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LE PIASTRINOPENIE

Dr. Marcello BertesiDr. Marcello BertesiU.O. di Medicina Interna

Ospedale di Carpi

Importanza pratica di accertare

una Piastrinopenia

� 1/3 di tutte le Consulenze Ematologiche in ambito ospedaliero sono per piastrinopenie

� Dal 5 al 10% di tutti i pazienti ospedalizzati � Dal 5 al 10% di tutti i pazienti ospedalizzati sono piastrinopenici e nelle Unità Intensive il numero cresce al 35%

� In generale un paziente piastrinopenico in ospedale è soggetto ad un tasso di mortalità due volte più elevato di quelli che non lo sono

Cinetica Piastrinica

� Normali livelli piastrinici circolanti� Da 150 a 450.000 Pt in Nord Europa (livelli

lievemente inferiori nelle popolazioni del bacino mediterraneo)

� 1/3 delle piastrine sono sequestrate nella milza� 1/3 delle piastrine sono sequestrate nella milza

� L’emivita piastrinica varia dai 9 ai 10 giorni

� La produzione piastrinica è compito dei megacariociti multinucleati

� Dalle 15.000 alle 45.000 piastrine sono prodotte giornalmente per mantenere lo steady state

Formazione delle Piastrine

Platelet formation

fragmentationmegakaryocyte

pseudopodiaformation

proplateletformation

proplateletrelease

fragmentation

into platelets

Platelets can be seen as individual structures forming on the periphery of this megakaryocyte

Clusters or chains of platelets are shed from the megakaryocyte and carried off into the bloodstream

Trombopoietina (TPO)

� TPO è la proteina regolatoria primaria nella produzione di piastrine

� Il gene della TPO si trova sul cromosoma 3

� TPO è espressa nel fegato, nel rene e nelle cellule della muscolatura lisciacellule della muscolatura liscia

� Ha una emivita plasmatica di 30 ore

� Il recettore della TPO è il c-MPL che è presente sui megacariociti e sulle piastrine

� TPO cresce consensualmente al calo delle piastrine e declina quando i livelli di megacariociti e piastrine aumentano

Definizione di Piastrinopenia

� Piastrinopenia: conta piastrinica periferica minore di 100.000 Pts/mmc

� Piastrinopenia severa: meno di 30.000/mmc

� Piastrinopenia moderata: tra 30.000 e 50.000/mmc50.000/mmc

� Piastrinopenia lieve: sopra le 50.000/mmc

Nella pratica clinica il riscontro di piastrinopenia è comune e spesso casuale e solo in una piccola percentuale di casi è rilevata dopo sanguinamenti o, al contrario, dopo eventi tromboembolici (APS, HIT)

Stratificare i livelli di

Piastrinopenia� La ragione primaria per cui è importante valutare

una piastrinopenia è quella di stimare il rischioemorragico e di rilevare la presenza di unaeventuale malattia sottesa (TTP, HIT etc.)

� < 20.000 Pts: aumentato rischio emorragico< 20.000 Pts: aumentato rischio emorragico

� > 20.000 e <50.000 Pts: raramente c’è unaumentato rischio di sanguinamento spontaneoma persiste un aumentato rischio per procedureinvasive

� >50.000 e <100.000 Pts: non c’è un aumentatorischio di sanguinamento spontaneo e si puòsottoporre il pz alla maggioranza delle procedure

Relazione tra rischio di

sanguinamento e conta piastrinica

� Il tempo di sanguinamento aumenta in modo lineare al di sotto di una conta piastrinica 100.000 Pts/mmc

� Nei bambini leucemici i casi di emorragia maggiore si sono manifestati a livelli piastrinici maggiore si sono manifestati a livelli piastrinici <10.000/mmc

� Slichter et al hanno marcato RBC e valutato la perdita ematica fecale

� 10 .000 Pts: 5 cc/day

� >5.000 a <10.ooo Pts: 10 cc/day

� < 5.000 Pts: 50 cc/day

Siti di sanguinamento nella

Piastrinopenia

� Cute e membrane mucose� Petecchie

� Ecchimosi

Vesciche emorragiche� Vesciche emorragiche

� Sanguinamento gengivale ed epistassi

� Menorragia

� Sanguinamento gastrointestinale

� Emorragia intracranica

Approccio al paziente

piastrinopenico

� Anamnesi� Il paziente sta sanguinando?

� Ci sono sintomi compatibili con un quadro patologico associato? (neoplasia, infezione, malattia autoimmune…)

� C’è una anamnesi farmacologica positiva per farmaci, assunzione di alcool o trasfusione recente?di alcool o trasfusione recente?

� Sono presenti fattori di rischio per infezione da HIV?

� C’è una storia familiare di piastrinopenia?

� I siti di sanguinamento suggeriscono una patologia piastrinica?

� Stimare numero e funzione piastrinica� Emocromo (e striscio di sangue periferico)

� (Studio della funzione piastrinica)

Diagnosi differenziale delle

piastrinopenie

1) Pseudopiastrinopenie

2) Piastrinopenie congenite

3) Piastrinopenie acquisite

a) Piastrinopenie da ipersequestro

� Ipersplenismo� Ipersplenismo

b) Diminuita produzione

� Neoplasia (infiltrazione midollare o farmaci citotossici)

� Virus (EBV, CMV, rosolia, varicella, parvovirus)

� Anemia Megaloblastica

c) Aumentata distruzione

� Immuno-mediata (ITP, piastrinopenia alloimmune neonatale, ITP da farmaci, post-trasfusionale, malattie autoimmuni, malattie linfoproliferative, Infezioni da HIV, HCV and Helicobacter pylori, HIT

� Non immuno-mediata (protesi vascolari, DIC, TTP/HUS, HELLP, eclampsia)

1)Pseudopiastrinopenie

� Pseudopiastrinopenie: riduzioni del conteggio piastrinico che avvengono

esclusivamente in vitro

• Agglutinazione piastrinica da

agglutinine EDTA-dipendentiagglutinine EDTA-dipendenti

(verosimilmente correlato ad

immunoglobuline che agglutinano le piastrine

quando il Ca++ è chelato)

• Crioagglutinine

• Satellitismo piastrinico

• Indaginosità del prelievo

EDTA may produce this effect causing a spurious decrease in the platelet count

PATOLOGIA TRASMISSIONE CLINICA LABORATORIO

Sindroma di Wiskott-Aldrich

X-linked Eczema, sindrome emorragica, aumento infezioni respiratorie

Meg: numero normale, morfologia alterata PLT: T ½ breve (5gg) MPV: 4 fl

Trombocitopenia con assenza del radio (TAR)

Andamento familiare

Aplasia del radio e pollici, anomalie

Meg: assenti o �� (piccoli con basofilia e vacuolati)

2)Piastrinopenie (-patie) congenite I

radio (TAR) anomalie cardiache , anomalie renali

e vacuolati) PLT: 15.000-30.000/mmc

Trombocitopenia con emangioma cavernoso (S. Kasabach-Merritt)

Non conosciuta Emangiomi carvernosi ad arti, tronco e visceri addominali; CID

Meg: normali per numero (15x106/Kg)

Anemia di Fanconi Autosomica recessiva

Fragilità cromosomica

Sviluppo di mielodisplasia - LAM

Pancitopenia Mielodisplasia DEB test positivo

PATOLOGIA TRASMISSIONE CLINICA LABORATORIO

Sindrome di Bernard-Soulier

Autosomica recessiva

Manifestazioni emorragiche

Deficit di adesione PLT Meg: normali PLT: T ½ �� o normale PLT grandi, in n° lievemente ridotto

May-Hegglin anomaly

Autosomica dominante

Manifestazioni emorragiche

Megacariocitopoiesi inefficace

2)Piastrinopenie (-patie) congenite II

anomaly dominante emorragiche inefficace

PLT 40.000-80.000/mmc PLT giganti Corpi di Dohle-body-like nei N, Eos, M

Trombocitopenia amegacariocitica

X-linked

Autosomica recessiva

Manifestazioni emorragiche Possibile progressione in anemia aplastica, mielodisplasia, leucemia

Anemia macrocitica HbF raramente elevata Midollo normocellulato con �� o assenza dei Meg

Indizi per sospettare un Disordine

Piastrinico Congenito

� Persistenza di piastrinopenia neonatale moderata od esordio di sintomi di sanguinamento nella prima infanzia

� Storia familiare di piastrinopenia o sanguinamento mucocutaneo

� Conta piastrinica non responsiva alle comuni terapie per ITP

Cause Congenite di Piastrinopenia

Low MPV Normal MPV Large MPV____

WAS X linked FPD/AML Bernard Soulier

TAR Platelet type vWD

AT/RS MYH9

CAT Grey Platelets

11q- disorder GATA1

Il trattamento dei sanguinamenti include generalmente l’uso dipiastrine ove possibile, così come l’uso di DDAVP e rFVIIa

Giant platelets are larger than red cells


Diminuita

produzione

Alterata

distribuzione Aumentataproduzione distribuzione(Ipersequestro)

Aumentata

distribuzione

Ipoplasiamidollare

Piastrinopoiesi

inefficace

Controllopiastrinopoiesi

Meccanismiimmunologici Meccanismi

non-immunologici

a)Piastrinopenie da

Ipersequestro

� Sequestro splenico (ipersplenismo,

splenomegalia)

� Emangiomi giganti (Kasabach Merritt

syndrome) e/o emangiomatosi diffusasyndrome) e/o emangiomatosi diffusa

� Ipotermia (< 25°C): marginalizzazione delle

piastrine nei distretti microcircolatori

principalmente epatico e splenico

(reversibile con riscaldamento a 37°C)

� Alterata distribuzione da diluizione nelle

emotrasfusioni massive

Sequestro splenico

� Normalmente, ~1/3 delle piastrine sono costantemente sequestrate nella milza

� Nelle splenomegalie estreme, fino al 90% delle piastrine possono trovarsi intrappolate nella milzaintrappolate nella milza

� Cirrosi, Ipertensione portale e splenomegalia possono tutti essere presenti con piastrinopenia manifesta, anche se questi pazienti non sono generalmente a rischio clinico di sanguinamento


Diminuita

produzione

Alterata


Aumentata

distruzione

Ipoplasiamidollare

Piastrinopoiesi

inefficace



non-immunologici

b)Piastrinopenie da diminuita

produzione

� Danno Midollare

-Aplasia midollare

- Neoplasia (Malattie mieloproliferative, infiltrazione midollare o

farmaci citotossici)farmaci citotossici)

-Virus (EBV, CMV, rosolia, varicella, parvovirus)

- Radioterapia

� Produzione Inefficace-Anemia Megaloblastica

(Difetto vit.B12 e/o Acido Folico)


Diminuita

produzione

Alterata


Aumentata

distruzione

Ipoplasiamidollare

Piastrinopoiesi

inefficace



non-immunologici

Piastrinopenie da iperconsumo immunomediato

Da Autoanticorpi� ITP (Porpora Trombocitopenica Immune)

PIASTRINOPENIE AUTOIMMUNI SECONDARIE

� Da FarmaciChinidina, Chinino, Sulfonamidi, Sali D’Oro, Antibiotici (Vancomicina etc), Anticonvulsivanti, Eparina ecc..

� Linfomi e altri disordini linfoproliferativi

� Malattie autoimmuni (collagenopatie)� Malattie autoimmuni (collagenopatie)LES, Tiroiditi, ecc…

� S. da anticorpi antifosfolipidi

� Sindrome di Evans

� InfezioniHIV, Rosolia, HCV, HBV, CMV, Lyme disease, HP

Da Alloanticorpi� Porpora Post-trasfusionale� Piastrinopenia Alloimmune Neonatale Associata con ITP Materna,

incompatibilità materno-fetale nell’ human platelet antigen 1 (HPA 1) system

Immune Thrombocytopenic Purpura

(ITP)

� ITP (Porpora Trombocitopenica Immune o Idiopatica) è definita come una piastrinopenia isolata, non associata ad altre condizioni cliniche evidenti o ad altre cause di piastrinopenia

� La diagnosi è una diagnosi di esclusione di altre cause di � La diagnosi è una diagnosi di esclusione di altre cause di piastrinopenia isolata

� È la più frequente delle malattie emorragiche. Colpisce prevalentemente soggetti di età giovane, tra i 20 e i 40 anni, con netta prevalenza per il sesso femminile (rapporto maschi/femmine = 3:1) che dopo i 60 anni diventa simile nei due sessi

Fasi della malattia

� ITP di nuova diagnosi: entro 3 mesi dall’esordio

� ITP persistente: tra i 3 e i 12 mesi dalla diagnosidiagnosi

� ITP cronica: dura da più di 12 mesi

Patogenesi dell’ITP

� Da punto di vista patogenetico possiamo distinguere una forma acuta post-infettiva, tipica dei bambini, ed una forma cronica più frequente negli adulti, sostenuta da autoanticorpi (generalmente IgG) diretti contro i recettori (generalmente IgG) diretti contro i recettori piastrinici GpIIb/IIIa o GpIb/IX

� Mancata risposta compensatoria da parte dei megacariociti dovuta a un effetto soppressivo da parte degli anticorpi antipiastrine sui megacariociti, che esprimono la GPIIb/IIIa, inibendo la piastrinopoiesi

Quadro clinico I

� Il quadro clinico può essere caratterizzato all’esordio da nessun sintomo o da modeste manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose (porpora, gengivorragia, epistassi, (porpora, gengivorragia, epistassi, metrorragie). L’esordio con emorragie gravi (emorragie cerebrali) è infrequente. Nonostante la milza sia la sede di distruzione delle piastrine, tipicamente in questa patologia non è presente splenomegalia.

Quadro clinico II

� Nel bambino l’insorgenza di porpora trombocitopenica idiopatica è secondaria a infezioni virali; il decorso è acuto e nella maggior parte dei casi è autolimitante: il 60% dei casi guarisce in 6 settimane, il 90% entro dei casi guarisce in 6 settimane, il 90% entro 6 mesi.

� Nell’adulto la forma acuta è meno frequente; più tipicamente il decorso è cronico, con netta prevalenza del sesso femminile.

Criteri di valutazione di una ITP

� Caratteristiche compatibili con la diagnosi di ITP

� Piastrinopenia con piastrine di normali dimensioni

� GR di numero e morfologia normale

� Leucociti di numero e morfologia normale

� Splenomegalia rara

� Caratteristiche non compatibili con la diagnosi di

ITP

� Piastrine Giganti

� Anomalie dei GR e schisotociti

� Leucocitosi o Leucopenia

Valutazione di laboratorio

della ITP� Non molto utile..

� La ricerca degli Anticorpi anti-piastrine contro specifiche glicoproteine piastriniche (PaIgG) non è raccomandata poichè le PaIgG sono elevate sia nelle piastrinopenie a genesi immune che non immune

� L’aspirato midollare non è un esame inizialmente � L’aspirato midollare non è un esame inizialmente indicato se non in pazienti selezionati� Può risultare utile in pazienti di età superiore a 60 anni e per

escludere SMD e se il pz non ha risposto al trattamento e persistono dubbi sulla diagnosi

� Dosaggio TSH, test di HCV e HIV, autoimmunità, coagulazione, striscio di sangue periferico sono utili (con eco addome)

Gestione dell’ITP

� La maggioranza dei pazienti con ITP non presenta un significativo sanguinamento clinico� Il rischio di sanguinamento intracranico va dallo

0.1 a meno dell’ 1%0.1 a meno dell’ 1%

� I pazienti che presentano epistassi o sanguinamento gengivale sono a rischio aumentato di sanguinamenti maggiori

� Nei pazienti asintomatici con conta piastrinica maggiore di 20.000/mmc è ragionevole solo l’osservazione

Terapia di prima linea dell’ ITP

� Terapia steroidea� Prednisone da 0.5 a 2 mg/kg/day con terapia a

scalare dopo la risposta in 2-3 mesi

� Desametasone 40 mg/day x 4 giorni

� AnticorpiIVIG 1 gr/day x 2 giorni (0.4 g/kg/day per 5 giorni)� IVIG 1 gr/day x 2 giorni (0.4 g/kg/day per 5 giorni)

� Anti-D 50-75 mcg/kg IV x 1 (alternativa alle IVIG,

IV anti-D appropriato nei pz Rh (D) Positivi, non splenectomizzati (ma non ai pz con AEA): rari, ma seri potenziali effetti collaterali come emolisi intravascolare , CID e IRA ne limitano per ora la maneggevolezza

Terapia di seconda linea dell’ ITP

� Splenectomia (vaccinare con Pneumovax, Haemophilus Influenzae b, Meningococco)

� Rituximab (Ac anti CD20 espresso dalle cellule B)

� Agonisti del recettore della TPO (c-MPL agnonists): Romiplostim e Eltrombopag (buona risposta persistente sia nei pz splenectomizzati risposta persistente sia nei pz splenectomizzati che non splenectomizzati ma relapse alla sospensione)

� Farmaci immunosoppressivi (CyA, Mycophenolate mofetil, Ciclofosfamide, Azatioprina)

� Osservazione

Piastrinopenia in gravidanza

� Valori piastrinici fisiologicamente ridotti in gravidanza per emodiluizione (nel 95% dei casi tra 100 e 150.000 Pts/mmc)

� Piastrinopenia gestazionale� Piastrine > 80.000, prevalente nel 3°trimestre, non

associata con piastrinopenia fetale, regredisce dopo la gravidanza, non aumenta il rischio dopo la gravidanza, non aumenta il rischio emorragico

� ITP in gravidanza� 1-5 casi ogni 10.000 gravidanze, 100 volte meno

frequente di forme gestazionali

� Solo il 5% di tutte piastrinopenie in gravidanza, ma è la forma più comune nel primo trimestre. Molto probabile se plt<50.000

HIT-Heparin Induced

Thrombocytopenia

� Piastrinopenia da Eparina: Effetto collaterale immuno-mediato dell’eparina che pardossalmente incrementa il rischio di trombosi nonostante la severa piastrinopeniatrombosi nonostante la severa piastrinopenia

� HIT è provocata dalla comparsa di anticorpi di classe IgG diretti contro il complesso multimolecolare tra PF4 (Platelet Factor 4) ed eparina

Sequenza degli eventi

nello sviluppo della HIT: Esordio

� Attuale o recente esposizione ad eparina

� Risposta immune contro il complesso Fattore Piastrinico 4 (PF4)/eparina

� Anticorpi IgG anti-PF4/eparina si legano al recettore Fc delle piastrine e ne provocano l’attivazioneFc delle piastrine e ne provocano l’attivazione

� Feedback positivo per l’attivazione piastrinica (e.g., adenosin difosfato, trombossano A2)

� L’attivazione piastrinica provoca la frammentazione di microparticelle piastriniche procoagulanti

Sequenza degli eventi

nello sviluppo della HIT: Sviluppo

di uno stato di ipercoagulabilità

� Le microparticelle piastriniche promuovono la generazione di trombina

� Il danno endoteliale e l’attivazione monocitaria esaltano ulteriormente la generazione di trombinaesaltano ulteriormente la generazione di trombina

� Il rilascio di PF4 neutralizza l’eparina

� Il rilascio di PF4 porta alla formazione di ulteriori complessi eparina/PF4, con esposizione di altri antigeni e ulteriore e aggiuntiva attivazione piastrinica

Diagnosi di HIT� Sospetto Clinico

� Stop eparina (UFH/LMWH), anche nei pazientisenza trombosi

� Test per la ricerca degli anticorpi HIT-correlati

� Ecodoppler arti inferiori per escludere TVP

� Non iniziare un antagonista della vit. K (VKA) -se già introdotto prima della diagnosiriconvertire con vit. K

� Non infondere concentrati piastrinici se non necessario per gestire emorragie gravi

Terapia della HIT

� Iniziare un anticoagulante alternativo non-eparinico per l’alto rischio di trombosi sintomatica: inibitore diretto della trombina

(direct thrombin inhibitor , DTI): Argatroban® o Lepirudina (Refludan®) Lepirudina (Refludan®)

� Trattare con DTI finchè la conta piastrinica si normalizza e a questo punto si può iniziare l’anticoagulazione con Coumadin

� Fondaparinux (Arixtra) rappresenta una buona alternativa per la profilassi della TVP in pazienti con pregressa HIT


Diminuita

produzione

Alterata


Aumentata

distruzione

Ipoplasiamidollare

Piastrinopoiesi

inefficace



non-immunologici

Piastrinopenie da iperconsumo

su base non Immunologica

� Coagulazione intravascolare disseminata

(CID)

� Anemie emolitiche microangiopatiche

trombotichetrombotiche

•Sindrome di Moskowitz (TTP)

•Sindrome uremico-emolitica (HUS)

•Eclampsia

•Sindrome HELLP

PTT Porpora Trombotica

Trombocitopenica

� La PTT è caratterizzata da una grave microangiopatia trombotica caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica Coombs negativa e sintomatologia ischemica negativa e sintomatologia ischemica conseguente alla formazione di trombi piastrinici a livello del microcircolo

Peripheral smear showing microangiopathic hemolytic features with numerous RBC fragments (helmet cells/schistocytes)

Peripheral smear showing RBC fragmentation consistent with a microangiopathic hemolytic process

Manifestazioni cliniche e

laboratoriche della PTT

� Trombocitopenia severa ed anemia emolitica con uno o piu GR frammentati allo striscio periferico

� Manifestazioni neurologiche, dolore addominale

� Febbre e anomalie renali si presentano in una minor percentuale di pazientipercentuale di pazienti

� La piastrinopenia varia dalle 30.000 alle75.000/pts/mmc

� LDH elevato

� Gli esami di funzionalità coagulativa sonoinizialmente normali

Patogenesi della PTT

� La patogenesi della TTP è da attribuirsi alla carenza (che può essere congenita

nelle forme familiari, o acquisita, per la presenza di autoanticorpi che ne inibiscono la

funzione) di un enzima sintetizzato dal fegato, detto ADAMTS13, che è richiesto per la processazione dei multimeri ad alto peso molecolare del fattore von Willebrand nelle forme a peso molecolare più piccolo

� Il fattore von Willebrand viene sintetizzato dai megacariociti midollari (e quindi è contenuto anche nelle piastrine) e dalle cellule endoteliali, sotto forma di molecole ad alto peso molecolare, che vengono processate fino a molecole più piccole.

� I multimeri ad alto PM sono particolarmente reattivi con le piastrine, che sono quindi indotte ad attivarsi con la conseguente formazione di trombi attivarsi con la conseguente formazione di trombi piastrinici, che occludono in prevalenza i piccoli vasi arteriosi; le lesioni ischemiche sono generalmente reversibili.

� La terapia si basa sul plasma-exchange, che al tempo stesso sottrae i multimeri ad alto PM e fornisce enzima ADAMTS13

Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

Moake J. N Engl J Med 2002;347:589-600

Tipi di PTT

� Familiare cronica recidivante

� Acquisita idiopatica

� Da farmaci� Ticlopidina, Clopidogrel

� Angiopatie Trombotiche che mimano la PTT� Mitomycin, cyclosporine, tacrolimus, chinino

� Chemioterapia, gemcitabina, TBI

� Trapianto di Midollo e di oragni solidi

Diagnosi Differenziale della PTT

� Sindrome emolitico-uremica (HUS)

� CID

� Sindrome di Evans

� Ipertensione maligna

� Malfunzionamento di protesi valvolari cardiache� Malfunzionamento di protesi valvolari cardiache

� Vasculiti severe

� Gravidanza� Pre-eclampsia/eclampsia

� HELLP

Terapia della PTT

� Infusione di FFP 30 cc/kg/day finchè non si è pronti per il plasma exchange

� Plasma exchange giornaliero o con FFP o con FFP criodepleto (45 to 55 cc/kg/day)FFP criodepleto (45 to 55 cc/kg/day)

� Steroidi (Prednisone 1 mg/kg/day)

� Red Blood Cells se necessario

� Piastrine solo se assolutamente necessario

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