BAB IPENDAHULUAN

Limfoma malignum adalah tumor ganas primer dari kelenjar limfe dan jaringan limfatik di organ lainnya. Ia merupakan salah satu keganasan sistem hematopoietik, terbagi menjadi 2 golongan besar, yaitu limfoma Hodgkin (HL) dan limfoma nonHodgkin (NHL). Belakangan ini insiden Infoma meningkat relatif cepat. Sekitar 90% limfoma Hodgkin timbul dan kelenjar limfe, hanya 10% timbul dari jaringan limfatik di luar kelenjar limfe. Sedangkan limfoma non-Hodgkin 60% timbul dari kelenjar limfe, 40% dari jaringan limfatik di luar kelenjar. Jika diberikan terapi segera dan tepat, angka kesembuhan limfoma Hodgkin dapat mencapai 80% lebih, menjadi tumor ganas dengan efektivitas terapi tertinggi dewasa ini. Prognosis limfoma non-Hodgkin lebih buruk, tapi sebagian dapat disembuhkan. Dengan semakin mendalam riset atas limfoma malignum, kini dalam hal klasifikasi jenis patologik, klasifikasi stadium, metode terapi, diagnosis dan penilaian atas lesi residif dan berbagai aspek lain limfoma telah mengalami kemajuan pesat, ini sangat membantu dalam meningkatkan ratio kesembuhan limfoma.

BAB IIPEMBAHASANA. Definisi Limfoma maligna adalah suatu penyakit keganasan primer dari jaringan limfoid dan jaringan pendukungnya. Penyakit ini dibagi dalam 2 golongan besar yaitu Limfoma Hodgkin dan Limfoma non Hodgkin. Sel ganas pada limfoma hodgkin berasal dari sel retikulum dengan gambaran histologis yang dianggap khas adalah adanya sel Reed-Stemberg atau variasinya yang disebut sel hodgkin. Limfosit limfosit yang merupakan bagian integral poliferasi sel pada penyakit ini diduga merupakan manifestasi reaksi kekebalan seluler terhadap sel-sel ganas tadi. Sedangkan LNH pada dasarnya adalah sel limfosit yang berada pada salah satu tingkat defernsiasinya dan berpoliferasi secara banyak.B. Insidensi Insidensi penyakit Hodgkin (morbus Hodgkin; MH) kira-kira 3 per 100.000 penderita per tahun. Pada pria insidensinya sedikit lebih tinggi daripada wanita. Perbandingan pria dan wanita adalah 3 : 2. Pada morbus Hodgkin distribusi menurut umur berbentuk bimodal yaitu terdapat dua puncak dalam distribusi frekuensi. Puncak pertama terjadi pada orang dewasa muda antara umur 18 35 tahun dan puncak kedua terjadi pada orang diatas umur 50 tahun. Selama dekade terakhir terdapat kenaikan berangsur-angsur kejadian morbus Hodgkin, terutama bentuk nodular sklerotik pada golongan umur lebih muda. Insiden Limfoma Non Hodgkin 8 kali lipat Limfoma Hodgkin, insiden baru tahun 2004 di amerika serikat 50.000 kasus lebih, di China di perkirakan lebih dari 40.000 kasus. Insiden NHL meningkat sangat pesat. Ras orang kulit putih memiliki risiko lebih tinggi daripada orang kulit hitam di Amerika dan Asia. Jenis kelamin rasio laki dan perempuan sekitar 1.4:1, tetapi rasio dapat bervariasi tergantung pada subtipe NHL, karena menyebar pada mediastinum primer besar misalnya B-sel limfoma terjadi lebih sering pada wanita dibandingkan pada pria. Usia untuk semua subtipe NHL lebih dari 60 tahun, kecuali untuk pasien dengan grade tinggi limfoma noncleaved lymphoblastic dan kecil, yang merupakan jenis yang paling umum NHL diamati pada anak-anak dan dewasa muda. pada pasien berusia 35-64 tahun hanya 16% kasus pada pasien lebih muda dari 35 tahun.C. Etiologi Penyebab yang pasti dari limfoma maligna masih belum diketahui dengan jelas. Walaupun demikian bukti-bukti epidemiologi, serologi dan histologi menyatakan bahwa faktor infeksi terutama infeksi virus diduga memegang peranan penting sebagai etiologi. Infeksi virus dan regulasi abnormal imunitas berkaitan dengan timbulnya NHL, bahkan kedua mekanisme tersebut saling berinteraksi. Virus RNA, HTLV-1 berkaitan dengan leukemia sel T dewasa; virus imunodefisiensi humanus (HIV) menyebabkan AIDS, defek imunitas yang diakibatkan berkaitan dengan timbulnya limfoma sel B keganasan tinggi; virus hepatitis C (HCV) berkaitan dengan timbulnya limfoma sel B indolen. Gen dari virus DNA, virus Ebstein Barr (EBV) telah ditemukan terdapat di dalam genom sel limfoma Burkitt Afrika; infeksi kronis Helicobacter pylori berkaitan jelas dengan timbulnya limfoma lambung, terapi eliminasi H. pylori dapat menghasilkan remisi pada 1/3 lebih kasus limfoma lambung. Defek imunitas regulasi-menurun imunitas berkaitan dengan timbulnya NHL, termasuk AIDS, reseptor cangkok organ, sindrom defek imunitas kronis, penyakit autoimun. Obat seperti fenitoin dan radiasi dapat menimbulkan setiap fase penyakit dari penyakit limfoproliferatif hingga limfoma.D. Klasifikasi Untuk menentukan prognosis dan respons terhadap pengobatan penderita limfoma maligna selain menentukan stadium klinis juga harus ditentukan klasifikasi histopatologinya.Tabel 1. Klasifikasi LimfomaIWFRaportLukes & collins

*Low Grade Lymphoma- small lymphocyte- Folliculer, small cleaved cell- Folliculer, mixed small cleaved- Folliculer, mixed small cleaved and large cellDLWDNLPDNMLSLSC-FCCSC-FCC; Lg C-Fcc

*Intermediate Grade Lymphoma-Folliculer, large cell-Diffuse, small cleaved cell-Diffuse, mixed (small and large cell)-Difuse, large cellNHDLPDDMDHLg C; Lg NC-FCCSC-FCC-DSC-D; Lg C-DLgC-Fcc-D; LgNC-Fcc-D

*High Grade-Immunoblastik (large cell)-Lymphoblastic-Small non cleaved cellLymphoblasticBurkitLb1 sarcomaConvulated T cellSNC-FCC

Keterangan: DLWD=Diffuse Lymphocyte Well DifferentiatedNLPD= Noduler Lymphocytic poorly DifferentiatedDLPD= Diffuse Lymphocytic poorly DifferentiatedDML= Diffuse Mixed LymphomaDHL= Diffuse Hitiocytic LymphomaDUL= diffuse Undifferentiated lymphomaNML= Noduler mixed lymphomaNH= Noduler HistiocyticNC= Non cleavedFCC= Folliculer centre cellLbl= LymphoblasticC= CleavedS= SmallLg= LargeD= Diffuse Diagnosis morbus Hodgkin berdasarkan pemeriksaan histologik, yang dalam hal ini adanya sel Reed-Sternberg (kadang-kadang sel Hodgkin varian mononuklear) dengan gambaran dasar yang cocok merupakan hal yang menentukan sistem klasifikasi histologic. Dibedakan empat bentuk utama. Bentuk nodular sklerotik (HB-NS) terciri oleh adanya varian sel Hodgkin, sel lakunar, dalam latar belakang limfosit, granulosit, sel eosinofil, dan histiositik. Sel Reed-Sternberg tidak sangat sering. Kelenjar limfe sering mempunyai susunan nodular, dengan di dalamnya terlihat pita-pita jaringan ikat yang sedikit atau kurang luas yang sklerotik. Pada bentuk sel campuran (HD-MC) latar belakang juga terdiri dari granulosit, eosinofil, sel plasma, dan histiosit, tetapi disini banyak terlihat sel Reed-Sternberg. Diagnosis bentuk miskin limfosit (HD-LD) di negara industri sudah jarang dibuat. Gambaran ini ternyata sering berdasar atas (sub) tipe morbus Hodgkin atau limfoma non-Hodgkin. Bentuk kaya limfosit (HD-LP) terciri oleh varian sel Hodgkin yang lain, sel L dan H dengan latar belakang limfosit kecil dan histiosit reaktif.

Tabel 2. (Klasifikasi Lukes-Butler dan Rye, 1966)Tipe utamaSub-tipeFrekuensi

Bentuk lymphocyte predominance (LP)NodularDifus}5%

Bentuk nodular sclerosis (NS)70-80%

Bentuk Mixed Cellulating (MC)10-20%

Bentuk Lymphocyte Depletion (LD)ReticularFibrosis difus}1%

(a)(b)Gambar 1. (a) Bentuk histopatologik limfoma hodgkin; (b) Sel Reed Sternberg

E. Manifestasi klinis Gejala klinis meliputi keluhan keluhan penderita dan gejala sistemik, pembesaran kelenjar dan penyebaran ektra nodal. Pembesaran kelenjar getah bening merupakan keluhan utama sebagian besar penderita limfoma maligna yaitu 56,1%. Urutan kelenjar getah bening yang paling sering terkena adalah kelenjar servikal (78,1%), kelenjar inguinal (65,6%), kelenjar aksiler (46,6%), kelenjar mediastinal (21,8%), kelenjar mesenterial (6,2%). Penyebaran extra nodal yang paling sering dijumpai adalah ke hepar, pleura, paru-paru dan sum-sum tulang. Penyebaran yang jarang tapi pernah dilaporkan adalah ke kulit, kelenjar prostat, mammae, ginjal, kandung kencing, ovarium, testis, medula spinalis serta traktus digestivus. Pembesaran seringkali asimetri, konsistensi padat atau kenyal, tidak nyeri, pada stadium dini tidak melekat, dapat menimbulkan tanda invasi dan kompresi setempat. Splenomegali umunya banyak ditemukan pada LH. Hepatomegali dan gangguan fungsi hati, terjadi pada stadium lanjut. Kelainan tulang rangka sekitar 0-15%, berupa nyeri tulang dan fraktur patologis. Kelainan pada kulit, dapat berupa massa, nodul, ulkus, pruritus. Dapat juga ditemukan kelainan neural berupa paralisis. Gejala sistemik yang khas yang berupa demam, keringat malam dan penurunan berat badan 10%.Tabel 3. Perbedaan karakteristik klinis Limfoma Hodgkin (HL) dan Limfoma nonHodgkin (NHL)Limfoma Hodgkin (HL)Limfoma nonHodgkin (NHL)

Keluhan pertama berupa limfadenopati superficial terutama pada leherSekitar 40% timbul pertama di jaringan limfatik ekstranodi

Pembesaran 1 kelompok kelenjar limfe, dapat dalam jangka waktu sangat panjang tetap stabil atau kadang membesar dan kadang mengecil Perkembangannya tidak beraturan

Limfadenopati lebih lunak, lebih mobileBerderajat keganasan tinggi. Sering menginvasi kulit (merah, udem, nyeri), membentuk satu massa relatif keras terfiksir.

Berkembang relatif lebih lambat, perjalanan penyakit lebih panjang, reaksi terapi lebih baikProgresi lebih cepat, perjalanan penyakit lebih pendek, mudah kambuh, prognosis lebih buruk

1. Stadium Klinis Limfoma Maligna Untuk menentukan stadium penyakit atau menentukan luasnya penyebaran penyakit digunakan staging menurut simposium penyakit Hodgkin di Ann Arbor yaitu Rye staging yang disempurnakan oleh kelompok dari Stanford University yang ditetapkan pada simposium tersebut.

Tabel 4. Stadium klinik dari limfoma maligna menurut ANN ArborStadiumKelenjar organ yang terserang

I

II

III

IVIIEII

IIE

IISIIESIIIIIIE

IIIS

IIIESIVTumor terbatas pada kelenjar getah bening di satu regioBila mengenai satu organ ekstralimfatik/ektranodalTumor mengenai dua kelenjar getah bening di satu sisi diafragmaSatu organ ekstra limfatik disertai kelenjar getah bening di dua sisi diafragma Limpa disertai kelenjar getah bening di satu diafragmaKeduanyaTumor mengenai kelenjar getah bening di dua sisi diafragmaSatu organ ekstralimfatik disertai kelenjar getah bening di dua sisi diafragmaLimpa disertai kelenjar getah bening di dua sisi diafragmaKeduanyaPenyebaran luas pada kelenjar getah bening dan organ ekstralimfatik

Masing-masing stadium masih dibagi lagi menjadi dua subklasifikasi A dan BA. Bila tanpa keluhanB. Bila terdapat keluhan sistemik sebagi berikut: Panas badan yang tidak jelas sebabnya, kumat-kumatan dengan suhu diatas 38oC Penurunan berat badan lebih dari 10% dalam kurun waktu 6 bulan Keringat malam dan gatal-gatal

Gambar 2. Stadium morbus Hodgkin berdasarkan klasifikasi Ann Arbor

F. Diagnosis1. Stadium KlinisPemeriksaan-pemeriksaan yang diperlukan untuk menentukan stadium klinik adalah:a. Anamnesa mengenai keluhan pembesaran kelenjar dan keluhan sistemik berupa demam, penurunan berat badan, keringat malam dan gatal-gatal. Penderita tanpa keluhan masuk dalam subklasifikasi A, sedangkan bila disertai keluhan sistemik masuk dalam subklasifikasi B dari Ann Arbor.b. Pemeriksaan fisik dengan mencari adanya pembesaran kelenjar getah bening diseluruh tubuh, cincin waldeyer, pembesaran organ ekstra limfatik yang sering terjadi pada limfoma non hodgkinc. Biopsi kelenjar getah bening untuk menentukan apakah penderita LH atau LNH.d. Pemeriksaan radiologi meliputi foto dada PA/ lateral, tomografi mediastinum, limfografi kedua tungkai bawah.e. Pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan darah lengkap, tes faal hati termasuk alkali fosfatase dan elektroforese protein, tes faal ginjal termasuk urin lengkap, BUN, serum kreatinin, asam urat dan elektrolit namun semuanya pemeriksaan ini tidak spesifik2. Stadium patologiUntuk menentukan stadium patologi diperlukan pemeriksaan antara laina. Pemeriksaan aspirasi biopsi sum-sum tulang daerah kristailiaka dengan jarum jamshidib. Pemeriksaan laparaskopi dengan indikasi pada staging klinis IB, IIB, IIIA dan IIIBc. Pemeriksaan laparatomi dengan indikasi pada staging klinik I-II (A dan B) dan IIIAd. Pemeriksaan cairan effusi secara sitomorfologi. Disamping pemeriksaan tersebut untuk penentuan stadium klinis dan patologi, masih terdapat banyak pemeriksaan yang hanya dilakukan pada pusat kedokteran tertentu dalam rangka penelitian lanjutan untuk penderita limfoma, antara lain:a. Pemeriksaan Whole body scintigram dengan Galium-67 dan selenium 75b. Whole body computed tomographyc. Ultrasonografi hati dan abdomend. Berbagai pemeriksaan immunologi guna menentukan status imunologi penderitae. Penentuan serum ion, total iron capacity, ceruloplasmin, zinc, hepatoglobin, fibrinogen, hydroxyprolin dalam urin, leucocyte alkali phospatase, hitung limfosit absolut, antibodi pada virus epstein barr serta HLA Untuk menilai apakah limpa atau hati terserang terdapat kriteria sebagai berikut:a. Limpa:terdapat pembesaran limpa yang ditopang dengan pemeriksaan radiologik atau terdapat filling defek pada pemeriksaan sidikan dengan isotop. Penderita dengan limpa yang membesar 50% tidak terdapat kelainan histologik sedangkan penderita tanpa pembesaran limpa 50% terdapat kelainan histologik.b. Hati: pembesaran hati disertai dengan peningkatan alkali fosfatase dan dua tes faal hati yang lain abnormal atau pemeriksaan sidikan hati dengan isotop abnormal disertai suatu kelainan faal hati.3. Diagnosis banding Limfadenopati harus dibedakan dan infeksi nonspesifik kelenjar limfe atau infeksi virus, metastasis, mononukleosis infeksiosa dll. Setiap pembesaran kelenjar limfe berdiameter >1 cm, diobservasi 6 minggu lebih tetap tidak mengecil, maka dilakukan biopsi. Massa mediastinum dan hilus pulmonal tanpa limfadenopati superfisial, sering kali perlu dibedakan dari karsinoma paru, tuberkulosis, dll. Pada umumnya, massa limfoma dapat lebih besar, progresi lebih cepat, kadang kala timbul multipel atau bilateral, sindrom kompresi vena kava superior sering kali tidak semenonjol karsinoma paru tipe sentral, pemeriksaan bronkoskopi dan tomografi hilus pulmonal area mediastinum membantu membedakan antara keduanya. Kasus tanpa limfadenopati superfisial, dengan gejala demam, diagnosis lebih sulit, bila dicurigai limfoma malignum, dapat dipertimbangkan untuk pemeriksaan CT abdomen untuk menemukan lesi retroperitoneal, ada kalanya dapat dipertimbangkan untuk laparotomi eksploratif. Pembesaran kelenjar getah bening akibat infeksi akut, menyebabkan hiperplasia kelenjar tersebut hingga secara klinis teraba membesar. Secara klinis akan ditemukan : lesi Primer sumber infeksi dan pembesaran kelenjar getah bening regioner, yang disertai tanda tanda umum peradangan berupa dolor, robor, kolor, tumor dan funsio laesa. Misalnya, ada sakit gigi atau karies dentis atau infeksi stomatitis sering diikuti pembesaran kelenjar getah bening submandibuler (limfadenitis submandibuler), apabila lesi infeksi primer sudah diobati, maka limfadenitis akut ini akan sembuh secara berangsur. Limfadenitis Kronis disebabkan oleh infeksi kronis. Infeksi kronis nonspesifik misalnya pada keadaan seseorang dengan faringitis kronis akan ditemukan pembesaran kelenjar getah bening leher (limfadenitis). Pembesaran di sini ditandai oleh tanda radang yang sangat minimal dan tidak nyeri. Pembesaran kronis yang spesifik dan masih banyak di Indonesia adalah akibat tuberkulosa. Limfadenitis tuberkulosa ini ditandai oleh pembesaran kelenjar getah benng, padat / keras, multiple dan dapat berkonglomerasi satu sama lain.

G. Terapi Sesudah diagnosis patologi dan stagingnya ditentukan maka mulailah dipikirkan tentang pengobatannya.

Tabel 5. Pengobatan penderita LNH menurut klasifikasi rapportPatologiDefinisiStadiumPengobatan

Unfavourable histologi

Favourable histologiSemua limfoma difus kecuali DLWD (DLPD, DH, DM, DU, NH)

Semua limfoma noduler kecuali noduler histiocyticI, II

III, IV

I

II,III,IVRadiasi dari kelenjar yang terserang disertai pemberian kemoterapi ajuvant C-MOPP, BACOP, CVP atau ABP

Kemoterapi CVP, C-MOPP, BACOP, CHOP, BCM, ABP

Radiasi pada daerah yang terserang atau sedikit meluas

Kemoterapi menggunakan chlorambucil atau kombinasi CVP. Radioterapi diperlukan untuk tumor besar disatu tempat

Keterangan:C-MOPP: Cyclophosphamide, Vincristine, procarbazine, prednisoloneCVP: Cyclophosphamide, Vincristine, prednisoloneBACOP: Bleomycine, adriamycine, Cyclophospamide, vincristine, prednisoloneCHOP: Adriamycine, Bleomycine, prednisoloneTabel 6. Pengobatan penderita dengan LNH menurut klasifikasi IWFGradasiLokalLanjut

Rendah

Sedang

TinggiRadiasi bagian yang terserangKemoterapi (CHOP) di sertai radiasi bagian yang terserangKemoterapi intensif radiasiKemoterapi (Chlorambucil atau CVP)

Kemoterapi (minimal CHOP atau kombinasi kemoterapi generasi baru)Kemoterapi intensif radiasi

Formula kemoterapi terhadap limfoma non-Hodgkin1. Formula CHOPCTX750mg/m2iv, dlADR50mg/m2iv, dlVCR1,4mg/m2iv (dosis maks. 2mg), dlPred.60mg/m2po, d1-5Diulangi setiap 21 hari.2. Formula M-BACODMTX 3000mg/m2 iv, d8, d15 (berikut salvasi CF)CF100mg/m2 po, q6h x8 (mulai 24jam pasca MTX)BLM4U/m2iv, dlADR45mg/m2iv, dlCTX600mg/m2iv, dlVCR1,4mg/m2iv, dlDXM6mg/m2d1-5Diulangi setiap 21 hari.3. Formula CHOP-RituximabCTX750 mg/m2iv, d3ADR50 mg/m2iv, d3VCR1,4 mg/m2iv (dosis max.2 mg), d3Pred.100 mg/m2po, d3-7Rituximab375 mg/m2iv, dlDiulangi setiap 21 hari.4. Formula FMD.FDR25mg/m2iv, d1-5MIT10mg/m2iv, dlDXM20mg/m2iv, d1-5Diulangi setiap 21 hari.5. Formula CODOX-M/IVAC. CODOX-MCTX 800 mg/m2 iv, dlCTX 200 mg/m2 iv, d2-5ADR40 mg/m2iv, dlVCR1,5 mg/m2iv (dosis max. 2mg), d1,8MTX6,7 g/m2iv drip kontinu 24jam, d10CF 192 mg/m2 iv, 12jam pasca MTX, lalu im, 12mg/m2, q6h, hingga kadar MTX darah