İleri Evre Testis Tümörü

(Seminom Dışı)

Dr. Cemil Uygur

İleri evre hastalık

Tanım Bu değil !

Germ Hücreli Tümörlerin Doğal Seyri

Primer tümor

Retroperitoneal lenf nodları

Uzak metastaz

~ % 10

~ % 90

Doğru evreleyebilme ve prognoz belirleme ~ % 70 > % 90

Retroperiton: İlk ve sıklıkla tek metastaz yeri

Retroperitoneal hastalık

Sadece testiste

Extra-retroperitoneal hastalık veya markerlar S2/S3

AC dışı organ metsatazı: kemik, karciğer, etc.

GCT: Marker Durumu

S Stage

LDH U/Liter

HCG (mIu/ml)

AFP (ng/ml)

S1 1-1.5 x N 1,000 1000

S2 1.5-10 x N 1,000-50,000 1,000-10,000

S3 10 x N 50,000 10,000

1. Ox den hem önce hem sonra AFP/HCG/LDH düzeyine bak.

“S” stage sadece marker stabilize olduktan sonra. 2. Histolojiye bakmaksızın her değerlendirmede her 3 marker

bakılmalıdır.

İleri Evre Hastalık

Tanım Anormal CT scan

ya da Serum tümör marker larında

normalleşme olmaması

İyi risk

IGCCCG sınıflaması AC dışı visseral metastaz olmaması ve

AFP < 1000 ng/ml ve hCG < 5000 IU/ml ve

LDH < 1.5 N IGCCCG, J Clin Oncol, 1997, 15 : 594

Orta risk

IGCCCG sınıflaması AC dışı visseral metastaz yok ve

1000 < AFP < 10,000 ng/ml veya 5000 < hCG < 50,000 UI/ml veya

1,5 N < LDH < 10 N IGCCCG, J Clin Oncol, 1997, 15 : 594

Yüksek Risk

IGCCCG sınıflaması Mediastinal Primer + AC met

veya Testis/reroperitoneal primer +AC dışı organ

metastazı ve

AFP> 10,000 ng/ml veya hCG> 50,000 UI/ml veya

LDH > 10 N IGCCCG, J Clin Oncol, 1997, 15 : 594

Metastatik NSGCT: Risk Sınıflaması NSGCT

İyi Risk: G/R Primer ve < S1 Marker ve AC-Dışı Organ Met Yok Orta Risk: G/R Primer ve S2 Marker ve AC-Dışı Organ Met Yok Kötü Risk: G/R Primer

ve S3 Marker veya ++ AC-Dışı Organ Met Kötü Risk: Mediastinal 1o

AC-Dışı Organ Met: Kemik, KC, beyin, vs..

IGCCCG Sağkalım Eğrileri

Germ Hücreli Tümörler Tedavinin Temeltaşı Kemoterapidir

Kür Oranlar — İyi Risk: > 90% Orta Risk: 75% Kötü Risk: 45% (JCO 1997; 15:594)

IGCCCG Esaslı Tedavinin Kilit İlaçları Birincil (first Line) Tedavi:

Cisplatin (100 mg/m2) + Etoposide +/- Bleomycin

Kemoterapinin optimizasyonu

Toksisiteyi azaltma

4 kür sayısı

B90 doz (silmek ?) E500 doz (E360) P Carboplatin

Cisplatin veya carboplatin ?

Hiç şüphesiz Cisplatin ? MSKCC

4 E500P vs 4 E500C (500 mg/m2)

N = 270 olgu

cisplatin ile hastalıksız sağkalım daha iyi

Bajorin D, J Clin Oncol, 1993, 11 : 598

Cisplatin veya carboplatin ?

Hiç şüphesiz Cisplatin ? MRC/EORTC

4 B30E360P vs 4 B30E360C (AUC=5)

N = 598 olgu

Cisplatinle DFS ve OS daha iyi Horwich A, J Clin Oncol, 1997, 15 : 1844

Cisplatin or carboplatin ?

Hiç şüphesiz Cisplatin ! Alman grubu

3 B90E500P vs 4 B90E360C (AUC=5)

N = 54 olgu Carboplatin de olay oranı daha yüksek

Bokemeyer A, Ann Oncol, 1996, 7 : 1015

Take home messages

Numara 1

Carboplatin kullanma !

3 veya 4 kür ?

3 kür B90E500P Indiana Universitesi

4 B90E500P = 3 B90E500P

N = 118 olgu

benzer DFS ve OS Saxman SB, J Clin Oncol, 1998, 16 : 702

3 veya 4 kür ?

3 kür B90E500P EORTC/MRC

3 B90E500P + 1 E500P = 3 B90E500P

N = 812 olgu

Benzer 2-yıllık DFS (%90.4 vs %89.4) de Wit R, J Clin Oncol, 2001, 19 : 1629

Take home messages

Numara 2 optimal bleomycin ve etoposide dozları

kullanıldığı zaman

3 kür BEP yeterlidir …

bleomycini atlayabilir miyiz?

HAYIR ! 3 kür E500P ile … Indiana Universitesi

3 B90E500P > 3 E500P

N = 171 olgu Bleomisin ile DFS ve OS daha iyi

Loehrer PJ, J Clin Oncol, 1995, 13 : 470

Bleomisini atlayabilirmiyiz ?

HAYIR ! … 4 kür E360P ile EORTC

4 B90E360P > 4 E360P N = 395 OLGU (NS)

DFS daha iyi (95%vs 87%) de Wit, J Clin Oncol, 1997, 15 : 1837

Rejim Author Risk %CR %Rel

BE500Px3 Indiana IU: Min+Mod 98 6-8 E500Px4 Memorial IGC: Good 98 6-8

“İyi Riskli” Metastatik GCT Tedavisi

(Kondagunta, G. V. et al. JCO 2005)

IGCCCG iyi-riskli hastalarda EPx4 ile Relapse-free ssağkalım

(% 94 relapse free; 9 (%3) DOD)

CR olan 134/204 NSGCT RPLND yapıldı. 51 teratom; 11 canlı GCT.

İyi Riskli Germ Cell Tumor Çalışmaları: Doz kritik öneme sahip!

Author Tedavi Kür %CR Ölüm (%)

Toner BE500P 3 88 3 ( 4)

BE360P 4 87 13 (16)

Toner, Lancet 2001; 357: 739.

Etoposide 500 mg/m2 360 mg/m2 den üstündür

P=.008

Testis kanserinde; Relaps tedavide başarısızlık kadar önemlidir

Daha çok tedavi demektir Doz modifiye EDİLMEMELİDİR.

Take home messages

Numara 3: Standart doz 3 BEP!!!

İyi riskli hastalarda 3 B90E500P altın standarttır

(Bleomisine kontrendikasyon var ise 4 E500P )

*Etoposide and Cisplatin dozu AZALTILMAMALI

Take home messages

Numara 4

Orta riskli hastalarda 4 B90E500P altın standarttır

Neden ?

Daha iyisi yok !

Optimal kemoterapi

2008

Kötü riskli hastalarda

Az sayıda çalışma

VIP = BEP (EORTC)

Optimal kemoterapi

2009 – Devam edem çalışmalar EORTC

4 B90E500P versus 4 T B90E500P

BEP VS BEP + HDCT MSKCC+ECOG+SWOG+CALGB

ORTA & KÖTÜ RİSKLİ GCT PTS**

BE500P x4 BE500P x2 + HD-CEC x2

Sonuç: İlk Rx de Yüksek doz sonuca

katkı sağlamaz.

4 BEP altın standart tedavidir. Motzer et al. JCO 2008

Germ Cell Tümörlerin Tedavisi Önceden Tedavi Almamış Hastaların Tedavisi

RANDOMIZE ÇALIŞMALARDAN ELDE EDİLEN ÇIKARIMLAR

İyi Risk: E500P x 4 = BE500P x 3 (CR ve relapse oranı).

Kür oranı cerrahi ile: ~%90.

Orta/Köt Risk: BE500P x 4 altın standart.

Komplet Kür oranı KT ± cerrahi ile: %45-70.

NSGCT lerde Carboplatin cisplatine inferior dur.

Standard Doz Ifosfamide tedavisi (Vinblastine veya Paclitaxel +Ifosfamide+Cisplatin)

(VeIP or TIP) VS.

Standard → Yüksek Doz

Relaps veya Yanıtsız GCT: Potansiyel kür hala mümkün!

DÜŞÜN:

1. Yüksek Doz vermeden de CR olasığı.

2. Gerek yok iken uygulanacak Yüksek Dozun Kısa ve Uzun Dönem Toksisitesi

% Canlı P % P 2yıl P Faktör 48 ay Value NED Value Surv Value

CR 34 .00007 36 .0001 66% .009 no CR 0 14 50%

Testis 18 .00001 30 .004 60% .001 Extra 0 6 22%

Refs Mozter et al Loehrer et al Pico et Cancer 1991;67: 1305 JCO 1998; 16:2500 Ann Oncol 2005

Gonadal/RP 1º ve Önceki CR olası 2. CR yi öngörür

Standart Doz (VeIP x 4) Kurtarıcı Kemoterapide CR için Prognostik Faktörler

Kemoterapi Sırasında Antibiyotik Profilaksisi

n= 2500 olgu (solis tm.) – 111 testis tm Kemoterapi sırasında febril atak (FA): 31 / 111 (% 27.9) 1. kürde: 20/31 (% 64.5 FA önlemek için odds ratio: 2.61 (CI 1.63 – 4.18) p < 0.001 1. kürde: 3.38 (CI 1.90 – 6.03) p < 0.001 Testis kanserli hastalar oral levofloxacin ile antibiyotik

profilaksisinden en çok 1. kür de yarar görür

Culen M et al, NEJM, 353: 988, 2005

Culen M et al, JCO, 30:4821, 2007

Kemoterapi kürün temeltaşıdır. O halde neden her hastaya kullanılmasın?

1. TOKSİSİTE SADECE AKUT DEĞİLDİR --- GEÇ, KALICI HATTA ÖLÜMCÜL

OLABİLİR.

2. NSGCT DE, HER ZAMAN TERATOM OLASILIĞI DA DÜŞÜNÜLMELİDİR

GCT Tedavi toksisitesi 1. Pulmoner toksisite (BEPx4 = % 1-2 Ölüm) 2. Şiddetli Bulantı/Kusma.

Raynaud’s phenomeni: BEP alanların % 6-7 sinde(NEJM 1987); sadece Bleomycin sonrası gelişir (de Wit, JCO, 1997)

3. Raynaud’s phenomeni (Ann Int Med, 1981) 4. Magnesium kaybı → Raynaud’s. (Cancer, 1985) 5. Renin/aldosterone yüksekliği →?Vascular toksisite (JCO, 1986)

Vasküler Toksisite: Geç GCT kemo toksisitesi

(Meinardi et al, JCO 2000)

Myokard Infarktı 6/87 (% 7) Yaş: 30-42: 7:1 Risk Artışı

Egzersize bağlı ST Çökmesi 6/55 (%11)

Kardiyak Risk Faktörleri: Kemo vs no kemo

Chol %79 vs % 58 % 21 Fazla BP % 39 vs % 13 % 26 Fazla Raynaud’s % 24 vs % 0 Hepsi Fazla

Klinik Evre I NSGCT de Kemoterapi ???????

(B)EP in Geç Toksisitesi– Leukemia Etoposide sonrası Leukemia riski: Doza bağımlı

Belirgin bir güvenlik limiti yok

(Diğer ilaçlar dahil)

(Schneider et al. JCO 1999; 17:3226)

=2(B)EP kür =adjuvan

kemo

=4(B)EP kür =ilk kemo

van den Belt-Dusebout, JCO; 25:4370, 2007

Kemo

RT

Cerrahi

RT+ Kemo

Veriler göstermektedir ki:

1. SMN ve CVD nin kümülatif riski hem Kemo hem de RT den sonra RPLND sonrasından daha yüksektir.

2. RT+Kemo sonrası risk tek başına Kemo ve ya RT sonrasından daha yüksektir.

3. CVD 10-15 yılda

SMN 20-25 yılda

İkincil Malign Neoplazmlar (SMN) ve Kardiyovasküler Hastalık (CVD) GCT Tedavisi

sonrası yarışan risklerdir

Klinik Evre IB NSGCT: İhtiyacı olmayanlara da kemoterapi (BEPx2) verilmeli mi?

Klinik Evre IB NSGCT 1. RPLND: MSKCC de tercih edilen seçenek. Kemoterapi alımını kısıtlar. A. Patolojik Evre I de ~ %5 relaps. B. Patolojik Evre IIA da ~ %10 relapse C. Bu nedenle, sadece % 15 kemo gerektirir. 2. İzlem = % 50 relaps ve 3-4 kür iyi-risk kemo gerektirir.

Bir seçenek, ancak 3x FAZLA KEMO ALIMI 3. BEPx2: % 100 kemo (2 kür BEP)

ÖNERİLMEZ

Ya Patolojik evre II?

Patolojik Evre II NSGCT Tedavisi Relaps

Risk Grubu Kriter Relaps/Pts (%)

Düşük N1 <2cm ve < 5 + LN ve EN invazyon 21/190 (%11)

Yüksek N2/3 > 2cm, veya > 6+

LN, veya EN invasion

2/248 (%1)

Düşük Risk: Gözlem Tercih edilir. Çok azı Kemo gerektirir.

Yüksek Risk: İki kür Kemo tercih edilebilir. Total Kemoterapi alımı azalır

Kemoterapi; Sonuç

Amaç toksisiteyi en aza indirecek ve maksimum etkinliğe ulaşacak mümkün olan en az miktardaki tedaviyi kullanmak olmalı.

Hem ilaçlar hem de doz önemlidir.

Tedavi kararı verilirken toksisite göz ardı edilmemeli.

Germ Cell Tümör Tedavisi

Hem Primer hem de Relaps durumunda NSGCT lerin Optimal tedavisi

Kemoterapi ve Rezidüel hastalık yerlerine yönelik

Cerrahi Gerektirir