leucemia acuta linfoblastica definizione malattia linfoproliferativa sistemica originata da una...

Leucemia Acuta Linfoblastica Definizione Malattia linfoproliferativa sistemica originata da una trasformazione neoplastica imputabile a mutazioni somatiche di cellule staminali emopoietiche della linea linfoide, con proliferazione clonale dei linfoblasti (cellule linfoidi immature).

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Incidenza l 47,8 casi/anno in Italia/milione di bambini 0-14 anni (Registro Tumori Infantili del Piemonte 1967-1986) l 1/4 dei tumori maligni infantili l Rapporto medio annuo casi osservati AIEOP/casi attesi: 0.93 (338/362) l M/F: 1.1 l Et: 2-5 anni (56%)

Fattori di rischio

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Associazioni con malattie genetiche Condizione geneticaTrasm.Cromosoma Sindrome di Down-21; t(14q21q) Atassia-teleangectasiaAR22q22-23 Neurofibromatosi Tipo IAD17q Neurofibromatosi Tipo IIAD22q Sindrome di ShwachmanAR? Sindrome di BloomAR15q Malattia di von Hippel-LindauAD3p Sindrome di Klinefelter-X

l Classe economica medio-alta l Et dei genitori elevata l Esposizione dei genitori l Industria chimica: solventi, plastiche, polveri, petrolio, piombo (RR=2.5 5.8 P) l Industria alimentare (RR=6.0 P; RR=2.6 5.5 M) l Industria nucleare (RR=2.8 - 3.2 P) l RX addome (RR=3.8 P) l Fumo di tabacco (RR=2.0 M) l Gas anestetici (RR=1.5 M) Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Fattori socio-ambientali e agenti chimici

l Aborti > 2 (RR=1.6 - 24.8) l Peso alla nascita > 4000 g. (RR=2.0) l Radiazioni ionizzanti (RR=1.5) l Campi elettromagnetici (RR=2.0) l Cloramfenicolo (RR=11.0) l Vitamina K i.m. (RR=2.7) l Vitamine A e D (protettive) l Virus: ipotesi di Greaves Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Altri fattori

Presentazione clinica

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Patogenesi dei sintomi Sostituzione delle normali serie con insufficienza midollare Proliferazione degli elementi blastici Liberazione di sostanze attive da parte dei blasti Infiltrazione dei parenchimi l anemia l neutropenia l piastrinopenia l febbre l CID l organomegalia l deficit funzionale

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati allanemia Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica, bassi reticolociti l pallore cutaneo e mucoso l astenia, facile affaticabilit l dispnea da sforzo ed a riposo l tachicardia l edemi declivi l sudorazione abbondante

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati alla piastrinopenia l Emorragie cutanee l petecchie l ecchimosi l ematomi l Emorragie mucose l epistassi, genigivorragie l ematemesi, melena, rettorragia l Emorragie parenchimali l ematuria micro-macroscopica l emorragia cerebrale

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati alla neutropenia l Infezioni batteriche l localizzate l disseminate l Infezioni fungine l infezioni del cavo orale l infezioni vulvari l infezioni rettali

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati allinfiltrazione dei parenchimi l Linfoadenomegalia (70%) l Epatomegalia (64%) l Splenomegalia (59%) l Dolori ossei (25%), zoppia o rifiuto alla deambulazione l Localizzazioni a rene, mediastino (8%), testicolo (1%), occhio (raramente a intestino, cute, scheletro, polmone, parotide, cuore) l Localizzazione al SNC (3%) l sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi del VI nervo cranico) l interessamento focale (emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni)

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Sintomi legati allespansione della massa neoplastica Iperleucocitosi: > 100000/mmc (10%) l Leucostasi cerebrale l cefalea l debolezza l progressiva confusione fino al coma l Lisi blastica (Sindrome da lisi tumorale) l iperuricemia l iperpotassiemia l iperfosforemia l ipomagnesemia l iper o ipocalcemia

DiagnosiDiagnosi

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Iter diagnostico 1 Esame obiettivo Esame emocromocitometrico l organomegalie l linfonodi l emorragie l lesioni cutanee l segni neurologici l segni di infezione l anemia l leucopenia / leucocitosi l piastrinopenia l blastosi

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Iter diagnostico 2 Aspirato midollare l esame morfologico Puntura lombare l conta delle cellule l esame morfologico del liquor citocentrifugato l immunologia l citogenetica l biologia molecolare l citochimica Sedi elettive in rapporto allet l Cresta iliaca anteriore o posteriorequalsiasi et l Femoredalla nascita a 2 anni l Tibiadalla nascita a 2 anni l Processo spinoso vertebraleoltre i 2 anni l Sternooltre i 6 anni Reazioni citochimiche l Perossidasi< 3% l Sudan nero< 3% l PASpositivo -naftil-acetato esterasi< 20% Distribution of chromosomal abnormalities in pediatric ALL J.E. Rubnitz and A.T. Look J Pediatr Hematol Oncol Vol.20, No.1 Jan/Febr 1998 spesso prominente variabile Vacuolizzazione del citoplasma molto fortevariabile, in alcuni casi molto forte leggera o moderata Basofilia del citoplasma moderatamente abbondante variabile, spesso moderata scarsaQuantit di citoplasma prominenti uno o pi spesso presenti: uno o pi; grandi non visibili o piccoli Nucleoli regolare, da ovale a rotondo irregolare, spesso indentato regolareForma del nucleo finemente stipata ed omogenea variabile, eterogenea sempre omogeneaCromatina grande ed omogenea grande ed eterogenea predominano le piccole cellule Dimensione cellulare L3L2L1 Classificazione immunologica Linea B (87%) l Pre-pre B (3%): CD19+, CD10-, SmIg-, CyIg- l Common (63%): CD19+, CD10+, SmIg-, CyIg- l Pre B (20%): CD19+, CD10+, SmIg-,CyIg+ l B matura (1%): SmIg+, kappa/lambda+ Linea T (13%): CD3+, CD7+, CD1a+/- l T immatura: CD3-, CD1a- l T intermedia: CD3-, CD1a+ l T matura: CD3+, CD1a- AHL: Pre-pre B + 1 marker mieloide (CD13, CD33, CD65w) o Pre B/Common/T + > 2 markers mieloidi)

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Altre indagini di laboratorio Chimica clinica Screening coagulativo di base l funzionalit epatorenale l elettroliti l fosfatasi alcalina l LDH l PT, PTT, fibrinogeno l FDP Esami colturali di base l tamponi orifizi e lesioni sospette l urinocoltura l emocolture Sierologia l HBsAg, HCV, HIV

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Altre indagini strumentali Obbligatorie l RX torace e scheletro l Ecografia addominale l ECG l Ecocardiogramma l EEG l RMN encefalo Se indicate l Ecografia pelvica l RMN addome l TAC torace

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Diagnosi differenziale Patologie non neoplastiche l Anemia aplastica l Patologie autoimmuni l Mononucleosi infettiva l Artrite reumatoide l Trombocitopenia ad esordio acuto l Reazioni leucemoidi secondarie ad infezioni Patologie neoplastiche l Leucemia Acuta non Linfoblastica l Sindromi mielodisplastiche l Linfomi non-Hodgkin l Metastasi midollari da tumori solidi

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Definizioni di Malattia e Localizzazioni l LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA: presenza di almeno il 25% di blasti di origine linfoide nellaspirato midollare. l LOCALIZZAZIONE AL MEDIASTINO: massa mediastinica >1/3 del diametro toracico a livello di D5 (Mediastino/Torace > 0.33). l LOCALIZZAZIONE AL SNC: presenza di GB liquorali > 5/mmc (con blasti nel citocentrifugato liquorale) o di deficit di nervi cranici o di localizzazione al tessuto cerebrale. l LOCALIZZAZIONE TESTICOLARE: aumento volumetrico uni- o bilaterale dei testicoli > 2DS valutato con orchidometro di Prader con caratteristiche cliniche di infiltrato leucemico.

Fattori prognostici

l Sesso l Razza l Morfologia l Caratteristiche biologiche e molecolari: l Immunofenotipo l Ploidia l Traslocazioni Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Fattori prognostici statici l Et l Globuli bianchi

l % blasti midollari al giorno +15 Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Fattori prognostici dinamici l Numero assoluto dei blasti periferici al giorno +8 l Malattia Residua Minima I-BFM distribution of patients according to MRD data Kaplan-Meierz estimates of the relapse-free survival according to the residual disease at time points one and two. Van Dongen JJM et al.; Lancet 1998,352:1731 Low-risk group (42.6%; n=55) Intermediate-risk group (42.6%; n=55) High-risk group (14,8%; n=19) Malattia Residua Minima Mediante analisi dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline, catena pesante (IgH) e leggera (Igk) e del TcR, possibile identificare sequenze specifiche di ogni clone leucemico corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. Mediante oligonucleotidi complementari a tali sequenze, possibile dimostrare la presenza di DNA della leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale, con sensibilit da 10 -4 a 10 -5 (e in alcuni casi fino a 10 -6 ).

TerapiaTerapia

Diagnosi Registrazione con Mod.1.01 Prima Randomizzazione (entro g.+8) risposta PDN HR t(9,22) t(4,11) HR BM fine Ia HR MRM HRMR*SR poor respondergood responder non positivo positivo blasti

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Definizioni di Resistenza e Remissione l RESISTENZA ALLA PRE-FASE STEROIDEA: presenza di > 1000 blasti/mmc nel sangue periferico al giorno +8. l RESISTENZA ALLA FASE Ia: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno +33 (fase Ia). l RESISTENZA AL PROTOCOLLO I: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno +78 (Ia+Ib, protocollo I) nei pazienti con 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno +33 (Resistenti alla fase Ia). l RESISTENZA AL TRATTAMENTO: presenza di 5% di blasti nell'aspirato midollare dopo i 3 blocchi del protocollo HR nei pazienti resistenti al protocollo I. l LATE RESPONSE: presenza di < 5% di blasti midollari dopo la fase Ib o dopo i 3 blocchi del protocollo HR nei pazienti resistenti alla fase Ia. l REMISSIONE COMPLETA: assenza di ogni segno di malattia e presenza di < 5% di blasti nell'aspirato midollare (con cellularit normale) del giorno +33 della fase Ia nei protocolli SR, MR o HR o nei late responders dopo la fase Ib o i 3 blocchi del protocollo HR. REMISSIONE COMPLETA CONTINUA: stato di persistente 1 a RC.

Indicazioni per il trapianto di cellule staminali da fratello HLA-identico (protocollo AIEOP LAL 2000) Mancato raggiungimento della RC (cio midollo non M1) al giorno +33 della fase Ia PPR e immunofenotipo T, oppure immunofenotipo pre-pre-B, oppure GB > 100000/mmc Traslocazione t(9;22) oppure BCR/ABL Traslocazione t(4;11) oppure MLL/AF4 MRM al punto 1 (fine fase Ia): > 5x10 -3 MRM al punto 2 (fine fase Ib): > 5x10 -4

Indicazioni per il trapianto di cellule staminali da donatore non familiare HLA-identico (protocollo AIEOP LAL 2000) Mancato raggiungimento della RC (cio midollo non M1) al giorno +33 della fase Ia PPR e t(9;22) oppure BCR/ABL PPR e t(4;11) oppure MLL/AF4 MRM al punto 2 (fine fase Ib): > 5x10 -3

* * * * * * * * * * * * * ** * ** ** * * * * * * * * * * * * * * * * * * Dati DNA MRM Eventi / Consulenza Sangue Midollo Dati GM SIP, 1.10.2002

Risultati dei protocolli AIEOP LAL

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA 2000 - EFS

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA 2000/SR - EFS

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA 2000/MR - EFS

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Protocollo LLA 2000/HR - EFS

100 nuovi casi GuaritiRecidivatiDeceduti 75 Ind 1 RC 2 3107 6126 84 16 AIEOP LLA 2000 al Remissione 97 chemio TMO 22 GM SIP, 1.10.2002

RecidivaRecidiva

Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Definizioni di Recidiva RECIDIVA MIDOLLARE: presenza di blasti 25% in un aspirato midollare successivo a quello della 1 a RC. RECIDIVA SNC: A) GB > 5/mmc nel liquor con presenza di blasti nel citocentrifugato di un liquor successivo a quello negativo della diagnosi ovvero il primo liquor negativo in caso di SNC malattia all'esordio. l B) Deficit di nervi cranici o localizzazione al tessuto cerebrale insorti dopo l'ottenimento della RC. RECIDIVA TESTICOLARE: presenza all'analisi istologica di infiltrato linfoblastico (la diagnosi solo clinica, come indicato per la localizzazione alla diagnosi, prevista unicamente se contemporanea a recidiva midollare). l RECIDIVA DORGANO: sempre necessaria la dimostrazione istologica. l RECIDIVA COMBINATA: presenza di recidiva extramidollare con infiltrazione blastica midollare 5 % (non M1).

LLA in ricaduta Protocolli AIEOP LLA 79-82-87-88-91 ProtocolliProbabilit di recidiva Probabilit di recidiva midollare Probabilit di recidiva extramidollare CasiEv.5 aa % (ES) Ev.5 aa % (ES) Ev.5 aa % (ES) 79 65332349.8 (2.0)21133.5 (1.9)11219.4 (1.7) 82 85633637.4 (1.7)21924.4 (1.5)11714.6 (1.3) 87 65821325.8 (1.7)13219.0 (1.6) 8112.5 (1.3) 88 40012128.8 (2.3) 9523.0 (2.1) 26 6.4 (1.3) 91115529725.5 (1.3)25522.0 (1.2) 42 3.8 (0.6)

LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA 91 910191029103-33Totale Totale recidive4815761266 Tipo di recidivan. (%) Totale (%) Midollare isolata +SNC +Testicolo +Mediastino +SNC+Occhio +Osso +Parotide +T.molli+Osso +Ovaio 34 - 5 - 116 5 12 1 - 1 44 6 1 - 1 - 194 (72.9) 11 (4.0) 18 (6.7) 2 (0.8) 1 (0.4) Totale Midollari39 (81.2) 137 (87.3) 54 (88.5) 230 (86.4)

LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA 91 910191029103-33Totale Totale recidive4815761266 Tipo di recidivan. (%) Totale (%) SNC Testicolo Mediastino Occhio Ovaio Addome Linf.+Mediastino Occhio+Cute 25--1--125--1--1 12 5 1 - 1 - 222--1--222--1-- 16 (6.0) 12 (4.5) 3 (1.2) 1 (0.4) Totale Extramidollari 9 (18.8) 20 (12.7) 7 (11.5) 36 (13.6)

LLA in ricaduta Protocollo AIEOP LLA 91 Fattori prognostici negativi Tutte le recidive l Fenotipo T l Recidive midollari l Et 6-14 anni l GB/mmc >20000 l Non Risposta al PDN l Recidive extramidollari l Sesso M l t(4;11)

ALL in 2 nd CR DFS by DONOR YEARS AFTER TRANSPLANTATION PROBABILITY (95% CI) 012345 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 MFD = 56% (46-66) UD = 44% (31-57) PMFD = 27% (9-54) MFD:N = 104;E = 42 UD:N = 71; E = 35 PMFD:N = 11;E = 8 P = N.S.

012345 YEARS FROM HSCT 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PROBABILITY (95% CI) AIEOP BMT REGISTRY ALL IN 2 nd CR AFTER ISOLATED EXTRAMEDULLARY RELAPSE Disease-Free Survival by type of transplant AUTO: DFS = 75% (63-88) MFD: DFS = 56% (35-76) UD: DFS = 67% (13-100) AUTO:N = 45; E = 11 UD:N = 3; E = 1 MFD:N = 23; E = 10 P = N.S. Number of cases at risk: 45 37 30 28 26 23 AUTO 3 2 2 2 2 2 UD 23 14 12 11 11 9 MFD

AIEOP LLA REC 2003 - Verifica Classificazione BFM LLA 1 a Recidiva ? Fenotipo ? TNon-T Sede Ricaduta ? Extra- midollare Solo Midollo + Extramid. Mesi Dia Rel ? < 30 mesi 30 mesi < 30 mesi 30 mesi < 18 mesi 18 mesi Mesi Dia Rel ? Mesi Dia Rel ? S2S1S3-S4S2S4S2 S4 No Random

PROTOCOLLO AIEOP REC 2003 CHEMIOTERAPIA OUTLINE GENERALE Valutazione MRD prima del TMO Settimane stop272625242023222119181716151410131211987654321 1 IDAARAC S2 S1 F1F2 R2 Prot II - IDA S3 S4 Prot II - IDA F1F2 R1R2R1M 12 mesi R1 M 24 mesi R2 R1R2R1 R2R1 IA - IDA Prot II - IDA A B A B R R1 M 24 mesi R2 R1R2R1 R FLAG FLAG Prot II - IDA 3 0 3 1 2 Settimane 2928272625242023222119181716151410131211987654321 MRD 1 02 02 FLAGDNX // M in attesa di TMO

Il paziente fuori terapia

Registro Off-Therapy Distribuzione per et casi LLA (N=3336) N casi Et

... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Danni tardivi del trattamento 1... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) 2/3 dei soggetti trattati con terapie convenzionali, comprendenti la radioterapia craniale, non presenta sequele a lungo termine l Una minoranza dei casi presenta rilevabili danni iatrogeni tardivi Sequele neuropsichiche: deficit di organizzazione, memoria, attenzione, concentrazione, orientamento, coordinazione motoria, pianificazione e apprendimento Alterazioni della crescita e della pubert: minore statura definitiva (riduzione Gh e pubert precoce), obesit, ipotiroidismo, sterilit Alterazioni di altri organi: cuore (cardiomiopatia), occhio (cataratta), osso (osteonecrosi e osteoporosi) Secondo tumore: Tumori SNC, tumori della tiroide e paratiroide, Leucemie Acute non Linfoblastiche Teratogenesi

... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Leucemia Acuta Linfoblastica in et pediatrica Danni tardivi del trattamento 2... the price of the success... (G.J.DAngio, 1985) Attualmente, in Italia, un giovane adulto su 1000 un soggetto lungo-sopravvivente alla malattia neoplastica ed al suo trattamento l E indispensabile un sistematico monitoraggio interdisciplinare per il raggiungimento di una guarigione globale, ovvero senza reliquati

leucemia acuta linfoblastica definizione malattia linfoproliferativa sistemica originata da una...

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