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Giovanni Sparaventi

U.O. di Ematologia

Centro Trapianti di Midollo Osseo - Pesaro

Leucemia Acuta Linfoblastica

Leucemia Acuta Linfoblastica

Nel Bambino OS 85%

Prognosi sfavorevole nell’adulto (OS 40%)

Elevata incidenza di recidiva

Seconda RC 20-30% con terapia Standard

Sopravvivenza mediana 3-5 mesi nonostante Allo-SCT

Nuove Strategie Terapeutiche

New Immune Strategies

Pre – B 80%

90% CD19 Positive

80% CD22 Positive

50% CD20 Positive

Naked Antibodies

Anticorpi T-Cell bispecifici (BiTE)

Immunoconiugati/Immunotossine

CARs (Chimeric Antigen Receptors)

AS Advani Educational

Naked Antibodies - Rituximab

CD 20+ Prognosi Sfavorevole

GMALL137 PZ

SR

Età 15-55

CMR OS3y

RFS3y

Rituximab 60% 75% 64%

Controlli 19% 54% 54%

P S S S

Analoghi Risultati R-Hyper-CVAD

GRAAL – Studio Randomizzato

LAL Pre-B

LAL Ph –

In Valutazione

GA 101

Ofatumumab


Naked AntibodiesOfatumumab + Hyper-CVAD

19 Pazienti, età mediana 50aa

4 cicli Hyper-CVAD Ofatumumab 1°e 3°ciclo

4 cicli MTX-ARA-C Ofatumumab 2°e 4°ciclo

18 pz (94%) RC dopo 1 ciclo 1pz deceduto per sepsi

Follow-Up Mediano 8 mesi (1-23)

11pz (58%) CD20+ >20%1 pz (5%) CD20+ tra 10 e 20%7 pz (37%) CD22+ <10%

18 (100%) RC citofluorimetrica

12 (67%) RC molecolare

OS 95%H. Kantarjian – Abstract 2664

Naked Antibodies - Epratuzumab

Anticorpo monoclonale

umanizzato anti CD22

Il CD22 appartiene alla classe di

recettori di membrana chemodulano l’attivazione di BCR (BCell Receptor) e ne è

costitutivamente associato

Epratuzumab si lega al CD22 nel

dominio extracellulare con altaaffinità causando una rapido

passaggio di epratutumab/CD22all’interno della cellula

Al’interno della cellula inducefosforilazione delle tirosine sullacoda del CD22 con formazione

di legami crociati con BCR

1. Epratuzumab + CHT nonmigliorano il tasso di CRrispetto a CHT da sola inbambini e giovani adulti con Bprecursor LAL CD22+

2.I pazienti che ottengono CRhanno una probabilitàsignificativamente superiore didivenire MRD- rispetto aipazienti senza MoAb (p<0.0001)

COG

SWOG Analoghi risultati nell’adulto


Naked Antibodies - Alentuzumab

CD52 glicoproteina espressa nel 70-80% LAL Pre-B e Pre-T

Limitata attività come singolo agente

Cancer and Leukemia Group B (CALGB)

24 pazienti nuova diagnosi, 80% pre-B LLA 19% T- LLAEtà mediana 37 anniUtilizzato dopo CHT induzione/consolidamento e mantenimento

Riduzione MRD 1 log in 11 pazientiFollow-Up Mediano 51mesiDFS mediano 53 mesiOverall Survival mediano 55 mesiTossicità non ematologica moderata

Tossicità ematologica grado 3-4, 4 pazienti


Anticorpi Bispecifici - BiTE Blinatumumab

Blinatumumab

21 Pz LAL Pre-B RC ematologica

MRD+15ugr/m2i.c. 4 settimanePh’+ 5 pazienti

CMR80%

RFS RFS RFS

Tutti i pazienti Allo SCT 9 Pz No Allo SCT 11 Pz

6 CMR 9 CMR

GMA

LL

GMA

LL

35 Pz LAL Pre-B Rec/Refr

25 valutabili

RC 18 Pz (72%)

CMR dopo 2 Cicli

BiTEUpfront TherpyLAL Pre-B nuova diagnosi

US Intergroup


Immunotossine/Immunoconiugati

BL22Anti CD22PE38 (esotossina A)Attività in vitro buona

Scarsa attività in vivo

CAT-8015Anti CD22PE38 (esotossina A sec. gen.)Attività in vitro buona

Trials clinici in corso9 pz 5 RC

Frequente Resistenza Cellulareper elevata metilazione

AZACITIDINA

CombotoxAnti CD22 – Anti CD19Ricina AAttività in vitro buona

Trials clinici in corsoAssociato a ARA-C17 pz 3 RCVascular Leak Syndrome

SAR3419Anti CD19Maytansinoid DM4Elevata attività in vitro

Studio fase 2 in corsoMaggiore attività inassociazione


Inotuzumab Ozogamycin

Anticorpo monoclonale umanizzato anti CD22 Potente antibiotico

antitumorale

Tossicita: ipotensione, febbre, alterazioni della

funzionalità epatica (di grado 3 nel 13% dei casi)

Utilizzato principalmente in RECIDIVA

ASH 2011, O’Brien, Abstract 875

Risposta Globale 57%RC 18%RC midollare 10%OS 8 mesi49 pazienti

Inotuzumab Ozogamycin + Mini Hyper-CVDPazienti>60 anni

Frontline Therapy

Desametazone ridotto 50%Ciclofosfamide ridotta 50%Methotrexate ridotto 75%

Citarabina 0.5gr/m2 per 4 dosiNo antraciclineRituximab ad ogni ciclo

Mini Hyper-CVD 4 cicli

Inotuzumab Ozogamicina

Somministrato al 3°giornodi ogni ciclo

15 pazienti14 valutabili13 RC citofluorimetrica (93%)

1 recidiva (solo 3 cicli per PLTpenia)1 no RC

RFS OS

83% 93%

1 anno

N Jain Abstract 1432

Chimeric antigen receptor (CARs)“CD19-targeted T cell-based Therapy” per LAL B

Separazione cellule T dal paziente

Modificazione genetica con CAR – 19-28Z

Costrutto

Legame di CAR con recettore CD19 delle cellule leucemiche

Lisi cellulare

Tossicità Cytokines Release Syndrome (CRS)

CD22-targeted T cell-based Therapy

In RCRecidiva/Persisteza della MRDRecidiva/Resitenza clinica

Singola catena anticorpo antiCD19Dominio di co-stimolzione CD28Catena Z del complesso CD3

LNH indolentiLLC


Chimeric antigen receptor (CARs)“CD19-targeted T cell-based Therapy” per LAL B

M. Davila – Abstract 69

13 pazienti adulti, età mediana 42aa,

Infusione T cells dopo 7 gg dalla CHT 12 pazienti RC – MRD negativa3 pazienri Ph+ - MRD negativaRisposta entro 7-14ggUtile in previsione di Allo-SCT (9 pts avviati a trapianto)

Moderata tossicità

S Grupp – Abstract 67

16 pz pediatrici (14 malattia attiva, 2 MR+)

4 pz adulti (3 malattia attiva, 1 RC morfologica)Chemioterapia con Ciclofosfamide 7gg prima della reinfusione di cellule T14 pazienti RC (82%)3 pazienti senza risposta3 in corso di valutazione

11/17 valutabili BM RC con follow-up si 2.6 mesi (1.2-15)Tossicità non speriore al grado 2°

Anomalie Genetiche Potenziali “Target”

Good RiskIperdiploidia (51-65 cr.)t(12;21) / ETV6-RUNX1

Poor Riskt(9;22) / BCR/ABLMLLIpodiploidia

t(1;19) / TCF3-PBX1t(17;19) / TCF3-HLF

iAMP21Elevata instabilità del Cr.21Età pediatrica

Cattiva prognosi

IGH Translocations PartnersEPOR (EPO receptor)CRLF2 (Cytokine receptor –like factor 2)

ID4 (DNA-binding protein inhibitor)Adolescenti / Giovani Adulti (Cattiva prognosi)

CRLF26% bambini e adulti – 54% S. DownPrognosi “protocol dependent”

40% attivazione JAK-1 - JAK - 2

IKZF-1Codifica per IKAROSInferiore Outcome

Rimozione gene -Delezione braccio corto Cr.7Alterazione intragenica (esoni 4-7)

CJ Harrison Educational


Cattiva prognosi

Terapia Intensiva

Terapia Standard


Good RiskIperdiploidia (51-65 cr.)t(12;21) / ETV6-RUNX1

Poor Riskt(9;22) / BCR/ABLMLLIpodiploidia

t(1;19) / TCF3-PBX1t(17;19) / TCF3-HLF


Cattiva prognosi

IGH Translocations PartnersEPOR (EPO receptor)CRLF2 (Cytokine receptor –like factor 2)

ID4 (DNA-binding protein inhibitor)Adolescenti / Giovani Adulti (Cattiva prognosi)

CRLF26% bambini e adulti – 54% S. DownPrognosi “protocol dependent”

40% attivazione JAK1 - JAK 2

IKZF-1Codifica per IKAROSInferiore Outcome

Rimozione gene -Delezione braccio corto Cr.7Alterazione intragenica (esoni 4-7)



Mutazioni o Delezioni associate a recidivaCREBBP (sensibile a Inibitori dell’Iston-deacetilasi)TP52

NT5C2Riscontrate all’esordio in sub-cloni

BCR/ABL – Like ALL

Sottogruppo geneticamente specificoCattiva Prognosi15% LAL B

15-20% LAL pediatricheEspressione genica simile a BCR/ABL1+50% alta espressione di CRLF2 di cui 30% JAK-2+Traslocazioni di ABL1 (NUP214-ABL1 – LAL T)Traslocazioni di EPOR, JAK2, PDGFRB, EBF1

Mutazioni FLT3, IL7R, SH2B3CJ Harrison Educational


PDGFRBSMP e PDGFRB Risposta a TKIsLAL B e riarrangiamento PDGFRB/EBF1 - TKIs RC

CRLF2Associato a mutazioni JAK2Risposta a Ruxolitinib

Aberrante mTOR/PI3K signaling in LAL B Sensibili a Ruxolitinib + Rapamcina

MLL - RiarrangiamentiDOT1L – Iston-metiltransferasi Sviluppo e mantenimento LAL MLL+EPZ5676 - inibitore di DOT1L - Trials clinici in corso

Overexpression di FLT3 Wild-typeLestaurtinib (CEP 70) e PKC412 Inibitori di FLT3 – Trials clinici in corso



Anomalia Gene Farmaco Modo Azione

t(9;22) BCR/ABL1 Imatinib o Der TKI

BCR/ABL1-like

ABL1 partners NUP214-BL1 o altri Imatinib o Der TKI

PDGFRB EBF1-PDGfR o altri Imatinib o Der TKI

CRLF2 arrang. CRLF2 – JAK2 Ruxolitinib JAK inibitori

IGH-EPOR EPOR Ruxolitinib JAK inibitori

Altri

CREBBP CREBBP Inib. Iston Deac.

MLL DOTL1 EPZ 5676 Inib. Iston Metiltr.

MLL FLT3 CEP70 - PKC412 Inib. FLT3

Ipodiploidia RAS e PI3K Inib. PI3K


LAL Ph’+

Reference NMedian age

(years)Median follow-up

(months)CR (%) SCT (%) OS (months)

Lee 20 37 26 95 75 29.4

Delannoy 30 66 64 90 0 23

Wassmann 92 46 NR 95 77 16.3-19.6

Yanada 80 48 13 96 61 75% 1 yr

De Labarthe 45 45 NR 96 48 65% 18 mo

Fielding 175 40 36 95 44 42% 3 yr

Thomas 20 42 20 100 50 75% 20 mo

Bassan 59 45 60 92 63 37

Ribera 30 44 48 90 70 19

Chalandon 118 42 13 95-100 62 62% 2 yr

Principali trials clinici di Imatinib + Chemioterapia nella LAL Ph+ all’esordio

Imatinib e Hyper-CVAD (MDACC)Deborah A. Thomas et al Blood 2004;103(12): 4396-4407

H CVAD

Imatinib

H CVAD VAD

Pazienti 20 50 31

Malattia

Attiva

15

(RC 5)

50 31

Età

Mediana

42

19-75

44

16-79

47

19-73

RC %

CMR %

100

60

94 61

H-CVAD

VAD

H-CVAD

VAD

H-CVAD IM+

H-CVAD IM+

CRD

OS

Dasatinib+ Hyper-CVADReport Finale – Studio fase II

F. Ravandi Abstract 3914

Ciclofosfamide, Vincristina, Doxorubicina, Desamtazone (4 cicli) alternatiMTX e ARA-C HD ogni 21gg (4cicli)

Dasatinib 100mg/die per i primi 14gg di°ogni ciclo - poi

Dasatinib 100mg/die per i primi 14 giorni del I°ciclo e 70mg/die per 7 cicli (dopo 42 pz)Mantenimento con Dasatinib 100mg/die, VCR e Prednisone mensili per 2 anni

72 pazienti

Età mediana 55 anni (21-80)

CR + CyCR = 96% dopo I°ciclo – CR citofluorimetrica 94% dopo 3 sett.(2-37)

CMR 65% dopo 4 settimane (2-38)

Tossicità grado 3°- 4°

Follow-up mediano = 48 mesi 36 pz vivi (50%) e 31 in RC (43%)

DFS mediano 31mesi 0.3-81) – OS 44 mesi (0.2-82)

Reciciva 16 pazienti con rirposta mediana 16 mesi (5-62)

6 pazienti in recicdiva T315I, F359V, V299L

Nilotinib + Chemioterapia nella LAL Ph+ all’esordio

50 90 pazienti

Induzione con vincristina, daunorubicina, prednisone e nilotinib,400 mg bid dal giorno 8 di induzione sino ad alloSCT o fine delmantenimento (6-mercaptopurina + metotrexate per 2 anni)

Età mediana 47 anni (18-71)

CR = 90% CMR = 54% CR = 90% CMR = 55%

Tossicità grado 3: ittero 20% e pancreatite 2%

AlloSCT: 59 pazienti

Follow-up mediano = 20.7 mesi

2-yr RFS = 71% (74%)

2-yr OS = 66% (70%)

D. Kim Abstract 55

Median DFS: 6.5 mesi

Median OS: 7.3 mesi

Pazienti con LAL Ph+ trattati tra 2001-2008 e recidivati o refrattari a TKI+chemioterapia (HCVAD +Imatinib/Dasatinib)

Lee et al. Abstract 1518 - 2011

Ponatinib: 45 mg/dieFollow-up mediano 57 giorni

Tossicità: trombocitopenia, rash, mialgia, dolore addominale,cefalea, artralgia, pancreatite (3.7%)

Cortes et al. Abstract 109 -2011

43 pazienti con LAL Ph+ e T315I

Risposta ematologica = 27%

51 pazienti con LAL Ph+ resistenti/intolleranti dasatinib o nilotinib

Risposta ematologica = 37%

Pan-BCR-ABL inibitore

Potente inibitore di BCR-ABL nativo

Potente inibitore di BCR-ABLT315I

Ponatinib+ Hyper-CVADStudio fase II

E. Jabbour Abstract 2663

Ponatinib 40-50% CCyR in Pz resistenti a TKIs e con T315I

Ciclofosfamide, Vincristina, Doxorubicina, Desamtazone (4 cicli) alternatiMTX e ARA-C HD ogni 21gg (4cicli)Rituximab durante primi 4 cicli nei pz CD20+

Ponatinib 45mg/die per 14gg I°ciclo poi 45mg/die per i restanti 7 cicli

Mantenimento con Ponatinib 45mg/die, VCR e Prednisone mensili per 2 anni

30 Pz, età mediana 55aa, mediana cicli ricevuti 6 (1-8)CCyR 92% dopo 1 cicloRC 100% dopo 1 ciclo

CMR 70% dopo 10 sett. dall’inizio

RFS OS

88% 100%

1 anno

CMR dopo Epratuzumab coniugato con Ittrio90

Paziente 57 anni

Diagnosi LAL Ph’+ nel 2004

Recidiva midollare e meningea nel 2009

Seconda recidiva midollare luglio 2012

Terza recidiva midollare dicembre 2012

Diversi schemi CHT associati a TKIs di tre gen.

Non disponibile donatore per Allo-SCT

Primo ciclo RC citofluorimetrica 4 settimane

CMR 7 settimane

Secondo cicloDopo 8 settimane dal primo

CMR

7 Mesi dal Secondo Ciclo

P. Chevallier Abstract 3910

M. Ruthardt Abstract 3907

PF-114 – Nuovo Pan BCR/ABL Inibitore Selettivo

ATP Competitor

Attivo su Resistenze Mutazionali e Resistenze non Mutazionali

M.Eder Abstract 835

MiRNAs “non coding” RNAs

Reprimomo alcuni geni “Target” espressi in cellule tumorali

Modulando la loro espressione possono indurre apoptosi

LAL Ph’+ hanno permesso di identificare BCL2 come target per ABT - 737

Adulto

Pazienti>60anni – “High Rate” RC non dipende dalla Intensità della Induzione - SKCC

Pz 90Età mediana 66aa (60-83)LAL B 78 (87%)

LAL T 12 (13%)LAL Ph’+ 28 (31%) – 24TKIsTerapia minima 14 (16%)Terapia intensiva 76 (84%)

Pz RC Infezioni Emorragie

TVP

Terapia

Post RC

Ritardo

OS

Mediana

Intensiva 76 84% 85% 31% 35% 14.9 mesi

Minima 14 77% 50% 14% 23% 8.5mesi

P 0.69NS

P 0.009S

Terapia Minima – VCR + Steroide +/- 3°Faramaco

Terapia intensiva >3 farmaci

JH Park Abstract 2638

Età

Medi

Valutabili RC Rel DFS

5 anni

OS

5 anni

RTX 41

(17-77)

44 42 (95%)

10(19%)

70% 70%

Standard 51% 60%

LAL B/L Burkitt20 anni di EsperienzaHyper-CVAD +/- Rituximab

Rituximab 2000-2013MD Anderson

P. Jain Abstract 3917

LAL B LineageEtà>60 anni1992-2001, 2002-2010

Little Rock

Pz Età

Mediana

60-69aa

OS

1anno

60-69aa

OS

5 anni

>70aa

OS

5 anni

1992/

2001

239 71 32% 8% 5%

2002/2010

407 70 50% 20% 12% MinorMortalitàG. Murthy Abstract 1404

Everolimus inibitore di mTOR“Disregulation” PI3K/AKT/mTOREverolimus +Hyper-CVAD

LAL B in recidiva e refrattariaMD Anderson

N. Daver Abstract 3916

2010

2013

Pz Età N°°°° cicli RC M- FUP

mesi

OS

1 anno

1°°°° salv.

OS

1 anno

2°°°° salv.

o oltre

20 >10aa 2(1-5)

6(30%)

19(1-35)

47% 9%

Modesta Tossicità

Cofarabina –Analogo purinicodi seconda generazioneEtinostat inibitore HDACs

LAL B e LA Bilineare in recidiva e resistentiStudio apertoNon risultati definitivi dipsonibiliJohns Hopkins

HE Carraway Abstract 1427

BRACCIO A Ciclci ripetuti C+E 21gg

Cic

li

vs

BRACCIO B 1 Ciclo C+E + CHT

Cic

li

Ben tollerato – Minima Tossicità

Utilizzo nei pazienti anziani non cadidati al CHT standard

L-Asparaginasi

Il numero di Dosi di PEG-ASP influenza il RISCHIO di recidiva60 pazienti, età mediana 32aa (18-59), 6 LAL-T, 37 HRModified “BFM” con 6 dosi totali di PEG-ASP

5 la media di dosi somministrate (0-6) – 43 pz tutte le 6 dosiLFS 2 anni 62% - LFS 5 anni 52%Maggior numero di dosi (>3) Miglior LFS (p=0.009)

I.Aldoss Abstract 3915

Utilità della Terapia Anticoaugulante in corso di CHT + L-asparaginasiNo Episodi trombotici con Profiassi con ENOXAPARINA11% di Eventi in assenza di Profilassi Antitrombotica

RF Grace Abstract 3867

Utilità della Terapia Anticoaugulante in corso di CHT + L-asparaginasi41 pz, in RC, 7 cicli di Intensificazione comprendenti L-ASPProfilassi con ENOXAPARINA

Non differenza in Eventi Trombotici vs no Profilassi (27.3% vs 26.8%) P=ns

H.Sibai Abstract 2636

L-Asparaginasi UKALL14 – Fase III

91 pz, età mediana 47aa (25-65)DNR 1,8,15,22 gVCR 1,8,15,22 g Fase I°

DesametazonePEG-ASP 4,18 g

Ciclofosfamide 1,15 gARA-C 2-5, 9-12, 16-19, 23-26 Fase II°

6-MP

R

RTX

No RTX

BCR/ABL

IMATINIB

PZ Fase1 RC Dec Sepsi+

Epatotox

Sepsi ischemia s.

coronarica

91 73

(80%)

60

(82%)

18(19.8%)

10(55.6%)

3(16.7%)

2(11%)

1(6%)

PEG-ASPTossicità

33 Pz(36.7%)

Epatica 22pz (24.5%)Coaugulopatia 7pz (7.7%)Trombosi 5pz (5.6%)

Tossicità epatica g 3-4°associata a età>40aa e a Imatinib

Una sola dose di PEG – ASP

No PEG-ASP in BCR/ABL+

DNR dose 50%

Emendamento

B.Patel Abstract 3900

Adolescent Young Adults - ALL

Età 15-35 anniMigliore Outcome con Protocolli PediatriciGMALL BFM modificato due Protocolli

05/93

07/03

DesametazonePEG-AsparaginasiHD-MTX

MUD SCT per HRSCT per MRD+RituximabImatinib

Pz CR RD5aa

OS OSSR

OSHR

OSVHR

SCT SCTHR

SCTVHRBCR/ABL

OSSCT

05/93 642 88% 49% 45% 58% 24% 36% 15% 22% 62% 36%

07/03 887 91% 61% 66% 74% 58% 55% 43% 68% 73% 68%

P 0.001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0003 0.0001 0.0001 0.0001

TRM 34% 12% - OS 90% in MRD- OS 53% in MDR+

GB>30.000

Late CR>3 sett.ProB

Early T

T MaturaMLL/AF4 –t(4;11)

HR

N. Gokbuget Abstract 839

Adolescent Young Adults – ALLABFM vs Hyper-CVAD

85 PazientiEtà 12-40 ani (età mediana 21 aa)LAL Ph’ Neg

Pre-B 69 (81%)T-cell 16 (18%)GB esordio 14.000 (400-494.000)

Pz CR29g

CR15g

CitoflRC

MRD-84°g

OS3anni

CRD3anni

85 80

(94%)

61

(72%)

46

(58%)

55

(69%)

75% 71%

MRD Neg a 29gg miglior OS

MRD Neg a 84gg miglior CRD

GB>50.000 influenza negativa su OD e CRD

No DIFFERENZA CON Hyper-CVADAnche nelle diverse fasce di età

ME Rytting Abstract1400

Bambino

DFCI ALL Consortium

Protocollo 05-001 (Dana Farber Institute)

Induzione PEG-ASP 2500UI/m2

RC

R

PEG-ASP 2500UI/m2

ogni 2 settimane per

30 settimane

E.Coli-ASP25000UI/m2

Ogni settimana per

30 settimane

SR HR (T ALL) VHR

MRD+ fine ind.

MLLIpodipoidia

BCR/ABL

Consolidamento

VCR

DEXMTX6-MP

DNR

DEXRAZ.

CY- 6MP

VP-16, ARA-CDEXA, HR Th.

Imatnib

Allo-SCT

551 Pz

1-18aaRC 526 (95%)463 Randon ASP.No differnza allergia e pancreatiteE.Coli maggiori eventi trombotici

All SR HR VHR MDR

Low

MDR

High

COLI PEG

PZ 551 268 190 52 338 40 231 232

EFS4aa

86% 94% 87% 79% 91% 77% 90% 92%

P <0.001 0.03 0.31

LB Silverman Abstract 838

MRC UK ALL Trials 1997-2003Pazienti MRD Low Risk in CCR – Follow Up>10 anni

MRD fine Induzione al limite minimo 0.01% (MRD low Risk)Riguarda un largo numero di pazienti (>40%)EFS>90%

UKALL 2003

Pz 225 MRC

ALL 97

MRC

ALL 97-99

MRC

2003

EFS5aa

74% 80% 88%

OS5aa

83% 88% 91%

PZ Median

Follow UP

EFS

10 anni

OS

10 anni

MRCALL 97

26

(39%)

12aa+

11mesi

85% 92%

MRC ALL 97/99

19(25%)

10aa+7mesi

95% 95%

MRCALL 2003

55(66%)

7aa11mesi

93 95%

Pz 100 – MRD LR fine Induzione

J Bartram Abstract 2635

Pz MRD LR – Eccellente Outcome

CCR Stabile nel Tempo

Possibile Riduzione del Trattamento

Blinatumumab nella LAL Pre-B in Recidiva e Refrattaria

Già testato nell’adulto con RCCytokine Release Syndrome (CRS)Tossicità Cerebrale

34 Pz - Eta<18 anniLAL Pre-B Recidiva e RefrattariaInfusione continua per 28gg,con intervallo di 14ggPrevisti 5 cicli

Valutazione di Maximum Tolerated Dose (MTD)

Overall

ResponseRC MO

Ipocellulato

No Blasti

RP

41% 11

(32%)

1(3%)

2(6%)

�Febbre 62%

�Cefalea 35%

�Anemia 29%

�Ipertensione 29%

MTD

15ugr/m2/die(5 15ugr/m2)

A von Stackelberg Abstract 70

Epithelial Membrane Protein1 (EMP1)

178 pazienti – LAL Pre- e LAL-TEMP1 espressione 3.6 volte maggiore nei pazienti RESISTENTI al Prednisone (GEP

e RT-PCR)Maggiore incidenza di Resistenza e Recidiva“Silencing” porta a apoptosi delle cellule leucemiche “Silencing” arresto in G0/G1 – G2/M, riduzione dopravvivenza cellulareLow EMP1 EFS 91% vs High EMP1 82% (5aa)

IM Ariёs Abstract 616

Idelalisib interferisce con B Cell Receptor nelle LAL B

Idelalisib inibitore di Fosfoinositide-3-Kinasi (PI3K)PI3K ruolo importante nella trasmissione dalla superficie di BCRImportante nella sopravvivenza e crescita di cellule B normali e maligne

Efficace in vitro su cellule di LAL BProssmo utilizzo in vivo

NY Rosin Abstract 2632

leucemia acuta linfoblastica - csccongressi.it · leucemia acuta linfoblastica nel bambino os 85%...

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