LIMFOMA HODGKIN Gambaran makro

Gambaran mikro (sehat)

Pembesaran kecil

Pembesaran besar

Gambaran patologis

Pembesaran kecil

Pembesaran Besar

EtiologiPenyebab sampai saat ini tidak diketahui tetapi mungkin kulminasi untuk

membedkan proses patologis, seperti virus, pejanan lingkungan dan respon pejamu yang secara genetis telah ditentukan (sylvia A. Price & Lorraine M. Wilson, 2006).

Terdapat kaitan jelas antara HL dan infeksi virus EB. Pada kelompok terinfeksi HIV, insiden HL agak meningkat dibandingkan masyarakat umum, selain itu manifestasi klinis HL yang terkait HIV sangat kompleks, seringkali terjadi pada stadium lanjut penyakit, mengenai regio yang jarang ditemukan, seperti sumsum tulang, kuit,meningen (Wan Desen dkk, 2008).

EpidemiologiDi Amerika serikat setiap tahun terdapat sekitar 7000 penderita baru HL, atau

kira – kira 1% dari seluruh tumor ganas tahun yang sama. Di negara maju Eropa dan

Amrika< insiden HL memiliki 2 puncak usia. Puncak pertama pada segmen usia 20 – 30 tahun, diantranya yang dominan adalah jenis nodular sklerotik, puncak kedua pada usia > 50 tahun. Di negara berkembang termasuk cina, kurva usia – insiden untuk HL tidak menunjukkan puncak pertama tapi terdapat peningkatan mencolok insiden anak pria yang menderita HL jenis sel campuran dan HL jenis sel deplesi limfosit. HL pediatrik 85% trjai pada ank pria, dintara HL jenis nodular skerosis pada dewasa penderita wanita agak lebih banyak dari pria; sedangkan pada HL jenis lain pada dewasa, proporsi penderita pria jauh lebi tinggi dari penderita wanita (Wan desen dkk, 2008)

Tanda dan Gejala Limfadenopati dengan konsistensi rubbery dan tidak nyeri

Yang tampil dengan gejala pertama berupa pembesaran kelenjar limfe superfisial menempati 60% lebih, di antaranya yang mengenai kelenjar limfe bagian leher menempati 60 -80%, disusul bagian aksila menempati 6 – 20%, inguinal 6-12%, yang mengenai kelenjar mandibula, pre atau retro aurikular dll relatif sedikit. Pembesaran kelenjar limfe seringkali asimetris,konsistensi padat dan kenyal, tidak nyeri, pada stadium dini tidak saling melekat, pembesaran kelenjar limfe profunda, dapat menimbulkan tanda invasi dan kompresi setempat.

Gejala sistemik- Demam – berupa demam irregular, atau demam rekurenperiodik

spesifik (pel - ebstein), kausa demam mungkin terkait dengan masuknya sel ganas ke dalam sirkulasi.

- Keringat malam sangat menonjol- Penurunan berat badan – dalam setengah tahun berat badan turun 10%

lebih tanpa kausa spesifik.

Hepatosplenomegali- Kelainan Hati

Terjadi pada stadium lanjut, hepato megai dan gangguan fungsi hati. Sebagian pasien dapat menderita ikterus obstruktif akibat limfadenopati portal atau akumulasi cairan empedu.

- Kelainan limpaUmumnya ditemukan pada HL, dapat timbul Splenomegali, hipersplenisme.

NeuropatiYang sering ditemukan adalah paralisis neural, sefalgia, serangan epileptik, peninggian tekanan intrakarnial, kompresi spinal dan paraplegia, juga dapat timbul leukoensefalopati multipel dan serebelopati subakut, dll.

Kelainan skeletal

Kelainan tulang rangka menempati sekitar 0 – 15%, paling sering ditemukan pada vertebra torakal dan lumbal, lalu kosta an kranium. Manifestasi berupa nyeri tulang fraktur patologis(Aru W. Sudoyo, 2009 & Wan Desen, 2008).

PatogenesisTelah lama diketahui bahwa varian L & H sel Reed sternberg (RS) yang terdapat di limfoma Hodgkin predominan limfosit nodular mengekspresikan penanda sel B, yang menunjang bahwa asalnya adalah sel B. Analisa sekuensi terhadap DNA yang diperbanyak dari sel RS umumnya memperlihatkan bahwa semua sel RS dari setiap kasus memiliki tataulang gen imunoglobulin yang sama dan bahwa gen imunogloulin yang menjalani tataulang tersebut mengalami hipermutasi somatik, suatu ejadian yang biasaya terbatas pada sel B pusat germinativum. Walaupun tumr yang berasal dari sel T juga mungkin ditemukan (jarang), sekarang disepakati bahwa, pada sebagian besar kasus, limfoma Hodgkin adalah neoplasma sel B pusat germinativum yang mengalami transformasi.Sel RS mencerminkan komponen maligna, Genom EBV dapat ditemukan di sel RS dari hampir 70% kasus tipe selularitasi campuran dan sedikit kurang pada tipe sklerosis nodularis. Yang lebih , genom EBV trdapat dalam pola klonal, yang menunjukkan bahwa infeksi mendahului (sehingga mungkin berkaitan dengan) transformasi. Oleh karena itu, seperti pada limfoma burkitt dan limfoma sel B pada pasien imunodefisiensi, infeksi EBV mungkin merupakan salah satu tahap pada patogenesis limfoma hodgkin, terutama pada tipe selularitas campuran.Dari pengamatan bahwa sel RS pada bentuk limfoma hodgki poitif_EBV dan negatif-EBV mengandung banyak NF-kB, sutu faktor transkripsi yang secara normal merangsang poliferasi sel B dan melindungi sel B dari sinyal apoptotik. Oleh karena itu pengktifan mungkin merupakan suatu jalur umum yang berperan dalam limfomagenesis. Yang menarik, bebrap potein EBV laten. Diperkirakan beberapa proses patogenik lain,seperti mutasi somatik pada gen pejamu, mendasari pengaktifan NF-kB pada kasus negatif-EBV.Infitrat sel radang nonneoplastik yang khas tampaknya trbentuk karena sekresi sejumlah sitokin oleh sel RS, termasuk IL-5 ( suatu zat penarik dan faktor pertumbuhan untuk eosinofil),transforming growth factor a (suatu faktor fibrogenik), dan IL-3 yang dapat merangsang sel RS melalui mekanisme autokrin). Sebaliknya, sel reaktif mungkin tidak sekedar menjadi penonton tetapi menghasilkan faktor (seperti ligan CD30) yang membantu pertumbuhan dan kesintasan sel RS (kumar dkk,2007)

Pemeriksaan fisikPemeriksaan fisik lengkap (inspeksi,palpasi,perkusi,auskultasi), khususnya perhatikan area limfatik dan cinicin waldeyer faring, ukuran hati dan limpa serta ada nyeri tekan tulang .

Pemeriksaan penunjang Biopsi jaringan limfatik Laboratorium

Pemeriksaan darah : anemi , eosinofilia, peningkatan laju endap darah, pada flow cytometry dapat terdeteksi limfosit abnrmal limfositosis dalam sirkulasi.urinalisi rutin, feses rutin,fungsi ginjal dan hati,biokimia rutin mencakup gula darah, LDH serum, fosfatase alkali,asam urat, miroglobulin β2 dan lainnya merupakan pemeriksan rutin pra tindakan. Peningkatan alkali fosfatase dan adany ikterus dapt merupakan gejala paraneoplstik tanpa keterlibatan hati. Dapat terjadi obstruksi biliaris ekstra hepatik karena pembesaran kelenjar geta bening porta hepatis.Peningkatan kreatinin dan serum dapat diakibatan obstruksi ureter. Hiperurikemia merupakan manifestas peningkatan turn over. Poliklonal hipergamaglobulinemi sering didapatkan pada limfoma hodgkin.

RadiologisPemeriksaan foto torak untuk melihat limfodenopati hilar dan mediastinal, efusi pleura atau lesi parenkim paru. Obstruksi liran imfotik mediastinal dapat menyebabkan efusi chylosis (seperti susu).CT scan toraks untuk mendeteksi abnormalitas parenim paru dan mediastinal sedangkan ST scan abdomen memberi jawaban limfodenopati retro peritoneal, masenterik, portal, hepatosplenomegali atau lesi diginjal (Aru W. Sudoyo, 2009 & Wan Desen, 2008).

Penatalaksanaan Medika mentosa

- Kemoterapi Kemoterapi siklik digunakan untuk penyakit stadium III dan IV dan juga untuk pasien – pasien stadium I dan II yan mempunyai penyakit dengan massa besar, gejala – gejala tipe B, atau telah mengalami relaps setelah radioterapi awal. Kombinasi adriamycin, bleomisin, vinblastin dan dakarbazin (ABVD) sekarang ini paling banyak digunakan. Terapi rankap empat dengan mustin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, dan prednisolon (MOPP) lebih mungkin menyebabkan terjadinya sterilitas atau leukimia sekunder. Varian – varian menggantikan mustin dengan klorambusil atau siklofosamid. Memberikan enam siklus ( atau empat setelah terjadinya remisi lengkap ) lazim dilakukan. Kemoterapi yang lebih intensif (seperti stanford V) yang juga menggunakan radioterapi pada tempat – tempat dengan massa besar, sedang diteliti untuk pasien yang mederita penyakit lanjut atau relaps.

- RadioterapiPenderit penyakit hodgkin stadium I dan IIA dapat disembuhkan hanya dengan pemberian radio terapi. Dosis sebesar 4000 rad (40 Gy) mampu menghancurkan jaringan hodgkin kelenjar geta bening pada sekitar 80% pasien tersebut. Teknik radioterapi tegangan tinggi yang labih baik memungkinkan pengobatan semua area kelenjar getah bening diatas atau dibawah diafragma dengan satu blok “selubung atas” atau “Y terbalik”. Radio terapi juga berperan dalam penggoatan massa tumor besar. Misalnya tumor mediastinum pada penyakit sklerosis atau defosit

rangka, kelenjar getah bening, atau jarngan lunak yang nyeri. Kemoterapi jangka pendek kadang – kadang digabungkan dengan radioterapi untuk menurunkan tingkat kekambuhan (A.V.Hoffbrand dkk,2005).

Non medika mentosa

PrognosisHarapan hidup lima tahun rata – rata berkkisar dari 50% sampai lebih dari 90% bergantung pada usia ,stadium dan histologi.

Satdium I – II limfoma hodgkinLimfoma hodgkin stadium awal dengan metode terapi dewasa ini sebagian besar sudah dapat disembuhkan, faktor lain yang harus dipertimbangkan dalam menentukan strategi terapi adalah cara mengurangi lebih lanjut efek toksik jangka panjang.

Limfoma hodgkin satdium III – IVLimfoma hodgkin satdium lanjut terutama diterapi dengan kemoterapi kombinasi 6 – 8 kur, terhadap lokasi massa sangat besar pasca remisi total dengan kemoterapi dapat diberikan radio terapi lokal.(Aru W. Sudoyo, 2009)

LIMFOMA NON HODGKIN

Gambar makro

Gambar mikro (sehat)

Pembesaran rendah

Pembesara tinggi

Gambaran mikro ( patologis)

Pembesaran rendah

Pembesaran tinggi

EtiologiEtiologi sebagian besar LNH tidak diketahui. Namun terdapat beberapa faktor resiko terjadinya LNH, antara lain:imunoDefisiensi : 25 % kelainan herediter langka yang berhubungan dengan terjadinya LNH antara lain adalah severe combined immunodeficiency, hypogamma globulinemia, common variable immunodeficiency, wiskott-Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectaxia. Limfoma yang berhubungan dengan kelainan – kelainan tersebut seringkali dihubungkan pula dengan Epstein-Barr virus (EBV) dan jenisnya beragam, mulai dari hiperplasia pilklonal sel B sehingga limfoma mnoklonal.

Agen Infeksius: infeksi virus dan regulasi abnormal imunitas berkaitan dengan timbulnya NHL, bahkan kedua mekanisme tersebut saling berinteraksi. Virus RNA, HTLV – 1 berkaitan dengan lekemia sel T dewasa; virus imunodefisiensi huanus (HIV) menyebabkan AIDS, defek imunitas yang diakibatkan berkaitan dengan timbulnya limfoma sel B keganasan tinggi; virus hepatitis C (HCV) berkaitan dengan timbulnya limfoma sel B indolen. Gen dari virus DNA, virus EBV telah ditemukan terdapat dalam genom sel limfoma Burkitt Afrika; infeksi kronis Helicobacter pylori berkaitan jelas dengan timbulnya limfoma lambung, terapi eliminasi H. Pylori dapat menghasilkan remisi pada 1/3 lebih kasus limfoma lambung. Defek imunitas dan reguasi – menurun imunitas berkaitan dengan timbulnya NHL, termasuk AIDS, reseptor cangkok organ, sindrom defek imunitas kronis (agamaglobinemia, sindrom Wiskott- Aldrich), penyakit autoimun (sindrom Sjogren, Penyakit rematoid, lupus eritematosus, tiroiditis Hashimoto)dll. Obat seperti fenitoin dan radiasi dapat menimbulkan setiap fase penyakit dari penyakit limfoproliferatif hingga limfoma.Paparan Lingkungan dan Pekerjaan : Beberapa pekerjaan yang sering dihubungkan dengan resiko tinggi adalah peternakan serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini disebabkan adanya paparan herbisida dan pelarut organik.Diet dan Paparan Lainnya: risiko LNH meningkat pada orang mengkonsumsi makanan tinggi lemak hewani, merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet (Aru W. Sudoyo, 2009 & Wan Desen, 2008)

EpidemiologiPada tahun 2000 di Amerika Serikat diperkirakan terdapat 54.900 kasus baru, dan

26.100 orang meninggal karena LNH. Di Amerika serikat, 5% kasus LNH baru terjadi pada , dan 4% pada wanita per tahunnya. Pada tahun 1997, LNH dilaporkan sebagai penyebab kematian akibat kanker utama pada pria usia 20 – 39 tahun. Insidensi LNH di Amerika Serikat menurut National Cancer institute tahun 1996 adalah 15,5 per 100.00. LNH secara lebih umum lebih sering terjadi pada pria. Insidensi LNH meningkat seiring dengan bertambahnya usia dan mencapai puncak pada kelompok usia 80 – 84 tahun. Saat ini angka pasien LNH di Amerika semakin meningkat dengan bertambah 5 – 10% pertahunnya menjadikannya urutan ke lima tersering dengan angka kejadian kejadian 12 – 15 per 100.000 penduduk (Aru W. Sudoyo, 2009).

Tanda dan Gejala Limfadenopati superfisial. Sebagian besar pasien datang dengan pembesaran

kelenjar getah bening asimetris yang tidak nyeri pada satu ata lebih regio kelenjar getah bening perifer.

Gejala konstitusional. Demam, keringat pada malam hari, dan penurunan berat badan lebih jarang terjadi dibandingkan pada penyakit hodgkin. Adanya gejala tersebut biasanya menyertai penyakit diseminata. Dapat terjadi anemia dan infeksi dengan jenis yang ditemukan pada penyakit Hodgkin.

Gangguan Orofaring. Pada 5 -10% pasien, terdapat penyakit di struktur limfoid orofaringeal ( cicin waldeyer) yang dapat menyebabkan timbulnya keluhan “sakit tenggorokan” atau napas berbunyi atau tersmbat.

Anemia, netropenia dengan infeksi, atau trombositopenia dengan purpura mungkin merupakan gambaran pada penderita penyakit sumsum tulang difu. Sitopenia juga dapat disebabkan oleh autoimun.

Penyakit abdomen. Hati dan limpa seringkali membesar dan kelenjar getah bening retroperitoneal atau mesenterika sering terkena. Saluran gastrointestinal adalah lokasi ekstranodal yang paling terkena setelah sumsum tulang, dan pasien dapat datang dengan gejala abdomen akut.

Organ lain. Kulit, otak, testis,atau tiroid sering terkena. Kulit juga secara primer terken pada dua jenis limfoa sel T yang tidak umum dan terkit erat: mikosis fungiodes dan sindrom Sezary.

PatogenesisBerbeda dengan sel hematopoetik yang lain, limfosit kecil (matang/tua) bukanlah merupakan sel tahap akhir dari perkembangannya, tetapi mereka dapat merupakan permulaan limfopoiesis baru yang timbul sebagai reaksi terhadap rangsangan antigen yang tepat. Hal ini dibuktikan oleh Nowell pada tahun 1960 dan penelitian lain yang memperlihatkan sel limfosit kecil (matang) mampu mengadakan perubahan morfologi (transformasi) dan berproliferasi sebagai reaksi terhadap rangsangan lektin nabati (plant lectin).Seperti sel darah lainnya, sel limfosit dalam kelenjar limfe juga berasal dari sel – sel induk multipotensial di dalam sumsum tulang. Sel induk multipotensial pada tahap awal bertransformasi menjadi sel progenitor limfosit yang kemudian berdiferensiasi melalui dua jalur. Sebagian mengalami pematangan dalam klenjar thymus untuk menjadi sel limfosit T, dan sebagian lagi menuju kelenjar limfe atau tetap berada dalam sumsum tulang dan berdeferensiasi menjadi sel limfosit B.Apabila ada rangsangan oleh antigen yang sesuai maka limfosit T maupun B akan bertransformasi menjadi bentuk aktif. Limfosit T aktif akan menjalankan fungsi respon imunitas seluler, sedangkan limfosit B aktif menjadi imunoblas yang kemudian menjadi sel plasma yang membentuk imunoglobulin. Terjadi perubahan morfologi yang mencolok pada perubahan ini, dimana sitoplasma yang sedikit / kecil pada limfosit B “tua” menjadi bersitoplasma banyak/luas pada sel plasma. Perubahan ini terjadi pada sel limfosit B disekitar atau di dalam “centrum gerinativum”; sedangkan limfosit T aktif berukuran lebih besar dibanding limfosit T “tua”.Perubahan sel limfosit normal menjadi sel limfoma merupakan akibat terjadinya mutasi gen pada salah satu sel dari kelompok sel limfosit tua yang tengah berada dalam proses transformasi menjadi imunoblas(terjdi akibat adanya rangsangan imunogen)hal yang perlu diketahui adalah proses ini terjadi didalam kelenjar getah bening, dimana sel limfosit tua berada diluar centrum germinativum sedangkan imunoblas berada di bagian paling sentral dari centrum germinativum. Beberapa perubahan yang terjadi pada limfosit tua antara lain : 1) ukuran makin besar 2) kromatin inti menjadi lebih halu; 3) Nukleolinya terlihat; 4) prtein permukaan sel mengalami perubahan.

Hal mendasar lain yang perlu diingat dalah bahwa sel yang beruba menjadi sel kanker seringkali tetap mempertahankan sifat “dasar”nya. Misalnya sel kanker dari limfosit tua teteap mempertahankan sifat mudah masuk aliran namun dengan tingkat mitosis yang rendah. Sedangkan sel kanker dari imunoblas amat jarang masuk kedala aliran darah, namun dengan tingkat mitosis yang tinggi.

Pemeriksaan Fisik Pembesaran KGB Kelainan/pembesaran organ Performace status : ECOG atau WHO/ Krnofsky

Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan Laboratorium

- Rutin Hematologi :

Darah perifer lengkap (DPL) Gambaran darah tepi (GDT)

Urinanalisis : Urin lengkap

Kimia Klinik : SGOT,SGPT,LDH, protein total, albumin, asam urat Alkali fosfatase Gula darah puasa dan 2 jam pp Elektrolit : Na,K,Cl,Ca,P

- Khusus Gamma GT Cholinesterase (CHE) LDH/fraksi Serum protein Elektroforesis (SPE) Imuno elektroforese (IEP) Tes Coombs B2 Mikroglobulin

Biopsi- Biopsi KGB dilakukan hanya 1 kelenjar yang paling representatif,

superisial, dan perifer . jika terdapat kelenjar perifer/ superfisial yang representatif, maka tidak perlu biopsi intra abdominal atau intratorakal.Spesimen kelenjar diperiksa :

Rutin Histopatologi : REAL _ WHO dan working furmulation

KhususImunoglobulin permukaanHisto/sitokimia

- Diangnosis ditegakkan berdasarkan histopatologi dan sitologi. FNAB dilakukan atas indikasi tertentu

- Tidak diperlukan penentuan stadium laparatom.

Aspirasi sumsum tulang (BMP) dan biopsi sumsum tulang dari 2 sisi spina iliaca dengan hasil dengan hasil spesimen sepanjang 2 cm.

Radiologi- Rutin :

Toraks foto PA dan lateral CT scan seluruh abdomen (atas dan bawah)

- Khusus : CT scan thoraks USG abdomen Limfografi, limfosintgrafi

Immunophenotyping : parafin panel : CD 20 , CD 3 Penatalaksanaan

Medika mentosa Metode terpening terhadap limfoma non- Hodgkin (NHL) adalah kemoterapi, terutama terhadap tingkat keganasan sedang dan tinggi. Rdaio terapi juga memiliki peraan tertentu dalam terapi NHL. Sedangkan operasi juga merupakan pilihan berguna dalam terapi gabungan terhadap sebagian lesi ekstranodulus . terapi terhadap limfoma non-hodgkin berkaitan erat dengan subtipe patologiknya.Formula kemoterapi terhadap limfoma non-hodgkin1. Formula CHOP

CTX 750mg/m2 iv,dlADR 50mg/m2 iv,dlVCR 1,4mg/m2 iv (dosis maks,2mg),dlPred. 60mg/m2 po,dl-5Diulangi setiap 21 hari

2. Formula M-BACODMTX 3000mg/m2 iv,d8,d15(berikut salvasi CF)CF 100mg/m2 po,q6h x8 (mulai 24jam pasca MTX)BLM 4U/m2 iv,dlADR 45mg/m2 iv,dlCTX 600mg/m2 iv,dlVCR 1,4mg/m2 iv,dlDXM 6mg/m2 dl-5Diulang setiap 21 hari

3. Formula CHOP-RituximabCTX 750mg/m2 iv,d3ADR 50mg/m2 iv,d3VCR 1,4mg/m2 iv (dosis max.2mg),d3Pred. 100mg/m2 po,d3-7Rituximab 375mg/m2 iv,dlDiulangi setiap 21 hari

4. Formula FMDFDR 25mg/m2 iv,dl -5MIT 10mg/m2 iv,dlDXM 20mg/m2 iv,dl-5Diulangi setiap 21 hari.

5. Formula CODOX-M/IVAC. CODOX- MCTX 800mg/m2 iv, dlCTX 200mg/m2 iv,d2-5ADR 40mg/m2 iv,dlVCR 1,5mg/m2 iv (dosis max. 2mg),dl,8MTX 6,7g/m2 iv drip kontiniu 24jam,d10CF 192mg/m2 iv,12jam pasca MTX,lalu im,

12mg/m2,q6h, hingga kadar MTX Darah < 10 – 8

MTX 12mg it,d15Ara-C 70mg it,dl,3IVACIFO 1500mg/m2 iv (mesna,proteksi traktus urinarius),

dl-5VP-16 60mg/m2 iv,dl-5Ara-C 2g/m2 iv,drip2jam q 12hx4,dl-2MTX 12mg/m2 iv,d5CODOX-M dan IVAC setiap 3 minggu bergantian.

PrognosisHasil Pengobatan bergantung pada usia, status performa mereka, ada atau tidak adanya gejala, penentuan stadium dan histologi.

Limfoma derajat rendah : sampai saat ini, belum tersedia penyembuhan limfoma derajat rendah. Harapan hidup median adalah 8 sampai 10 tahun, tetapi kematian bervariasi.

Limfoma derajat sedang : pada awalnya lebih cenderung berada pada stadium yang lebih lanjut, dengan sekitar 60% sampai 80% insiden terkena sumsum tulang. Jaringan limfatik tonsilar pada orofaring dan nasofaring juga merupakan tempat yang diserang pada 15% sampai 30% pasien.

Limfoma derajat tinggi : cenderung mengenai SSP. SSP juga merupakan daerah yang sering terkena pada pasien relaps dengan penyakit sadium IV bersama daerah lain yang sebelumnya terkena.

Meskipun limfoma derajat sedang dan tinggi dan sangat agresif dan fatal tanpa pengobatan, limfoma ini berespon terhadap kemoterpi dan berpotensi untuk sembuh.