Dolors Rodríguez-PardoS. Malalties Infeccioses

H.U. Vall d’Hebron21 de febrer 2019

Maneig de la infecció greu i les recidives

Infecció greu per C difficile. Definició i tractament

Recidives de la malaltia per C difficile. Factors de risc i tractament

Conclusions

Incidència

Severitat

Pitjor resposta al tractament

Casos en malalts ¨de baix risc¨

Canvis a la malaltia per C. difficile

Augment mortalitat → Sobretot > 65 a > 80 a (2,2% - 4,5%)

Prolongació de les estades hospitalàries

Augment del nombre de recidives (10% - 25%)

SOQUES HIPERVIRULENTES (027...)

ESCMID guidelines (2014 actualitzades 2018)

• Metronidazol (AI) or• Vancomycin (BI) or• Fidaxomicin (BI)

First episode

• Vancomycin (BI) or• Fidaxomicin (BI)

Severe/complicated course

• Iv metronidazol• +/- vancomycin “enteral”: enema or NSG tube if severeOral route not possible

• Vancomycin (AI) or• Fidaxomicin (BI)

First recurrence or risk of recurrence (non

severe)

• FMT (AI) or• Fidaxomicin (BII) or• Vancomycin (tapered) (BII)

Multiple recurrences

Clin Microbiol Infect Dis 2014; 20 (supp.2):1-26Clin Microbiol Infect Dis 2018; 24:452-62

Infecció greu per C difficile. Definició i tractament

Recidives de la malaltia per C difficile. Factors de risc i tractament

Conclusions

INGRÉS A CURES INTENSIVES

COLECTOMIA

MORTALITAT ATRIBUÏBLE

18 estudis factors de risc de CD

complicat/greu

Edat avançada

Leucocitosis

Insuficiència renal

co-morbiditats

30 estudis factors risc de mortalitat

Edat avançada

Co-morbiditats

Insuficiència renal aguda

Hipoalbuminèmia

Leucocitosis

Infecció amb el ribotip 027

24 estudis factors de risc de

recurrència

Edat avançada

Ús AB després del diagnòstic

Ús IBPs

Soca de C difficile

N= 68 estudis

PLOS One 2014

Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 725–733

374 747 casos de DACD durant, el 8% van morir a l'hospital

Clin Microbiol Infect Dis 2018; 24:452-62

Clin Infect Dis. 2018 Mar 19;66(7):987-994

Pacients amb ≥ 2 punts → malaltia greu

Zar F, et al. Clin Infect Dis 2007

Classificació de gravetat de Zar* 1 punt 2 punts

Edat >60 a visualització de pseudomembranes a la endoscòpia

Temperatura >38.3 ºC requeriment d’ingrés a l’UCI

Valor d’albúmina ( sèrum) <2.5 mg/dL

leucòcits a sang perifèrica >15.000 cels/mm3

* Mirat a les primeres 48 h del diagnòstic

Prospectiu, aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo.

Severidad Metronidazol Vancomicina Total pLeve-moderadaSeveraTotal

34/41(90)2/38 (76)

66/79 (84)

39/40(98)30/31 (97)69/71 (97)

76/81 (94)59/69 (86)

135/150 (90)

0.360.02

0.006

* Diferencias significativas de MTZ o VAN vs. TOL** Diferencias significativas de MTZ vs. VAN

2 assajos multinacionals Tolevamer vs vanco vs metronidazol.

Estudi comparatiu, d'un centre, retrospectiu, observacional (Juny 2007-Sep 2012)

N=88 pacients (44 Vanco vs 44 vanco associada a metronidazole iv )

Pacients amb > 3 criteris de gravetat

Rokas K E, et al . Clin Infect Dis 2015;61:934-40

Antibiòtic macrocíclicInhibidor de la RNA polimerasa bacteriana

1Mullane KM et al. Clin Infect Dis 2011, 2Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012, 3Sears P et al. Clin Infect Dis 2012

Fidaxomicina

Excel·lent activitat ¨in vitro¨: BactericidaAlta concentració fecal / casi indetectable a plasma/ metabolit OPT-1118

No aparició de resistències durant el tractament

Respecta la flora intestinalNo associat a adquisició ERVInhibeix la producció de toxinaInhibeix la esporulació de C. difficile Efecte antibiofilm

Menys recurrències

Fidaxomicina 200 mg/12 h vs Vancomicina 125 mg/6h x 10 d

NEJM 2011

Lancet Infect Dis 2012

Mullane KM et al. Clin Infect Dis 2011; Cornely OA et al. Clin Infect Dis 2012

En el subgrup de pacients que havien de continuar amb antibiòtics es va observar una

millor taxa de curacions (90 vs 79,4%, p = 0,04) i un 12,3% menys de recurrències

(17% en els tractats amb fidaxomicina vs. 29% en els tractats amb vancomicina)

En els pacients amb una primera

recurrència de la ICD, fidaxomicina

va ser superior a vancomicina en

relació amb la prevenció d'una

segona recurrència

Fidaxomicina

Reducció → 45 %

Gentry GH, et al . Clim Microbiol Infect 2019 (in press)

Estudi multicèntricPeríode 06/2011-06/2017Emparellats 3:1

213 fidaxomicina vs639 vancomicina

Tractament de l’episodi inicial de diarrea per C difficile

METRONIDAZOL * VANCOMICINA vo

orMETRONIDAZOL IV +

VANCOMICINA (SNG/ ENEMA)

FIDAXOMICINAFIDAXOMICINA

OMETRONIDAZOL IV +

VANCOMICINA (SNG/ ENEMA)

SEVERITAT CLINICANO SI

RIS

C d

e R

ecai

guda

SI

NO

* Vancomicina is antibiòtics concomitants

Criteris clàssics• Fracàs / manca de resposta al tractament• Perforació / megacòlon tòxic• Fracàs multi orgànic

Indicacions de cirurgia

Colectomia subtotal (amb preservació del recte)

Ileo-colostomia laparoscòpicaseguit de enemes de vancomicina

42 pacients (juny 2009-gener 2011) Reducció de la mortalitat en comparació amb la cohort històrica

8/42 (19%) vs. 21/42 (50%) → OR 0.24; P=0.006Preservació del colon 39/42 (93%)

Neal MD, et al: Annals of Surg 2011

Infecció greu per C difficile. Definició i tractament

Recidives de la malaltia per C difficile. Factors de risc i tractament

Conclusions

• 12-25% dels casos pateixen una 1a recaiguda ( < 4-8 setmanes)

• Noves hospitalitzacions i tractaments més costosos/perllongats

(¨tappering¨ vancomicina, TMF, monoclonals... )

• 11% de les recurrències presenten complicacions (perforació ...)

• Augmenta el risc de recaigudes posteriors (45-60%)

• Increment de la mortalitat relacionada (2,2% - 4,5%)

Johnson. J Infection 2009 Kamboj M, et al. Clin Infect Dis 2011

Recaigudes de la malaltia per C. difficile

PÈRDUA IMPORTANT DE QUALITAT DE VIDA DELS PACIENTSCONSUM ELEVAT I POC EFICIENT DELS RECURSOS SANITARIS

Edat >65 anys

Episodi previ de DACD / gravetat de l’episodi inicial

Ingrés hospitalari prolongat

Malaltia de base greu (Insuficiència renal, cirrosi...)

Factors microbiològics (027)

Immunosupressió/Inadequada resposta immune

TPH / malaltia empelt contra hoste

Malaltia inflamatòria intestinal

Persistència de la alteració de la microbiota (continuar antibiòtics, IBPs …

Johnson. J Infection 2009, Linsky et al. Arch Int Med 2010, Hensgens M et al. J Antimicrob Chemother 2012

Recaigudes de la malaltia per CD. Factors de risc

Guh AY, et al. Clin Infect Dis 2019 (in press)

Estudi poblacional fet pels CDC a 7 hospitals de USA4878 casos, 2160 (44.3%) toxina-positiva i 2718 (55.7%) només positius per PCR

Toxina-positiva vs només positius per PCR: Més casos > de 65 a, prèviament hospitalitzats/institucionalitzats, antibiòtics previs, ≥3 diarrees ≥1 dia, leucòcits ≥15,000/μl, pseudomembranes

Autor Estudio Modelo AUC Prec Aplicab.

Hu. Gastroenterology 2009

Prospectivo cohortes, validación externa

Edad >65, ABCos después de CDI, índexHorn

0,83 77% Baja

Zilberberg.J Hosp Med 2014

Retrospectivo cohortes Edad, >2 ingresos 2 meses anteriores, inicio comunitario-asociado a CS, Abcosalto riesgo, supresión sec. Ácida, ingreso UCI

0,64 ND Baja

D’AgostinoCID 2014

Retrospectivo cohortes (EECC), no val. externa

Edad>75, >10 dep, Creat >1,2, episodio previo

0,64 ND Alta

Larrainzar-CoghenEur J Clin Microb Infect Dis 2016

Prospectivo cohortes. No val.externa

Edad>65, continuar IBPs después de ICD, N. Enteral, Leuc>30000

0,66 ND Baja

Cobo Int J antimicrob Agents 2017

Prospectivo cohortes, validación externa

Edad (>70 ó >80), episodio previo, toxina +, diarrea día +5

0,72 75% Alta

Eines predictives de recurrència

low-risk (0-1 points; risk of recurrence, 8.8%) intermediate-risk (2-3 points; risk of recurrence, 22.3%)

high-risk group (≥4 points; risk of recurrence, 52.8%)

Clin Infect Dis. 2018 Mar 19;66(7):987-994

TAPPERING DE VANCOMICINA 125 mg /6 H X 14 dies125 mg /12H X 7 dies125 mg /24 H X 7 dies

125 mg /48-72 H x 2-8 setm

5 primers dies 200 mg/12h

I després 1 comp/dia dies

alterns fins arribar a 20 comp

Lanced Infect Dis 2018

Wilcox. N Eng J Med 2017

La diferència es manté durant les s 12 st

Bezlotoxumab (Zinplava©): antitoxina B (MK6072), anticòs monoclonal humà recombinant

Menys recaigudes28% al 17%

Efectiu a NAP1/027 i si múltiples recaigudes

Wilcox. N Eng J Med 2017

Infecció greu per C difficile. Definició i tractament

Recidives de la malaltia per C difficile. Factors de risc i tractament

Conclusions

Conclusions

• C. difficile causa important de morbiditat i mortalitat

• En el cas de malaltia recurrent:• Noves pautes antibiòtiques: vancomicina en polsos o ¨tappering¨,

Fidaxomicina en pauta EXTEND

• Noves estratègies de tractament: trasplantament microbiota fecal, anticossos monoclonals...

• El tractament s'ha d'estratificar d'acord amb la gravetat de la malaltia.

• Metronidazol, vancomicina i Fidaxomicina són els 3 ¨pilars¨ del tractament de la malaltia. Metronidazol queda limitat a malaltia no greu amb risc baix de recaiguda

• Tot i els nous tractaments es bàsic el control dels factors de risc (Ús assenyat dels antibiòtics, control de la transmissió ...)

dolorodriguez@vhebron.net