeoria generale della fisiopatologia1. 1. azione di fattoriazione di fattori nocivinocivi ambientaliambientali, ,


2. 2. reazionereazione abnormeabnorme, , geneticamente determinatageneticamente determinata, ,



progressiva alterazione dello stromaprogressiva alterazione dello stroma

assottigliamento e sfiancamento corneale.assottigliamento e sfiancamento corneale.

Teoria generale della fisiopatologiaTeoria generale della fisiopatologia1. 1. azione di fattoriazione di fattori nocivinocivi ambientaliambientali, ,


2. 2. reazionereazione abnormeabnorme, , geneticamente determinatageneticamente determinata, ,



progressiva alterazione dello stromaprogressiva alterazione dello stroma

assottigliamento e sfiancamento corneale.assottigliamento e sfiancamento corneale.

CONCLUSIONICONCLUSIONI

GRAZIEGRAZIE

traumatrauma

epitelioM.Bowman

cheratociti

epitelioM.Bowman

cheratociti

IL1IL1


2. ipersensibilità cheratocitariaipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1(Fabre 1991, Bureau 1993)

rilascio di enzimi proteolitici e apoptosiapoptosi


enzimi

apoptosiapoptosi

massimo di maita alessandro mularoni il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia catania, 6 luglio...

Documents