Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son

1 Edad mayor de 75 antildeos

2 Depuracioacuten de creatinina menor de 30 mlh

3 Antecedente de hemorragia

4 Todas las anterioree5 Ninguna de las

anteriores

1 2 3 4 5

0 7 7

84

2

Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen

1 Suspensioacuten inmediata 2 Administracioacuten de

PFC3 Administracioacuten de

complejo protrombiacutenico

4 Administracioacuten de antiacutedoto especiacuteficas

5 Todas las anteriores

1 2 3 4 5

30

5

51

77

Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO

1 El dabigatran requiere acidificacioacuten del estoacutemago para su absorcioacuten

2 El rivaroxaban requiere administrarse con la dieta para favorecer su absorcioacuten

3 La dieta no influye en la absorcioacuten del apixaban

4 El apixaban se elimina en su mayor parte por viacutea renal

1 2 3 4

4

80

2

13

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

42

83

11

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

64

103

1013

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

0

23

5

14

59

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen

1 Suspensioacuten inmediata 2 Administracioacuten de

PFC3 Administracioacuten de

complejo protrombiacutenico

4 Administracioacuten de antiacutedoto especiacuteficas

5 Todas las anteriores

1 2 3 4 5

30

5

51

77

Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO

1 El dabigatran requiere acidificacioacuten del estoacutemago para su absorcioacuten

2 El rivaroxaban requiere administrarse con la dieta para favorecer su absorcioacuten

3 La dieta no influye en la absorcioacuten del apixaban

4 El apixaban se elimina en su mayor parte por viacutea renal

1 2 3 4

4

80

2

13

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

42

83

11

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

64

103

1013

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

0

23

5

14

59

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO

1 El dabigatran requiere acidificacioacuten del estoacutemago para su absorcioacuten

2 El rivaroxaban requiere administrarse con la dieta para favorecer su absorcioacuten

3 La dieta no influye en la absorcioacuten del apixaban

4 El apixaban se elimina en su mayor parte por viacutea renal

1 2 3 4

4

80

2

13

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

42

83

11

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

64

103

1013

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

0

23

5

14

59

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

42

83

11

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

64

103

1013

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

0

23

5

14

59

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

64

103

1013

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

0

23

5

14

59

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

0

23

5

14

59

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

10 20

00

71

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

1000 ndash 1400 horasAuditorio Ignacio Chaacutevez Rivera

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (ACOD)

(Nuevos Anticoagulantes Orales)Panamaacute 28 de agosto de 2015

Rauacutel Izaguirre AacutevilaDepartamento de Hematologiacutea Cliacutenica de Anticoagulantes Orales

Instituto Nacional de Cardiologiacutea Ignacio Chaacutevez

bull INR gt45 Cinco veces maacutes riesgo de hemorragia intracranealbull INR lt2 17 veces maacutes riesgo de embolia cerebralbull Cada punto de incremento del INR incrementa 42 el riesgo de

hemorragiabull TRT disminuido en 12 incremento el riesgo de embolia 1100antildeobull TRT disminuido en 7 Incrementa hemorragia 1 por antildeobull Menor TRT Incremento de IAM mortalidad Trombosis venosa

recurrente y trombosis de proacutetesis valvularesbull Manera de Evaluar la calidad del tratamiento con ACO

ndash Porcentaje de INR en Rango terapeacuteuticodiacuteandash Porcentaje de INR en rango terapeacuteuticoantildeo en el pacientendash Tiempo en rango terapeacuteutico (Rosendaal)

TRATAMIENTO CON AVK Importancia del INR terapeacuteutico

bull Pacientes con AVK sin control del INR (2-3) a pesar de buen cumplimiento terapeacuteutico

bull TRT lt 60 en los uacuteltimos 6 meses de tratamiento (se excluyen inicios y suspensiones por cirugiacuteas o procedimientos invasivos)

bull Dificultad para acceder al control bioloacutegicobull Hipersensibilidad conocida o contraindicacioacuten a AVKbull Alto riesgo tromboacutetico especialmente si han sufrido un episodio

tromboemboacutelico arterial grave durante el tratamiento con dicumariacutenicos

bull Antecedentes de hemorragia intracranealbull EVC isqueacutemico con alto riesgo de hemorragia intracranealbull Hemorragia grave a pesar de un buen control del INR

CAMBIO DE AVK A ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS

SETH 2013

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

bull Es criacutetico explicar al enfermo la importancia del apego con los ACOD (vida media maacutes corta)

bull Convencerlo de que no debe descontinuarlos por la raacutepida desaparicioacuten del efecto protector

bull Mantener el apego auacuten durante los viajesbull El enfermo y sus familiares deben recibir informacioacuten

detallada sobre los signos de alerta

bull Se producen defectos en la adherencia en el 25-35 de los pacientes recibiendo tratamientos croacutenicos

bull El incumplimiento puede alcanzar el 50bull La ausencia de monitorizacioacuten incrementa el riesgo de

una mala adherenciabull Debido a su vida media corta los incumplimientos en

la toma de los nuevos anticoagulantes pueden traducirse en una complicacioacuten tromboemboacutelica

bull En pacientes con mala adherencia es preferible utilizar AVK

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK

bull FA con afectacioacuten valvular estenosis mitral u otra valvulopatiacutea significativa

bull Proacutetesis valvulares o valvuloplastiacuteasbull Buen control del tratamiento anticoagulantebull Historia de dispepsia o riesgo de HGIbull Insuficiencia renal gravebull Pacientes que no desean pasar a los nuevos

anticoagulantes oralesSETH 2013

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

bull INR gt45 Cinco veces maacutes riesgo de hemorragia intracranealbull INR lt2 17 veces maacutes riesgo de embolia cerebralbull Cada punto de incremento del INR incrementa 42 el riesgo de

hemorragiabull TRT disminuido en 12 incremento el riesgo de embolia 1100antildeobull TRT disminuido en 7 Incrementa hemorragia 1 por antildeobull Menor TRT Incremento de IAM mortalidad Trombosis venosa

recurrente y trombosis de proacutetesis valvularesbull Manera de Evaluar la calidad del tratamiento con ACO

ndash Porcentaje de INR en Rango terapeacuteuticodiacuteandash Porcentaje de INR en rango terapeacuteuticoantildeo en el pacientendash Tiempo en rango terapeacuteutico (Rosendaal)

TRATAMIENTO CON AVK Importancia del INR terapeacuteutico

bull Pacientes con AVK sin control del INR (2-3) a pesar de buen cumplimiento terapeacuteutico

bull TRT lt 60 en los uacuteltimos 6 meses de tratamiento (se excluyen inicios y suspensiones por cirugiacuteas o procedimientos invasivos)

bull Dificultad para acceder al control bioloacutegicobull Hipersensibilidad conocida o contraindicacioacuten a AVKbull Alto riesgo tromboacutetico especialmente si han sufrido un episodio

tromboemboacutelico arterial grave durante el tratamiento con dicumariacutenicos

bull Antecedentes de hemorragia intracranealbull EVC isqueacutemico con alto riesgo de hemorragia intracranealbull Hemorragia grave a pesar de un buen control del INR

CAMBIO DE AVK A ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS

SETH 2013

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

bull Es criacutetico explicar al enfermo la importancia del apego con los ACOD (vida media maacutes corta)

bull Convencerlo de que no debe descontinuarlos por la raacutepida desaparicioacuten del efecto protector

bull Mantener el apego auacuten durante los viajesbull El enfermo y sus familiares deben recibir informacioacuten

detallada sobre los signos de alerta

bull Se producen defectos en la adherencia en el 25-35 de los pacientes recibiendo tratamientos croacutenicos

bull El incumplimiento puede alcanzar el 50bull La ausencia de monitorizacioacuten incrementa el riesgo de

una mala adherenciabull Debido a su vida media corta los incumplimientos en

la toma de los nuevos anticoagulantes pueden traducirse en una complicacioacuten tromboemboacutelica

bull En pacientes con mala adherencia es preferible utilizar AVK

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK

bull FA con afectacioacuten valvular estenosis mitral u otra valvulopatiacutea significativa

bull Proacutetesis valvulares o valvuloplastiacuteasbull Buen control del tratamiento anticoagulantebull Historia de dispepsia o riesgo de HGIbull Insuficiencia renal gravebull Pacientes que no desean pasar a los nuevos

anticoagulantes oralesSETH 2013

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

bull Pacientes con AVK sin control del INR (2-3) a pesar de buen cumplimiento terapeacuteutico

bull TRT lt 60 en los uacuteltimos 6 meses de tratamiento (se excluyen inicios y suspensiones por cirugiacuteas o procedimientos invasivos)

bull Dificultad para acceder al control bioloacutegicobull Hipersensibilidad conocida o contraindicacioacuten a AVKbull Alto riesgo tromboacutetico especialmente si han sufrido un episodio

tromboemboacutelico arterial grave durante el tratamiento con dicumariacutenicos

bull Antecedentes de hemorragia intracranealbull EVC isqueacutemico con alto riesgo de hemorragia intracranealbull Hemorragia grave a pesar de un buen control del INR

CAMBIO DE AVK A ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS

SETH 2013

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

bull Es criacutetico explicar al enfermo la importancia del apego con los ACOD (vida media maacutes corta)

bull Convencerlo de que no debe descontinuarlos por la raacutepida desaparicioacuten del efecto protector

bull Mantener el apego auacuten durante los viajesbull El enfermo y sus familiares deben recibir informacioacuten

detallada sobre los signos de alerta

bull Se producen defectos en la adherencia en el 25-35 de los pacientes recibiendo tratamientos croacutenicos

bull El incumplimiento puede alcanzar el 50bull La ausencia de monitorizacioacuten incrementa el riesgo de

una mala adherenciabull Debido a su vida media corta los incumplimientos en

la toma de los nuevos anticoagulantes pueden traducirse en una complicacioacuten tromboemboacutelica

bull En pacientes con mala adherencia es preferible utilizar AVK

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK

bull FA con afectacioacuten valvular estenosis mitral u otra valvulopatiacutea significativa

bull Proacutetesis valvulares o valvuloplastiacuteasbull Buen control del tratamiento anticoagulantebull Historia de dispepsia o riesgo de HGIbull Insuficiencia renal gravebull Pacientes que no desean pasar a los nuevos

anticoagulantes oralesSETH 2013

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

bull Es criacutetico explicar al enfermo la importancia del apego con los ACOD (vida media maacutes corta)

bull Convencerlo de que no debe descontinuarlos por la raacutepida desaparicioacuten del efecto protector

bull Mantener el apego auacuten durante los viajesbull El enfermo y sus familiares deben recibir informacioacuten

detallada sobre los signos de alerta

bull Se producen defectos en la adherencia en el 25-35 de los pacientes recibiendo tratamientos croacutenicos

bull El incumplimiento puede alcanzar el 50bull La ausencia de monitorizacioacuten incrementa el riesgo de

una mala adherenciabull Debido a su vida media corta los incumplimientos en

la toma de los nuevos anticoagulantes pueden traducirse en una complicacioacuten tromboemboacutelica

bull En pacientes con mala adherencia es preferible utilizar AVK

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK

bull FA con afectacioacuten valvular estenosis mitral u otra valvulopatiacutea significativa

bull Proacutetesis valvulares o valvuloplastiacuteasbull Buen control del tratamiento anticoagulantebull Historia de dispepsia o riesgo de HGIbull Insuficiencia renal gravebull Pacientes que no desean pasar a los nuevos

anticoagulantes oralesSETH 2013

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

bull Se producen defectos en la adherencia en el 25-35 de los pacientes recibiendo tratamientos croacutenicos

bull El incumplimiento puede alcanzar el 50bull La ausencia de monitorizacioacuten incrementa el riesgo de

una mala adherenciabull Debido a su vida media corta los incumplimientos en

la toma de los nuevos anticoagulantes pueden traducirse en una complicacioacuten tromboemboacutelica

bull En pacientes con mala adherencia es preferible utilizar AVK

INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales

PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK

bull FA con afectacioacuten valvular estenosis mitral u otra valvulopatiacutea significativa

bull Proacutetesis valvulares o valvuloplastiacuteasbull Buen control del tratamiento anticoagulantebull Historia de dispepsia o riesgo de HGIbull Insuficiencia renal gravebull Pacientes que no desean pasar a los nuevos

anticoagulantes oralesSETH 2013

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK

bull FA con afectacioacuten valvular estenosis mitral u otra valvulopatiacutea significativa

bull Proacutetesis valvulares o valvuloplastiacuteasbull Buen control del tratamiento anticoagulantebull Historia de dispepsia o riesgo de HGIbull Insuficiencia renal gravebull Pacientes que no desean pasar a los nuevos

anticoagulantes oralesSETH 2013

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia

bull Peso lt 60 kgbull Edad gt 75 antildeos gt 80 antildeosbull Creatinina lt 15 mgdLbull Depuracioacuten de Cr lt 50 mLminbull No se recomienda con DepCr lt30 mLminbull Insuficiencia renal incrementa el riesgo de EVC

hemorragia mayor y cualquier causa de mortalidadbull Pacienes con FA + falla renal riesgo altobull Empleo juicioso de NAC Vigilancia maacutes estrecha

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

PREVENIR COMPLICACIOacuteNESEvaluacioacuten adecuada antes de iniciar el tratamiento

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten

bull Pacientes que no colaboran y no estaacuten bajo supervisioacuten (deterioro mental alcohoacutelicos o trastornos psiquiaacutetricos)

bull Pacientes con caiacutedas frecuentesbull Embarazobull Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas tras

el episodio)ndash Hemorragia gastrointestinal intracraneal urogenital o en el sistema respiratorio

pericarditis aguda derrames pericardicos y endocarditis infecciosabull Intervenciones quiruacutergicas recientes o previstas en el sistema

nervioso centralbull Hipertensioacuten grave o no controladabull Enfermedad hepaacutetica gravebull Alteraciones de la hemostasia

ndash (coagulacioacuten o fibrinoacutelisis funcioacuten plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clinicamente relevante de hemorragia

SETH 2013

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

Indicacioacuten de anticoagulacioacutenEleccioacuten del anticoagulanteiquestNecesita un inhibidor de bomba de protonesHb Funcioacuten renal y hepaacutetica basalesEducar al enfermoManejar un carnet de anticoagulacioacutenOrganizar el seguimiento iquestCuaacutendo iquestQuieacuten iquestQueacuteMantener un responsable de vigilar la evolucioacuten

Seguimiento MG Cl de ACO Iniciador del tratamiento etc

Verificar1 Apego al tratamiento (Revisar tabletas o caacutepsulas sobrantes)2 Eventos tromboemboacutelicos3 Eventos hemorraacutegicos4 Otros efectos secundarios5 Medicamentos concomitantes6 iquestSe necesita muestra de sangre

1 mes

Iniciador del tratamiento anticoagulante

En caso de problemas contactar al iniciador del tratamiento

Llenar el carnet de anticoagulacioacuten y dar proacutexima cita

1 3 m6 m

ORGANIZACIOacuteN DEL SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS ACOD

ESC2013

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

MECANISMO Dabigatraacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Atorvastatina Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+18 Compite No efecto No efecto

Digoxina Compite con P-gp

No efecto Sin datos No efecto No efecto

Verapamil Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+12 ndash 180Reducir dosis y administrar

Sin datos +53Reducir dosis al 50

Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Diltiazem Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

Sin efecto +40 Sin datos Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

MECANISMO Dabigatrpaacuten Apixabaacuten Edoxabaacuten Rivaroxabaacuten

Quinidina Compite con P-gp

+50 Sin datos +80Reducir dosis 50

+50

Amiordarona Compite con P-gp

+12-60 Compite No efecto Efecto menor Precaucioacutencon Dep Cr 15 ndash 50 mlm

Droneradone Inhibe CYP3A4 y P-gp

+70 ndash 1002 x 75 mg

Sin datos +85Reducir dosis al 50

Sin datos

KenoconazolItraconazolVoriconazolPosaconazol

Compite con P-gpInhibe

CYP3A4

+140 ndash 1502 x 75 mg

+100 Sin datos +160

ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD

Escenarios Causas subyacentes

Trombosis ej Paciente con un EVC

Inadecuado efecto anticoagulanteCumplimiento y la seguridad de la posible trombolisis

Complicacioacuten hemorraacutegica Espontaacutenea debido a defectos del tejido

Acumulacioacuten de medicamento (ej disfuncioacuten renal)

Sobredosificacioacuten de medicamento (accidental o deliberada)

Trauma grave Asegurando hemostasia suficiente durante la cirugiacutea y recuperacioacuten

Pacientes ancianos Riesgo de acumulacioacuten y vulnerabilidad incrementada del riesgo de hemorragia

Falla renal progresiva Metabolismo renal riesgo de acumulacioacuten de medicamento

Insuficiencia hepaacutetica progresiva Incremento del riesgo de complicacioacuten hemorraacutegica

Principales interacciones medicamentosas

Farmacocineacutetica mediada por glicoproteiacutena-P (dabigatraacuten) por CYP3A4 o glicoproteiacutena P (rivaroxabaacuten o apixabaacuten)

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

iquestCOacuteMO EVALUAR EL RIESGO DE HEMORRAGIA

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA

bull Se recomienda evaluar el riesgo de hemorragia en todopaciente con FA candidato a recibir cualquier clase deantitromboacutetico (AVK ACOD Antiplaquetarios)

bull HAS-BLED valora el uso de ACO y calcula el riesgo dehemorragia para identificar factores de riesgomodificables

bull El riesgo alto (gt3) implica precaucioacuten y evaluacioacutenestrecha al iniciar antitromboacuteticos asiacute como estrategiaspara modificar factores de riesgo reversibles

bull Si se prescribe un ACO en pacientes con alto riesgo serecomienda la dosis maacutes baja

The Hemorrhagic risk How to evaluate it PACE 2013

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOS

INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS

bull Hemorragia Fatalbull Hemorragia Sintomaacutetica en un oacutergano o aacuterea

criacuteticandash Intracraneal intraespinal intraocular retroperitoneal

intrarticular pericaacuterdica intramuscular con siacutendrome compartamental

bull Descenso de la Hb de 2 gdL o que requiera maacutes de 2 unidades de ST o PG

HEMORRAGIA MAYOR

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED

Variable puntos

Hypertension (SBP gt160 mmHg) (Hipertensioacuten) 1

Abnormal Renal Liver Function(funcioacuten renalhepaacutetica alterada)

1 porcada uno

Stroke (infarto cerebral) 1

Bleeding History (antecedente de sangrado) 1

Labile INR (if on warfarin) (INR laacutebil bajo manejo con warfarina) 1

Elderly (gt 65 years) (adulto mayor) 1

Drugs (ASA NSAID) alcohol (faacutermacos ASA AINE alcohol)

1 por cada uno

Pisters R et al Chest 20101381093-100

Sang

rado

por

100

0 pa

cien

tes-

antildeo 16

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5

Escala HAS-BLED

Alto riesgoMediano riesgoBajo riesgo

25

AINE = anti-inflamatorio no esteroideo ASA = aacutecido acetilsaliciacutelico INR = razoacuten internacional normalizada NSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug SBP = systolic blood pressure

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
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dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia

Incertidumbre en FCFD

EDAD

Agentes antiplaquetarios

adicionales

Falla renal

Interacciones en las viacuteas

enzimaacuteticas

Falla hepaacutetica

Obesidaddelgadez

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV

28

33

56

22

14

28

16

0

1

2

3

4

5

6

Dabigatraacuten110

mg2d

Dabigatraacuten150

mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

Edoxabaacuten60 mgd

Edoxabaacuten30 mgd

d

e ev

ento

s de

hem

orra

gia

may

or

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

AVERROES

ENGAGE FA TIMI 48

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

115

32

076

04

156

22

086

04

107

0

05

1

15

2

25

3

35

RE-LY ROCKET ARISTOTLE AVERROES

HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular

Dabigatraacuten110 150mg2d

Rivaroxabaacuten20 mgd

Apixabaacuten5 mg2d

Apixabaacuten5 mg2d

NAOWarfarinaAspirina

antildeo

Clin Res Cardiol 1033992013

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo

bull Each of

0

05

1

15

2

25

dabigatran 150 rivaroxaban apixaban

y

ear w

ith m

ajor G

I ble

ed

NOAC

Warfarin

HR 149HR 161

HR 89

statistically significantGI = gastrointestinal HR = hazard ratio NOAC = novel oral anticoagulant PPI = proton pump inhibitors1 Connolly S et al NEJM 2009 2 Patel M et al NEJM 2011 3 Granger CB et al NEJM 2011

NAOWarfarina

Hem

orra

gia

may

or G

I a

ntildeo

Prasugrel Vs clopidogrel

24

18

HR 132

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

Chart1

NOAC

Warfarin

year with major GI bleed

185

125

2

126

076

086

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

dabigatran 150		dabigatran 150
rivaroxaban		rivaroxaban
apixaban		apixaban

Sheet1

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

	NOAC		Warfarin
dabigatran 150		185		125		(HR 149 CI 121-184)		121		184
rivaroxaban		2		126		(HR 161 CI 130-199)		13		199
apixaban		076		086		(HR 89 CI 70-115		07		115
	To update the chart enter data into this table The data is automatically saved in the chart

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSiquestPor queacute menos hemorragia intracraneana y maacutes gastro-intestinal

Alta concentracioacuten local de un ACO

activo iquest

Distribucioacuten plasmaacutetica de un ACO activo

Caracteriacutesticas de la mucosa GIProteccioacuten mucosa fisioloacutegica disminuidaPolifarmaciaEnfermedad aacutecido peacutepticaErosioacuten

iquestPor queacute otras mucosas no sangran

con la misma frecuencia

Warfarina disminuye 4

factores

ACODInhiben soacutelo un

factor

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 01775

1 6169 027 (15) 060 (33)

2 6492 038 (21) 064 (35)

ge 3 5479 036 (16) 127 (54)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 08478

1 1602 020 (3) 035 (5)

2 3759 027 (9) 057 (19)

ge 3 12779 037 (40) 094 (98)

HAS-BLED Interaccioacuten 00604

0ndash1 7433 035 (23) 053 (34)

2 6544 038 (21) 096 (53)

ge 3 4163 023 (8) 107 (35)

General 18140 033 (52) 080 (122) lt 00001

ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

001 01 100

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

10

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Adaptado de Lopes RD et al Lancet 20123801749-1758

Apixabaacuten Warfarina HR (IC del 95 ) Valor de P

Ndeg de pacientes antildeo (Ndeg de eventos)

CHADS2 Interaccioacuten 04018

1 6169 138 (76) 234 (126)

2 6492 230 (125) 303 (163)

ge 3 5479 288 (126) 415 (173)

CHA2DS2VASc Interaccioacuten 02059

1 1602 080 (12) 121 (17)

2 3759 126 (42) 248 (82)

ge 3 12779 260 (273) 355 (363)

HAS-BLED Interaccioacuten 07127

0ndash1 7433 136 (89) 216 (137)

2 6544 225 (123) 323 (175)

ge 3 4163 346 (115) 470 (150)

General 18140 213 (327) 309 (462) lt00001

ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo

025 05 100 20

Mejor apixabaacuten Mejor warfarina

40

HR = razoacuten de riesgo IC = intervalo de confianza

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Mortalidad por hemorragia mayor a los 30 diacuteas

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban

Overall (n =

18140)

Apixaban (n = 9088)

Warfarin (n = 9052)

Apixaban vs Warfarin

HR (95 CI)

pValue

Led to hospitalization 123 (374) 105 (162) 141 (212) 075 (061-092)

00052

Fall in hemoglobin ge 2 gdl 125 (381) 106 (164) 144 (217) 074 (060-091)

00035

Led to transfusion 106 (325) 089 (137) 125 (188) 071 (057-089)

00025

Required medical or surgical consultation

174 (527) 154 (236) 194 (291) 079 (067-094)

00080

Required medical or surgicalintervention to stop

077 (236) 065 (100) 090 (136) 072 (056-093)

0012

Associated with hemodynamic compromise

032 (97) 026 (40) 038 (57) 069 (046-1029)

0069

Caused change in antithrombotic therapy

131 (398) 114 (176) 147 (222) 078 (064-095)

0012

Values are rate (per 100 patient-years of follow-up) (number of events) p-values compare apixaban to warfarin rates of bleedingCI = confidence interval HR = hazard ratio1 Hylek EM et al J Am Coll Cardiol 201463(20)2141-2147

Favors warfarin

Favors apixaban

10025 40

3434

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Hemorragia leve Hemorragia moderada a grave

Hemorragia con peligro para la vida

bullPosponer o suspender la siguiente dosisbullReconsiderar tratamiento concomitante

Medidas de soportebull Compresioacuten mecaacutenicabull Hemostasia quiruacutergicabull Reposicioacuten de liacutequidos (coloides i es necesario)bull Transfusioacuten de eritrocitosbullPFC o expansor de plasmabullTransfusioacuten de plaquetas (lt60000)Para dabigatraacutenbullMantener diuresisbullConsiderar hemodialisisbull Hemoperfusioacuten con carboacuten

ConsiderarCCP (CoFact 25 Ukg

1-2xCCPa (Feiba) 50 IEkg (max 200kgd)

fVIIar 90 ugk (sin datos de beneficio adicional)

MANEJO DE LA HEMORRAGIA POR ACOD

Hemorragia durante el tratamiento con ACOD

Basado en van Ryn Reversioacuten de la actividad ACO de dabigatraacuten 2010

Europace 2013 15625

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

PACIENTES QUE RECIBEN ACOD QUIENES PRESENTAN COMPLICACIONES HEMORRAacuteGICAS

-Valorar la gravedad de la hemorragia-Valorar la gravedad de la anticoagulacioacuten (Dabigatraacuten TT o TE Rivaroxabaacuten y apixabaacuten anti-Xa)-Obtener ClCr pruebas de funcioacuten hepaacutetica-Investigar defectos anatoacutemicos que expliquen la hemorragia

Hemorragia levelocal-Interrumpir ACOD o valorar el riesgo vs beneficio de continuar el anticoagulante-Compresioacuten local-Transfundir productos sanguiacuteneos como se requiera

Hemorragia grave-Interrumpir anticoagulante-Transfundir productos sanguiacuteneos ricos en plasma-Considerar la necesidad de cirugiacutea o embolizacioacuten-Considerar carboacuten activado si el dabigatraacuten o rivaroxabaacuten fueron ingeridos en las uacuteltimas dos horas apixabaacuten 3 hrs-Considerar diaacutelisis con dabigatraacuten-Considerar terapia antifibrinoliacutetica-Considerar CCP (Rivaroxabaacuten o Apixabaacuten) o rFVIIa para hemorragia que ponga en peligro la vida

Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento Opciones terapeacuteuticas

Dabigatraacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Edoxabaacuten

Adaptado de Miesbach y Seifried [2012]Las opciones terapeacuteuticas no son validadas por estudios a gran escalaACO anticoagulante oral CCP concentrado de complejo protrombiacutenico rFVIIa factor VII activado recombinante

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)

bull Revisar todos los problemas cliacutenicos del paciente antes de iniciar ACODndash Grado de disfuncioacuten renal

bull Prescribir los medicamentos a las dosis y recomendadas y por el miacutenimo de tiempo recomendado

bull Revisar perioacutedicamente las condiciones cliacutenicas que puedan justificar la suspensioacuten inmediata de la anticoagulacioacuten oacute el ajuste de dosis

bull Evaluar el riesgo de hemorragia preoperatorio y suspender la anticoagulacioacuten antes de la cirugiacutea o procedimientos (cuando sea apropiado)

bull Use las pruebas de coagulacioacuten habitualmente disponibles antes del procedimiento ante alto riesgo de hemorragiandash TT y TTPA implica que no hay disfuncioacuten

hemostaacutetica por dabigatraacuten en la mayoriacutea de los casos

ndash TP normal oacute anti-Xa indetectable podriacutea excluir disfuncioacuten hemostaacutetica por apixabaacuten oacute rivaroxabaacuten en la mayoriacutea de los casos

Clev Clin J Med 804432013

Estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

bull Tomar signos vitales y resucitar si es necesariobull Suspender anticoagulantebull Perioacutedicamente evaluar la biometriacutea hemaacutetica y las pruebas de coagulacioacutenbull Lavado gaacutestrico y carboacuten activado si estaacute dentro de las 3 horas de la dosis de anticoagulante

bull Considerar equipo multidisciplinario en la UCIbull Compresioacuten mecaacutenica de sitios accesiblesbull Intervencioacuten quiruacutergica si es necesariabull Hemodiaacutelisis (soacutelo dabigatraacuten)bull Agentes prohemostaacuteticos no especiacuteficosbull CCPa 50-100 UKg IVbull CCP 50 UKgbull rFVIIa 120 UKg

Clev Clin J Med 804432013

Medidas GeneralesSi la hemorragia es grave o

compromete la vida

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores hipofuncionales por

insuficiente carboxilacioacuten

Retraso en todas las etapas de la coagulacioacuten

AVK

Siacutentesis de factores

Carboxilacioacuten para funcionalizarlos

VII IX X II

Factores con actividad normalXa IIa

Inhibicioacuten directa

Retraso en la amplificacioacuten o la

propagacioacuten

El plasma repone factores

funcionales

Anti-XaAnti-IIa Los factores

transfundidos tambieacuten son inhibidos

La VK restablece la carboxilacioacuten y

funcioacuten

Requieren antiacutedoto (Ac)

AVK Vs ACODReversioacuten

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico

PLASMA FRESCO CONGELADO

CONCENTRADO DE COMPLEJO

PROTROMBIacuteNICO

Volumen administrado Grande (30 veces maacutes) Pequentildeo

Disponibilidad Miacutenimo 30 minutos Inmediato

Velocidad de administracioacuten Lenta RaacutepidaInactivacioacuten viral Azul de metileno Dos etapas

Grupo sanguiacuteneo Siacute No

Riesgo de TRALI Siacute No

Hipocalcemia por citrato Siacute No

Riesgo trombogeacutenico No Siacute

Factores contenidos Todos II VII IX X Octaplex 3 mLmin Beriplex 84 mLmin Prothrompacutelex 5 mLmin TRALI Transfusion-related acut lung injury

Miner Anestesiol 78358 2012

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

AGENTES ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNANTIacuteDOTOS

Anticuerpo monoclonalFabDabigatraacuten (BI 655075)Fase I en curso

Factor Xa recombinante (Portola)PRT064445Fase I realizadoFase IbII con

Apixaban reportadoRivaroxabaacuten en curso

AGENTES NO ESPECIacuteFICOS DE REVERSIOacuteNPRODUCTOS DE FACTORES DE LA

COAGULACIOacuteN

CCP de 4 factoresEj Beriplexreg CofactregEstudios fase I

CCP de 3 factoresEj Profinine BebulinEstudios Fase I

CCP de 4 factores activado (FEIBA) y rFVIIa (NovoSevenreg)

Datos precliacutenicos disponiblesExperiencia cliacutenica muy limitada

Estudio cliacutenico farmacovigilancia

Fab Fraccioacuten de unioacuten a antiacutegeno FEIBA Complejo Coagulante Anti-inhibidor VIII CCP complejo de concentrado protrombiacutenico rFVIIa Factor VIIa recombinante

Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 4 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Beriplex 31 16 29 41 18 27

Octaplex 31 16 22 24 12 24

S-TIM 4 12 11 8 11 4 8

Kaskadil 37 28 23 34 12 15

Cofact 30 13 23 26 4 21

Transfusion 5245s 2012

COMPLEJO PROTOMBIacuteNICO DE 3 FACTORES Nivel de factores (UImL)

Producto F II F VII F IX F X PC PS

Uman DI 28 lt01 28 21 9 5

BebulinVH

24-37 lt5 24-37 24-37 ND ND

Profilnine 87 nada 69 54 nada nada

COMPOSICIOacuteN DE LOS CONCENTRADOS DE COMPLEJO PROTROMBIacuteNICO

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos

Faacutermacoevaluado

Dabigatraacuten Rivaroxabaacuten Apixabaacuten

PFC Modelo en ratones HICModelo en ratones HIC

NoPruebas de coagulacioacuten

No

rFVIIa TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataModelo de HIC ratones

TP y tiempo de hemorragia

No

CCP 4 Pruebas de coagulacioacuten y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten humanas

Pruebas de coagulacioacuten humanas

No

FEIBA TTPa y TH en cola de rataPruebas de coagulacioacuten y tiempo de hemorragia en cola de rata

Tiempo de hemorragia y TP en mono

No

CCP No No No

Transfusion 5245s 2012

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOSMeacutetodos de reversioacuten

APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN RIVAROXABAacuteN

Carboacuten activado Siacute Siacute SiacuteHemodiaacutelisis No Siacute NoHemoperfusioacuten con

carboacuten activadoPosible Siacute Posible

Plasma fresco congelado No No No

Factor rVIIa Incierto Incierto InciertoConcentrado de tres

factores protrombiacutenicosIncierto Incierto Incierto

Concentrado de cuatro

factores protrombiacutenicosPosible Posible Posible

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO

1944

Lista de verificacioacuten para el manejo perioperatorio en pacientes con tratamiento con ACOD

Pensar enhellip

iquestQueacute sustancia se administroacute De viacuteas de eliminacioacuten y farmacocineacuteticas

iquestFalla renal Es relevante la depuracioacuten de creatininacalcular con la formula de Cockroft-Gault

iquestFalla hepaacutetica Verificacioacuten de laboratorio

iquestSe espera falla renal o hepaacutetica postoperatoria iquestComplicaciones postoperatorias potenciales

Terapia anticoagulante dual (anticoagulante oral y agente antiplaquetario)

Pensar tambieacuten en la vida media de los agentes antiplaquetarios

Cirugiacutea mayor y alto riesgo de hemorragia Retrasar el procedimiento

iquestAlto riesgo de tromboembolia postoperatoria Reinicio temprano de los ACOD o meacutetodos de traslape

Incertidumbre de los niveles remanentes de ACOD en plasma en la operacioacuten

Anaacutelisis de laboratorio adicionales

iquestSe requiere anestesia neuroaxial Alternativas en el manejo del dolor postoperatorio

Edad gt75 antildeos Estar consientes de las vidas medias prolongadas

CIRU

GIacuteA

Dabigatraacuten

-3 -2 -1

DabigatraacutenDep Cr gt 80 mLmin

Dabigatran Dep Cr 60 ndash 78 mLmin

Dep Cr lt60 mLmin

CIRU

GIacuteA

-3 -2 -1

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Tan pronto como sea posible

Tan pronto como sea posible

MANEJO PERIOPERATORIO CON BAJO RIESGO DE HEMORRAGIA

CIRU

GIacuteA

Dabigatraacuten

-3 -2 -1

DabigatraacutenDep Cr gt80 mLmin

Dabigatran DCr60 ndash 78 mLmin

Dep Cr lt60 mLmin

CIRU

GIacuteA

-3 -2 -1

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Tan pronto como sea posible

Tan pronto como sea posible

MANEJO PERIOPERATORIO CON ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

-4

Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido

MEDICAMENTO CIRUGIacuteA DE BAJO RIESGO DE HEMORRAGIA

CIRUGIacuteA DE ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

Dabigatraacuten Reanudar el diacutea posterior a la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Rivaroxabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de lacirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea$

Apixabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea$

Adaptado de Spyropoulos y Douketis [2012]Muestra dosis estaacutendar considerar reduccioacuten de dosis en los casos de deterioro de la funcioacuten renal (depuracioacuten de creatinina lt50mlmin) Para los pacientes de alto riesgo de tromboembolia considerar administrar una dosis reducida de dabigatraacuten (ej 110-150mg una vez al diacutea) en la noche despueacutes de la cirugiacutea y al siguiente diacutea posterior a la cirugiacutea (primer diacutea postoperatorio)$ Considerar una dosis reducida (ie Rivaroxabaacuten 10mg una vez al diacutea o apixabaacuten 25mg dos veces al dia) en paciente con alto riesgo de tromboembolia

CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO

WARFARINA DABI 1502D

DABI 1102D

RIVA 20 1D APIXA 52D

EVAL GRAL 0191 0529 0462 0426PREV EVC 0096 0769 0456 0511RIESGO HIC 0 0639 0230 0598CHADSgt2PREV EVC

0120 0697 0535 0372 0748

RIESGO HM 0109 00085 0165 0109 0586PREV 1ria 0 0678 0474 0581 0589PREV 2ria 0585 0901 0581 0601

Hsu 2015

bull No es necesario hacerlo de rutinabull En enfermos asintomaacuteticos sin planes de un

procedimiento no medir el efectobull La mayoriacutea de las pruebas de coagulacioacuten se

afectan con los ACOD bull No es necesario hacer INRbull No se deben usar pruebas en la cercaniacutea del

enfermo (Point of care)

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

CIRU

GIacuteA

Dabigatraacuten

-3 -2 -1

DabigatraacutenDep Cr gt 80 mLmin

Dabigatran Dep Cr 60 ndash 78 mLmin

Dep Cr lt60 mLmin

CIRU

GIacuteA

-3 -2 -1

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Tan pronto como sea posible

Tan pronto como sea posible

MANEJO PERIOPERATORIO CON BAJO RIESGO DE HEMORRAGIA

CIRU

GIacuteA

Dabigatraacuten

-3 -2 -1

DabigatraacutenDep Cr gt80 mLmin

Dabigatran DCr60 ndash 78 mLmin

Dep Cr lt60 mLmin

CIRU

GIacuteA

-3 -2 -1

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Tan pronto como sea posible

Tan pronto como sea posible

MANEJO PERIOPERATORIO CON ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

-4

Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido

MEDICAMENTO CIRUGIacuteA DE BAJO RIESGO DE HEMORRAGIA

CIRUGIacuteA DE ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

Dabigatraacuten Reanudar el diacutea posterior a la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Rivaroxabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de lacirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea$

Apixabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea$

Adaptado de Spyropoulos y Douketis [2012]Muestra dosis estaacutendar considerar reduccioacuten de dosis en los casos de deterioro de la funcioacuten renal (depuracioacuten de creatinina lt50mlmin) Para los pacientes de alto riesgo de tromboembolia considerar administrar una dosis reducida de dabigatraacuten (ej 110-150mg una vez al diacutea) en la noche despueacutes de la cirugiacutea y al siguiente diacutea posterior a la cirugiacutea (primer diacutea postoperatorio)$ Considerar una dosis reducida (ie Rivaroxabaacuten 10mg una vez al diacutea o apixabaacuten 25mg dos veces al dia) en paciente con alto riesgo de tromboembolia

CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO

WARFARINA DABI 1502D

DABI 1102D

RIVA 20 1D APIXA 52D

EVAL GRAL 0191 0529 0462 0426PREV EVC 0096 0769 0456 0511RIESGO HIC 0 0639 0230 0598CHADSgt2PREV EVC

0120 0697 0535 0372 0748

RIESGO HM 0109 00085 0165 0109 0586PREV 1ria 0 0678 0474 0581 0589PREV 2ria 0585 0901 0581 0601

Hsu 2015

bull No es necesario hacerlo de rutinabull En enfermos asintomaacuteticos sin planes de un

procedimiento no medir el efectobull La mayoriacutea de las pruebas de coagulacioacuten se

afectan con los ACOD bull No es necesario hacer INRbull No se deben usar pruebas en la cercaniacutea del

enfermo (Point of care)

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

CIRU

GIacuteA

Dabigatraacuten

-3 -2 -1

DabigatraacutenDep Cr gt80 mLmin

Dabigatran DCr60 ndash 78 mLmin

Dep Cr lt60 mLmin

CIRU

GIacuteA

-3 -2 -1

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Rivaroxabaacuten

Apixabaacuten

Tan pronto como sea posible

Tan pronto como sea posible

MANEJO PERIOPERATORIO CON ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

-4

Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido

MEDICAMENTO CIRUGIacuteA DE BAJO RIESGO DE HEMORRAGIA

CIRUGIacuteA DE ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

Dabigatraacuten Reanudar el diacutea posterior a la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Rivaroxabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de lacirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea$

Apixabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea$

Adaptado de Spyropoulos y Douketis [2012]Muestra dosis estaacutendar considerar reduccioacuten de dosis en los casos de deterioro de la funcioacuten renal (depuracioacuten de creatinina lt50mlmin) Para los pacientes de alto riesgo de tromboembolia considerar administrar una dosis reducida de dabigatraacuten (ej 110-150mg una vez al diacutea) en la noche despueacutes de la cirugiacutea y al siguiente diacutea posterior a la cirugiacutea (primer diacutea postoperatorio)$ Considerar una dosis reducida (ie Rivaroxabaacuten 10mg una vez al diacutea o apixabaacuten 25mg dos veces al dia) en paciente con alto riesgo de tromboembolia

CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO

WARFARINA DABI 1502D

DABI 1102D

RIVA 20 1D APIXA 52D

EVAL GRAL 0191 0529 0462 0426PREV EVC 0096 0769 0456 0511RIESGO HIC 0 0639 0230 0598CHADSgt2PREV EVC

0120 0697 0535 0372 0748

RIESGO HM 0109 00085 0165 0109 0586PREV 1ria 0 0678 0474 0581 0589PREV 2ria 0585 0901 0581 0601

Hsu 2015

bull No es necesario hacerlo de rutinabull En enfermos asintomaacuteticos sin planes de un

procedimiento no medir el efectobull La mayoriacutea de las pruebas de coagulacioacuten se

afectan con los ACOD bull No es necesario hacer INRbull No se deben usar pruebas en la cercaniacutea del

enfermo (Point of care)

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido

MEDICAMENTO CIRUGIacuteA DE BAJO RIESGO DE HEMORRAGIA

CIRUGIacuteA DE ALTO RIESGO DE HEMORRAGIA

Dabigatraacuten Reanudar el diacutea posterior a la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 150mg dos veces al diacutea

Rivaroxabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de lacirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 20mg una vez al diacutea$

Apixabaacuten Reanudar el diacutea despueacutes de la cirugiacutea (24hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea

Reanudar 2-3 diacuteas despueacutes de la cirugiacutea (48-72hrs del postoperatorio) 5mg dos veces al diacutea$

Adaptado de Spyropoulos y Douketis [2012]Muestra dosis estaacutendar considerar reduccioacuten de dosis en los casos de deterioro de la funcioacuten renal (depuracioacuten de creatinina lt50mlmin) Para los pacientes de alto riesgo de tromboembolia considerar administrar una dosis reducida de dabigatraacuten (ej 110-150mg una vez al diacutea) en la noche despueacutes de la cirugiacutea y al siguiente diacutea posterior a la cirugiacutea (primer diacutea postoperatorio)$ Considerar una dosis reducida (ie Rivaroxabaacuten 10mg una vez al diacutea o apixabaacuten 25mg dos veces al dia) en paciente con alto riesgo de tromboembolia

CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO

WARFARINA DABI 1502D

DABI 1102D

RIVA 20 1D APIXA 52D

EVAL GRAL 0191 0529 0462 0426PREV EVC 0096 0769 0456 0511RIESGO HIC 0 0639 0230 0598CHADSgt2PREV EVC

0120 0697 0535 0372 0748

RIESGO HM 0109 00085 0165 0109 0586PREV 1ria 0 0678 0474 0581 0589PREV 2ria 0585 0901 0581 0601

Hsu 2015

bull No es necesario hacerlo de rutinabull En enfermos asintomaacuteticos sin planes de un

procedimiento no medir el efectobull La mayoriacutea de las pruebas de coagulacioacuten se

afectan con los ACOD bull No es necesario hacer INRbull No se deben usar pruebas en la cercaniacutea del

enfermo (Point of care)

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO

WARFARINA DABI 1502D

DABI 1102D

RIVA 20 1D APIXA 52D

EVAL GRAL 0191 0529 0462 0426PREV EVC 0096 0769 0456 0511RIESGO HIC 0 0639 0230 0598CHADSgt2PREV EVC

0120 0697 0535 0372 0748

RIESGO HM 0109 00085 0165 0109 0586PREV 1ria 0 0678 0474 0581 0589PREV 2ria 0585 0901 0581 0601

Hsu 2015

bull No es necesario hacerlo de rutinabull En enfermos asintomaacuteticos sin planes de un

procedimiento no medir el efectobull La mayoriacutea de las pruebas de coagulacioacuten se

afectan con los ACOD bull No es necesario hacer INRbull No se deben usar pruebas en la cercaniacutea del

enfermo (Point of care)

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

bull No es necesario hacerlo de rutinabull En enfermos asintomaacuteticos sin planes de un

procedimiento no medir el efectobull La mayoriacutea de las pruebas de coagulacioacuten se

afectan con los ACOD bull No es necesario hacer INRbull No se deben usar pruebas en la cercaniacutea del

enfermo (Point of care)

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

bull Hemorragia asociada a trauma o situaciones de urgenciabull Cirugiacutea de urgenciabull Necesidad de conocer inmediatamente el estado de la

coagulacioacuten cirugiacutea o procedimiento invasivobull En casos de cambiar de tratamiento anticoagulante Ej

inhibidor directo de trombina oral a heparina parenteralbull Complicaciones hemorraacutegicas durante el tratamiento con

los ACODbull Establecer si alguacuten medicamento afecta la respuesta bull Se requiere saber como se comportan cada uno de los

medicamentos en las pruebas de coagulacioacuten

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f XaTP INR uarr uarr No

TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

FG (Clauss) Nodarr No No

Multifibren darrdarr No No

FG derivado Nodarr Nodarr No

Diacutemero D No No No

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

Inhibidores indirectos del

f Xa

Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

RPCA Coagulomeacutetrica uarr uarr No

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

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Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

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VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria

bull Ingesta de medicamentos que afecten los NAObull Enfermos con peso corporal extremobull Deterioro de la funcioacuten renal o hepaacuteticabull Manejo perioperatoriobull Reversioacuten de la antcoagulacioacutenbull Sospecha de sobredosisbull Verificar el apego al tratamientobull Enfermos inconcientesbull Intento de suicidiobull Transicioacuten de un anticoagulante a otro

PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD

bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

Inhibidores directos de la

trombina

Inhibidores directos del

f Xa

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TTPA uarr uarr No

Tiempo de Trombina

uarruarr No No

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Diacutemero D No No No

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trombina

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f Xa

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Antitrombina Basada en IIa uarr No No

Basada en Xa No uarr No

Proteiacutena C Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Cromogeacutenica No No No

Proteiacutena S Coagulomeacutetrica uarr uarr No

Anticoagulateluacutepco (DRVVT)

Coagulomeacutetrico uarr uarr No

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bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

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Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

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bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

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bull Tiempo de protrombinabull Tiempo de protrombina en dilucioacutenbull TTPAbull Tiempo de reptilasabull Generacioacuten de trombinabull Tiempo de trombinabull Tiempo de ecarinabull Anti-Xa (HepTest)bull Tiempo de protrombinasabull Actividad de factor IIa o Xa por cromoacutegenosbull Tromboelastograma

VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

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trombina

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Tiempo de Trombina

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Diacutemero D No No No

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trombina

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bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

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ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

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Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

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VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina

bull Pruebas de coagulacioacutenndash ACOD prolongan las pruebas de coagulacioacuten

bull TPbull TTPAbull TT

ndash ACOD afectan las pruebas de rutina

bull Pruebas cromogeacutenicasndash ACOD inhiben especiacuteficamente f Xa oacute f Iiandash Las pruebas cromogeacutenicas utilizan f Xa oacute f Iia como

marcador sustitutivo y se afectan por los ACOD

INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA

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Hep TestPruebas cromogeacutenicas

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iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

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Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

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bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

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420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

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Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

bull Pruebas especiacuteficasanti-Xa

Hep TestPruebas cromogeacutenicas

bull Anti-IIaTiempo de TrombinaTiempo de trombina diluidaTiempo de coagulacioacuten de ecarinaAnaacutelisis cromogeacutenico de ecarina

bull Calibradores y controles

Pruebas especiacuteficas para los NAOs

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

iquestPor queacute desarrollar un antiacutedoto

bull Ninguacuten anticoagulante tiene antiacutedotobull Varios ensayos cliacutenicos han encontrado que el

pronoacutestico (sobrevida) despueacutes de tener unahemorragia por apixabaacuten oacute dabigatraacuten fuemejor que las hemorragias asociadas awarfarina

bull Es una opcioacuten adicional para el manejo depaciente durante situaciones de emergenciaen donde las medidas existentes no sonsuficientes indicadas o apropiadas

Majeed A et al Circulation doi101161CIRCULATIONAHA113002332

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

Antiacutedoto Blanco Tipo Mecanismo VM Animales Humanos

PRT064445 Inhibidorde Xa

F Xa-r Competitivo 6 h Reversioacuten completa

Reversioacuten completa

aDabi-FabBoheringer

Dabi Ac Hum 350 afinidad 4 ndash 9 h

Reversioacutencompleta

Raacutepida reversioacuten completa

PER977DaiichiSankyo

UniversalAnti-XaIIa heparina

Sinteacutetico Unioacuten H+

covalente Reversioacuten

completaNo disponible

Antiacutedotos de los NAOs

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa

bull Estudio fase II controlado con placebo demostroacute que el bolo seguido de una infusioacutenprodujo una reversioacuten raacutepida y sostenida de la anticoagulacioacuten por apixabaacuten en voluntarios sanos

420 mg bolus plus continuous infusion regimen of AnXa for 45 min or 2 hrs at 4 mgmin utilizing a 63 ratio of AnXa to placebo-treated subjects Subjects were administered apixaban 5 mg BID on Days 1-6 and then dosed with IV AnXa or placebo on Day 61 Crowther M et al Sustained reversal of apixaban anticoagulation with andexanet alfa using a bolus plus infusion regimen in a phase 2 placebo controlled trial Abstract P738 at the 2014 European Society of Cardiology Congress Barcelona Spain 2 Portola Pharmaceuticals Clinical Development httpwwwportolacomclinical-developmentclinical-trials Accessed on Sept 23 2014 3 ClinicalTrialsgov Find Studies httpclinicaltrialsgovct2resultsterm=andexanetampSearch=Search Accessed Sept 23 2014

63

Antiacutedoto de dabigatraacuten desarrollo del proceso

bull Anticuerpo monoclonal con alta afinidad a dabigatraacutenbull Humanizado expresioacuten el fragmento Fab en ceacutelulas de

mamiacuteferos (hamster)

Fab humanizado

Quimera Fab

Humano

Ratoacuten

Van Ryn J Presented at the AHA Congress Los Angeles USA 5 November 2012 Presentation 9928

R Fab

R Cons

Antiacutedoto de Dabigatraacuten (idarucizumab) caracteriacutesticas

bull Anticuerpo completamente humanizado (fragmento FAB)

bull Se une potentemente a Dabigatraacuten

bull Sin efectos protromboacutetico ni antitromboacuteticos

bull Vida media corta

bull Sin blancos endoacutegenos

bull Administracioacuten intravenosa

van Ryn J Presented at the AHA Congress Los Angeles USA 5 November 2012 Presentation 9928van Ryn J et al Circulation 2012126A9928

Idarucizumab mostroacute reversioacuten de anticoagulacioacuteninmediata completa y sostenida de la anticoagulacioacuten

DE + placebo

121086420-2 24 36 48 60 72

Tiempo depueacutes de la infusioacuten (hr)

dTT

(seg

)

DE + placebo (n=9)DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)Referencia normal (n=86)Promedio basal (n=86)

DabigatraacutenAntiacutedoto

lsquoNormal upper reference limitrsquo refers to (mean+2SD) of 86 pre-dose measurements from a total of 51 subjectsGlund S et al Presented at AHA Dallas TX USA 16ndash20 November 2013 Abstract 17765

145 voluntarios sanosReversioacuten sostenida del efecto AC de dabigatraacuten3 dosis 1 2 y 4 g despueacutes de tres diacuteas de dabigatraacuten 220 mg2dTodas las dosis bien toleradasInfusioacuten de 5 minutos lograron reversioacuten inmediata completa y sostenida del efecto ACEfecto se mantuvo por 12 horas despueacutes de la infusioacuten de 2 y 4 g

CONCLUSIONES

bull Todos los medicamentos antitromboacuteticos (anticoagulantes antiplaquetarios etc) tienen el riesgo de hemorragia

bull La hemorragia por AVK es maacutes grave que la de los NAOsbull Los ACOD disminuyen el riesgo de HICbull La frecuencia de HGI ha variado en los diferentes estudiosbull Apixabaacuten ha mostrado resultados consistentes de seguridad en

todas las indicaciones FA ETEV y pevencion en cirugiacutea ortopeacutedicabull La evolucioacuten cliacutenica de la hemorragia con apixabaacuten tiende a ser

menos devastadora que la de la warfarinabull Se debe evaluar la funcioacuten renal hepaacutetica y hemostaacutetica

rutinariamente antes de iniciar cualquier tratamiento anticoagulante

bull Es inminente la llegada de los antiacutedotos especiacuteficos de los ACOD Aumentaraacute la confianza del meacutedico para usar ACOD

JEFERauacutel Izaguirre Aacutevila

ENFERMERASSandra Rodriacuteguez Duarte

Marisol Serna Galarza

BIOQUIacuteMICOSCoordinador Alejandro Ramiacuterez

Control de Calidad y Estadiacutestica Evelyn Cortina de la RosaAlejandra Navarrete Villarruel

Miriam Remigio OropezaOliva Romero Arroyo

Nahayeli Hernaacutendez AguirreLilia Pentildea Saacutenchez

MEacuteDICOS HEMATOacuteLOGOSCarlos Leoacuten EdgarRodolfo Briones

Residentes de Cardiologiacutea Hematologiacutea Patologiacutea Cliacutenica Pasantes en Servicio Social de Medicina y de Bioquiacutemica

DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGIacuteACliacutenica de Anticoagulantes Orales

Curso de alta Especialidad en Trombosis y Hemostasia

1944 2015

Antiacutedoto de Dabigatraacuten (idarucizumab) caracteriacutesticas

bull Anticuerpo completamente humanizado (fragmento FAB)

bull Se une potentemente a Dabigatraacuten

bull Sin efectos protromboacutetico ni antitromboacuteticos

bull Vida media corta

bull Sin blancos endoacutegenos

bull Administracioacuten intravenosa

van Ryn J Presented at the AHA Congress Los Angeles USA 5 November 2012 Presentation 9928van Ryn J et al Circulation 2012126A9928

Idarucizumab mostroacute reversioacuten de anticoagulacioacuteninmediata completa y sostenida de la anticoagulacioacuten

DE + placebo

121086420-2 24 36 48 60 72

Tiempo depueacutes de la infusioacuten (hr)

dTT

(seg

)

DE + placebo (n=9)DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)Referencia normal (n=86)Promedio basal (n=86)

DabigatraacutenAntiacutedoto

lsquoNormal upper reference limitrsquo refers to (mean+2SD) of 86 pre-dose measurements from a total of 51 subjectsGlund S et al Presented at AHA Dallas TX USA 16ndash20 November 2013 Abstract 17765

145 voluntarios sanosReversioacuten sostenida del efecto AC de dabigatraacuten3 dosis 1 2 y 4 g despueacutes de tres diacuteas de dabigatraacuten 220 mg2dTodas las dosis bien toleradasInfusioacuten de 5 minutos lograron reversioacuten inmediata completa y sostenida del efecto ACEfecto se mantuvo por 12 horas despueacutes de la infusioacuten de 2 y 4 g

CONCLUSIONES

bull Todos los medicamentos antitromboacuteticos (anticoagulantes antiplaquetarios etc) tienen el riesgo de hemorragia

bull La hemorragia por AVK es maacutes grave que la de los NAOsbull Los ACOD disminuyen el riesgo de HICbull La frecuencia de HGI ha variado en los diferentes estudiosbull Apixabaacuten ha mostrado resultados consistentes de seguridad en

todas las indicaciones FA ETEV y pevencion en cirugiacutea ortopeacutedicabull La evolucioacuten cliacutenica de la hemorragia con apixabaacuten tiende a ser

menos devastadora que la de la warfarinabull Se debe evaluar la funcioacuten renal hepaacutetica y hemostaacutetica

rutinariamente antes de iniciar cualquier tratamiento anticoagulante

bull Es inminente la llegada de los antiacutedotos especiacuteficos de los ACOD Aumentaraacute la confianza del meacutedico para usar ACOD

JEFERauacutel Izaguirre Aacutevila

ENFERMERASSandra Rodriacuteguez Duarte

Marisol Serna Galarza

BIOQUIacuteMICOSCoordinador Alejandro Ramiacuterez

Control de Calidad y Estadiacutestica Evelyn Cortina de la RosaAlejandra Navarrete Villarruel

Miriam Remigio OropezaOliva Romero Arroyo

Nahayeli Hernaacutendez AguirreLilia Pentildea Saacutenchez

MEacuteDICOS HEMATOacuteLOGOSCarlos Leoacuten EdgarRodolfo Briones

Residentes de Cardiologiacutea Hematologiacutea Patologiacutea Cliacutenica Pasantes en Servicio Social de Medicina y de Bioquiacutemica

DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGIacuteACliacutenica de Anticoagulantes Orales

Curso de alta Especialidad en Trombosis y Hemostasia

1944 2015

Idarucizumab mostroacute reversioacuten de anticoagulacioacuteninmediata completa y sostenida de la anticoagulacioacuten

DE + placebo

121086420-2 24 36 48 60 72

Tiempo depueacutes de la infusioacuten (hr)

dTT

(seg

)

DE + placebo (n=9)DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)Referencia normal (n=86)Promedio basal (n=86)

DabigatraacutenAntiacutedoto

lsquoNormal upper reference limitrsquo refers to (mean+2SD) of 86 pre-dose measurements from a total of 51 subjectsGlund S et al Presented at AHA Dallas TX USA 16ndash20 November 2013 Abstract 17765

145 voluntarios sanosReversioacuten sostenida del efecto AC de dabigatraacuten3 dosis 1 2 y 4 g despueacutes de tres diacuteas de dabigatraacuten 220 mg2dTodas las dosis bien toleradasInfusioacuten de 5 minutos lograron reversioacuten inmediata completa y sostenida del efecto ACEfecto se mantuvo por 12 horas despueacutes de la infusioacuten de 2 y 4 g

CONCLUSIONES

bull Todos los medicamentos antitromboacuteticos (anticoagulantes antiplaquetarios etc) tienen el riesgo de hemorragia

bull La hemorragia por AVK es maacutes grave que la de los NAOsbull Los ACOD disminuyen el riesgo de HICbull La frecuencia de HGI ha variado en los diferentes estudiosbull Apixabaacuten ha mostrado resultados consistentes de seguridad en

todas las indicaciones FA ETEV y pevencion en cirugiacutea ortopeacutedicabull La evolucioacuten cliacutenica de la hemorragia con apixabaacuten tiende a ser

menos devastadora que la de la warfarinabull Se debe evaluar la funcioacuten renal hepaacutetica y hemostaacutetica

rutinariamente antes de iniciar cualquier tratamiento anticoagulante

bull Es inminente la llegada de los antiacutedotos especiacuteficos de los ACOD Aumentaraacute la confianza del meacutedico para usar ACOD

JEFERauacutel Izaguirre Aacutevila

ENFERMERASSandra Rodriacuteguez Duarte

Marisol Serna Galarza

BIOQUIacuteMICOSCoordinador Alejandro Ramiacuterez

Control de Calidad y Estadiacutestica Evelyn Cortina de la RosaAlejandra Navarrete Villarruel

Miriam Remigio OropezaOliva Romero Arroyo

Nahayeli Hernaacutendez AguirreLilia Pentildea Saacutenchez

MEacuteDICOS HEMATOacuteLOGOSCarlos Leoacuten EdgarRodolfo Briones

Residentes de Cardiologiacutea Hematologiacutea Patologiacutea Cliacutenica Pasantes en Servicio Social de Medicina y de Bioquiacutemica

DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGIacuteACliacutenica de Anticoagulantes Orales

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1944 2015

CONCLUSIONES

bull Todos los medicamentos antitromboacuteticos (anticoagulantes antiplaquetarios etc) tienen el riesgo de hemorragia

bull La hemorragia por AVK es maacutes grave que la de los NAOsbull Los ACOD disminuyen el riesgo de HICbull La frecuencia de HGI ha variado en los diferentes estudiosbull Apixabaacuten ha mostrado resultados consistentes de seguridad en

todas las indicaciones FA ETEV y pevencion en cirugiacutea ortopeacutedicabull La evolucioacuten cliacutenica de la hemorragia con apixabaacuten tiende a ser

menos devastadora que la de la warfarinabull Se debe evaluar la funcioacuten renal hepaacutetica y hemostaacutetica

rutinariamente antes de iniciar cualquier tratamiento anticoagulante

bull Es inminente la llegada de los antiacutedotos especiacuteficos de los ACOD Aumentaraacute la confianza del meacutedico para usar ACOD

JEFERauacutel Izaguirre Aacutevila

ENFERMERASSandra Rodriacuteguez Duarte

Marisol Serna Galarza

BIOQUIacuteMICOSCoordinador Alejandro Ramiacuterez

Control de Calidad y Estadiacutestica Evelyn Cortina de la RosaAlejandra Navarrete Villarruel

Miriam Remigio OropezaOliva Romero Arroyo

Nahayeli Hernaacutendez AguirreLilia Pentildea Saacutenchez

MEacuteDICOS HEMATOacuteLOGOSCarlos Leoacuten EdgarRodolfo Briones

Residentes de Cardiologiacutea Hematologiacutea Patologiacutea Cliacutenica Pasantes en Servicio Social de Medicina y de Bioquiacutemica

DEPARTAMENTO DE HEMATOLOGIacuteACliacutenica de Anticoagulantes Orales

Curso de alta Especialidad en Trombosis y Hemostasia

1944 2015

JEFERauacutel Izaguirre Aacutevila

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Control de Calidad y Estadiacutestica Evelyn Cortina de la RosaAlejandra Navarrete Villarruel

Miriam Remigio OropezaOliva Romero Arroyo

Nahayeli Hernaacutendez AguirreLilia Pentildea Saacutenchez

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Curso de alta Especialidad en Trombosis y Hemostasia

1944 2015

Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son

1 Edad mayor de 75 antildeos

2 Depuracioacuten de creatinina menor de 30 mlh

3 Antecedente de hemorragia

4 Todas las anterioree5 Ninguna de las

anteriores

1 2 3 4 5

00 000

15Conteste ahora

Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen

1 Suspensioacuten inmediata 2 Administracioacuten de

PFC3 Administracioacuten de

complejo protrombiacutenico

4 Administracioacuten de antiacutedoto especiacuteficas

5 Todas las anteriores

1 2 3 4 5

00 000

15Conteste ahora

Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO

1 El dabigatran requiere acidificacioacuten del estoacutemago para su absorcioacuten

2 El rivaroxaban requiere administrarse con la dieta para favorecer su absorcioacuten

3 La dieta no influye en la absorcioacuten del apixaban

4 El apixaban se elimina en su mayor parte por viacutea renal

1 2 3 4

0000

15Conteste ahora

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

0000

15

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

00 000

Conteste ahora

15

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

00 000

Conteste ahora

15

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

00 000

15

• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas
• Nuacutemero de diapositiva 8
• MANEJO DE LAS COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (ACOD)(Nuevos Anticoagulantes Orales)
• Nuacutemero de diapositiva 10
• Nuacutemero de diapositiva 11
• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
• PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK
• GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia
• Nuacutemero de diapositiva 16
• LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten
• Nuacutemero de diapositiva 18
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
• Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD
• Nuacutemero de diapositiva 22
• RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA
• DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOSINTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
• ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED
• Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia
• HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV
• HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular
• Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 30
• ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 33
• ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban
• Nuacutemero de diapositiva 35
• Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten
• Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)
• Nuacutemero de diapositiva 40
• Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico
• Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 43
• Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 45
• MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO
• Nuacutemero de diapositiva 47
• Nuacutemero de diapositiva 48
• Nuacutemero de diapositiva 49
• Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido
• CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina
• INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA
• INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA
• Nuacutemero de diapositiva 59
• ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS
• Nuacutemero de diapositiva 61
• Nuacutemero de diapositiva 62
• Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa
• Nuacutemero de diapositiva 64
• Nuacutemero de diapositiva 65
• Nuacutemero de diapositiva 66
• CONCLUSIONES
• Nuacutemero de diapositiva 68
• Nuacutemero de diapositiva 69
• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen

1 Suspensioacuten inmediata 2 Administracioacuten de

PFC3 Administracioacuten de

complejo protrombiacutenico

4 Administracioacuten de antiacutedoto especiacuteficas

5 Todas las anteriores

1 2 3 4 5

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15Conteste ahora

Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO

1 El dabigatran requiere acidificacioacuten del estoacutemago para su absorcioacuten

2 El rivaroxaban requiere administrarse con la dieta para favorecer su absorcioacuten

3 La dieta no influye en la absorcioacuten del apixaban

4 El apixaban se elimina en su mayor parte por viacutea renal

1 2 3 4

0000

15Conteste ahora

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

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15

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

00 000

Conteste ahora

15

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

00 000

Conteste ahora

15

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

00 000

15

• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
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• Nuacutemero de diapositiva 8
• MANEJO DE LAS COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (ACOD)(Nuevos Anticoagulantes Orales)
• Nuacutemero de diapositiva 10
• Nuacutemero de diapositiva 11
• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
• PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK
• GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia
• Nuacutemero de diapositiva 16
• LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten
• Nuacutemero de diapositiva 18
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
• Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD
• Nuacutemero de diapositiva 22
• RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA
• DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOSINTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
• ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED
• Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia
• HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV
• HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular
• Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 30
• ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 33
• ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban
• Nuacutemero de diapositiva 35
• Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten
• Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)
• Nuacutemero de diapositiva 40
• Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico
• Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 43
• Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 45
• MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO
• Nuacutemero de diapositiva 47
• Nuacutemero de diapositiva 48
• Nuacutemero de diapositiva 49
• Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido
• CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
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• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
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• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
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• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO

1 El dabigatran requiere acidificacioacuten del estoacutemago para su absorcioacuten

2 El rivaroxaban requiere administrarse con la dieta para favorecer su absorcioacuten

3 La dieta no influye en la absorcioacuten del apixaban

4 El apixaban se elimina en su mayor parte por viacutea renal

1 2 3 4

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15Conteste ahora

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

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15

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

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15

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

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15

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

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15

• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
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• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue

1 Dabigatraacuten 150 mg 2 vecesd

2 Rivaroxabaacuten 20 mg 1d3 Apixabaacuten 5 mg 2d4 Dabigatraacuten 110 mg 2

vecesd

1 2 3 4

0000

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En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

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15

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

00 000

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15

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

00 000

15

• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas
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• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
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• PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD
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• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento

por cualquier causa

1 Siacutendrome coronario agudo

2 Fibrilacioacuten auricular3 Tratamiento de la

enfermedad tromboemboacutelicavenosa

4 Todos5 Ninguno

1 2 3 4 5

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Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

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importancia

1 2 3 4 5

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• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas
• Nuacutemero de diapositiva 8
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• Nuacutemero de diapositiva 11
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• Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo
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• ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 33
• ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban
• Nuacutemero de diapositiva 35
• Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten
• Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)
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• Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico
• Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos
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• Nuacutemero de diapositiva 47
• Nuacutemero de diapositiva 48
• Nuacutemero de diapositiva 49
• Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido
• CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• PRUEBAS PROPUESTAS PARA EVALUAR LOS ACOD
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOInterferencia con las pruebas de rutina
• INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS DE COAGULACIOacuteN DE RUTINA
• INFLUENCIA DE LOS ACOD EN LAS PRUEBAS TROMBOFILIA
• Nuacutemero de diapositiva 59
• ESTADO ACTUAL DE LOS ANTIacuteDOTOS
• Nuacutemero de diapositiva 61
• Nuacutemero de diapositiva 62
• Reversioacuten sostenida de apixabaacuten por Andexanet alfa
• Nuacutemero de diapositiva 64
• Nuacutemero de diapositiva 65
• Nuacutemero de diapositiva 66
• CONCLUSIONES
• Nuacutemero de diapositiva 68
• Nuacutemero de diapositiva 69
• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de

EVC con anticoagulantes orales

1 102 253 554 755 90

1 2 3 4 5

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15

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

00 000

15

• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas
• Nuacutemero de diapositiva 8
• MANEJO DE LAS COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (ACOD)(Nuevos Anticoagulantes Orales)
• Nuacutemero de diapositiva 10
• Nuacutemero de diapositiva 11
• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
• PACIENTES CON FA NO VALVULAR QUE DEBERIacuteAN PERMANECER CON AVK
• GRUPOS ESPECIALESIncremento del riesgo de hemorragia
• Nuacutemero de diapositiva 16
• LO PRIMERO NO DAacuteRSELO AL PACIENTE EQUIVOCADOContraindicaciones de anticoagulacioacuten
• Nuacutemero de diapositiva 18
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
• Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD
• Nuacutemero de diapositiva 22
• RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA
• DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOSINTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
• ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED
• Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia
• HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV
• HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular
• Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 30
• ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 33
• ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban
• Nuacutemero de diapositiva 35
• Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten
• Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)
• Nuacutemero de diapositiva 40
• Diferencias entre el Plasma Fresco Congelado y los Concentrados de Complejo Protrombiacutenico
• Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 43
• Estudios de reversioacuten de los anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 45
• MANEJO DEL PERIODO PERIOPERATORIO
• Nuacutemero de diapositiva 47
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• Nuacutemero de diapositiva 49
• Reanudacioacuten postoperatoria de los ACOD un manejo sugerido
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• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas

1 Una dosis2 Dos dosis3 Tres dosis4 Cuatro dosis5 No tiene

importancia

1 2 3 4 5

00 000

15

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• Los meacutetodos de reversioacuten de la hemorragia con nuevos anticoagulantes orales incluyen
• Las siguientes aseveraciones son ciertas en relacioacuten a los NOACS EXCEPTO
• El anaacutelisis de resultados de los estudios de ACOD en FA mostroacute que el anticoagulante que tuvo significativamente menor abandono del tratamiento (mayor apego) comparado con warfarina fue
• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas
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• INICIO DEL TRATAMIENTO CON ACOConsideraciones iniciales
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• Nuacutemero de diapositiva 18
• ACOD Interaccioacuten medicamentosa y recomendaciones
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• Situaciones especiales que hacen necesaria la evaluacioacuten de los efectos anticoagulantes de los ACOD
• Nuacutemero de diapositiva 22
• RECOMENDACIONES EN LA EVALUACIOacuteN DEL RIESGO DE HEMORRAGIA
• DEFINICIOacuteN DE HEMORRAGIA MAYOR PARA LOS ESTUDIOS CLIacuteNICOS DE MEDICAMENTOS ANTIHEMOSTAacuteTICOS EN PACIENTE NO QUIRUacuteRGICOSINTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
• ESCALA DE RIESGO DE HEMORRAGIA HAS-BLED
• Factores de incertidumbre que incrementan el riesgo de hemorragia
• HEMORRAGIA MAYOR CON LOS ACOD EN LOS ESTUDIOS DE FA-NV
• HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL ACOD en fibrilacioacuten auricular
• Hemorragia Gastro Intestinal Considerar IBP en pacientes con alto riesgo
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• ARISTOTLE hemorragia intracraneal seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• ARISTOTLE hemorragia importante seguacuten las calificaciones iniciales de riesgo
• Nuacutemero de diapositiva 33
• ARISTOTLE Bleeding Sub-analysis Less Severe Hemorrhages with Apixaban
• Nuacutemero de diapositiva 35
• Guiacutea de manejo para la hemorragia durante el empleo de dabigatraacuten Rivaroxabaacuten o apixabaacuten
• Acciones para evaluar y agentes de reversioacuten no especiacuteficos para usar con los nuevos anticoagulantes orales
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (1)
• MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN ENFERMOS QUE RECIBEN APIXABAacuteN DABIGATRAacuteN O RIVAROXABAacuteN (2)
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• Agentes especiacuteficos y no especiacuteficos de reversioacuten de anticoagulantes orales directos
• Nuacutemero de diapositiva 43
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• Nuacutemero de diapositiva 48
• Nuacutemero de diapositiva 49
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• CALIFICACIOacuteN CALCULADA RIESGOBENEFICIO
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
• VIGILANCIA DE LOS ACOD POR EL LABORATORIOSituaciones en que podriacutea ser necesaria
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• Nuacutemero de diapositiva 65
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• Nuacutemero de diapositiva 68
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• Los factores de riesgo para hemorragia con los NOACS son
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• En cuaacutel de las siguientes indicaciones de los ACOD fue maacutes frecuente la interrupcioacuten del tratamiento por cualquier causa
• Queacute porcentaje de los enfermos con fibrilacioacuten auricular no reciben adecuadamente prevencioacuten de EVC con anticoagulantes orales
• Cuando un faacutermaco con vida media de 12 horas se administra cada 24 horas la omisioacuten de una dosis equivale a cuaacutentas dosis omitidas si se administrara cada 12 horas