Les prodroguesLes prodrogues

Nature, intérêts et limites

Aurélie BarilAlexandra Lesage

14 novembre 2007

Introduction

• Nombreux obstacles limitant l’intérêt de certains médicaments

• Souvent, la formulation galénique est inefficace et il faut modifier chimiquement la molécule afin de corriger ces insuffisances pharmacocinétiques.

• BUT : convertir un PA intéressant en un médicament cliniquement efficace

utilisation des prodroguesprodrogues

Les prodrogues : plan de l’exposé

• I – Nature et obtention• II – Types de prodrogues• III – Intérêts

A) Optimisation de l’ADME

B) Targeting ou vectorisation

Principaux domaines d’utilisationConclusion

Définitions• Les prodrogues sont des molécules,

administrées sous forme pharmacologiquement inactive , activées par biotransformation (modification chimique ou enzymatique de leurs structures)

• Bioactivation = libération du PA à partir d’une prodrogue

• Ex : Aspégic® (acétylsalicylate de lysine )

acétylsalicylate de lysine l ysine + acide acétylsalicylique

inactif acide salicylique actif

I - Nature et obtentionProdrogues de synthèseProdrogues de synthèse

• Modification d’un groupe fonctionnel

• Prodrogue = ester (principalement) Exemple: acide carboxylique + alcool en esters R—COOH + R'—OH R—COO—R' + H2O

• Prodrogues naturellesProdrogues naturelles

Ex : codéine (déméthylée par l’enzyme hépatique CYP2D6 en morphine et autres composés)

• Mécanismes de bioactivation• Hydrolyse• Action enzymatiques des c. P450• Réductions• Oxydations…

• Ces réactions peuvent également être réalisées par la flore commensale ou des pathogènes

I - Nature et obtention

• Exemple de la lovastatine

Forme lactone de la lovastatine acide β-hydroxylique + autres

inactif actif

Inhibition de la synthèse de cholestérol

CYT P450 CYP3ACYT P450 CYP3A

I - Nature et obtentionLimitesLimites

• Toutes les enzymes sécrétées ne sont pas connues

• Certaines enzymes ne sont pas ou peu présentes chez tous les individus

l’enzyme activatrice de l’oxycodone ETH, antibiotique antituberculeux

• Détournement d’enzymes/composés endogènes • Difficile à modéliser en laboratoire

(bioactivations)

II – Types de prodrogues

A) BioprécurseursA) Bioprécurseurs

• Modification chimique de la molécule sans ajout de transporteur

• Réactions de bioactivation appartenant exclusivement à la phase 1

Ex : sulindac (AINS)

II – Types de prodroguesB) Prodrogues à transporteursB) Prodrogues à transporteurs

Attachement d’un transporteur avec un PA par liaison covalente

•Bioréversibilité et séparation rapide•Masquer l’activité du PA jusqu’à sa libération•Pas d’action antigénique ni de toxicité du groupement temporaire

Transporteur différent de l’enrobage ( galénique)

Prodrogue mutuelleProdrogue mutuelle

couplage de 2 agents pharmacologiquement actifs

potentialisation des effets : action synergique.

effet additionnel

II – Types de prodrogues

C) Caractéristiques des 2 types de C) Caractéristiques des 2 types de prodroguesprodrogues

II – Types de prodrogues

Limites

• Interactions indésirables entre le transporteur et d’autres composés endogènes

• Clivage difficile pour prodrogues de haut poids moléculaires (encombrement stérique)

• Prodrogues mutuelles : gain variable selon l’index thérapeutique du PA

III – Intérêts des prodrogues

• Surmonter les divers obstacles rencontrés par la molécule mère

optimisation de l’ADME augmenter l’efficacité clinique du PA • Délivrer la molécule seulement là où elle

est utile = targeting diminution de la toxicité diminution des doses avec une meilleure concentration au site d’action

III – Intérêts des prodrogues

A) Optimisation de l’ADME

Barrière pharmaceutique/galénique Barrière pharmacodynamique Barrière pharmacocinétique

B) Vectorisation

C) Intérêt commercial

Barrière pharmaceutique/galénique• Stabilité chimique

• Solubilité- hydrosolubilité- liposolubilité

• Obtenir un effet retard

• Résistance aux différents milieux internes

• Favorisation de la voie orale (même si toute les voies sont concernées)

Barrière pharmacocinétique

• Absorption orale incomplète

• Métabolisme présystémique et effets de premier passage

• Courte durée d’action (prodrogues de haut poids moléculaire)

• Distribution défavorable : non spécificitéEx : molécules anticancéreuses

Barrière pharmacodynamique

• Lutte contre les effets indésirables

Ex : AINS et troubles gastro-intestinaux

• Diminuer la toxicité

• Augmenter l’index thérapeutique

Vectorisation

La prodrogue ne subira une bioactivation qu’à son site d’action; spécificité de la distribution

Evite les effets indésirables/toxicité pour les tissus sains Diminution des concentrations efficacesAugmentation de la concentration au niveau du site d’action

Ex : sulfasalazine, prodrogue colon spécifique

Intérêt commercialEx des antiparasitaires internes (famille des

benzimidazoles)

Fébantel (prodrogue)

Drontal®, Bayer, comprimés

Oxfendazole (substance active)

Dolthène®, Mérial, suspension orale

Principaux domaines d’utilisation

• AnticancéreuxEx : Endoxan ® (cyclophosphamide)

• Antiviraux- activité sur la transcriptase inverse- activité sur les protéines virales

(neuraminidase)Ex : tamiflu ® (osetalmivir)

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (insuffisance cardiaque…)

Ex : Fortékor® (benazépril)

Conclusion• Les prodrogues sont des substances variées dont l’intérêt

réside dans l’optimisation de l’action des médicaments (ADME, vectorisation, ...)

• Nombreuses classes de médicaments concernées

• Importance quantitative : > 5% des médicaments dans le monde sont des prodrogues (en perpétuelle augmentation)

• L’imparfaite connaissance du métabolisme et de ses acteurs limite la conception de prodrogues.

• Développement des prodrogues peu aisé car difficile à prévoir et à modéliser en laboratoire (bioactivations, vectorisation)

Merci de votre attention