“l’allergia alle proteine del latte” quando ci riproviamo? “la tempistica dei test da...

“L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?

“La tempistica dei test da carico” Calvani Mauro

Azienda Ospedaliera S. Camillo-ForlaniniU.O.C. per il Governo Clinico in Pediatria

Roma

Dal Mito alla RealtàMilano 1 Gennaio 2008

A chi non farlo Bambini con chiara storia clinica di recente anafilassi o reazione

allergica grave alla ingestione isolata di un alimento in presenza di positività delle IgE specifiche

A chi si può non farlo Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento poco

importante nella dieta (ad es. Kiwi) in presenza di positività delle IgE specifiche

Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento che risulta poi assunto successivamente senza problemi in più occasioni, anche in presenza di IgE specifiche

Bindslev-Jensen et al Allergy 2004; 59: 690-97

Quando rifarlo = ?

Standardization of food challenges in patients with immediatereactions to foods – position paper from the European Academy

of Allergology and Clinical Immunology

When it is decided that an oral food challenge isneeded, the first step is to discuss, in detail, the

procedure and its risks and benefits with thefamily/patient.

Food allergy: When and how to perform oralfood challenges

Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34

Controlled oral food challenges in children – when indicated,when superfluous?

Indications for re-challengesSome allergens such as peanuts and tree nuts are usually responsible for long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good prognosis in childhood (35). This is especially true for CM and HE, with to tolerance developing in about 80% of children after 3 years (36). Especially for allergens for which development of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or even harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time intervals may be appropriate.

Niggeman B, et al, Allergy 2005; 60: 865-70

una riflessione su un aspetto da approfondire: uomo con piramidi

Tullio Pericoli


“La tempistica dei test da carico”

Può dipendere dal tipo di alimento?

Tipo di alimento

Il latte, l’uovo il grano e la soia raggiungono la tolleranza prima e più frequentemente che non le noci e le arachidi, i pesci e i crostacei

È più “difficile” una dieta priva di latte che non di kiwi o di noci




Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino?

Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood

Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28

Materials and methods“Cow’s milk protein allergy and intolerance Acohort of 1,749 newborns from the municipality of Odense, born during 1985 at the Odense University Hospital, were followed-up prospectively for the development of CMPA/CMPI during their first year of life. A total of 1,758 infants were born alive, nine died neonatally, and therefore 1,749 were followed up”..

..”Once a diagnosis of CMPA/CMPI was confirmed, the milk-free diet was continued until a new milk challenge had shown development of tolerance to cow’s milk protein”..

All infants with confirmed CMPA/CMPI were rechallenged at 12 months of age, and in the event of continued clinical sensitivity to cow’s milk protein, rechallenges were performed as open challenges, as described above, at 18, 24 and 36 months of age. Up to 3 years of age, all infants with CMPA/CMPI during the first year of life were investigated every 6 months. Thereafter, rechallenge was performed every 12 months, until the age of 15 years, to assess continued clinical sensitivity.

Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood

Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28

5667

87 92 92 97

0

20

40

60

80

100

1 2 3 5 10 15

età (anni)

Età del bambino

la difficoltà di evitarlo problemi socio-psicologici ma minori probabilità di tolleranza

Più cresce, più diviene necessario valutare la possibile tolleranza dell’alimento per



Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo?

Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status

Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75

METHODSStudy population A population-based cohort of 6209 full-term newborn infants was collected between August 1994 and November 1995 to prospectively study the emergence of CMA. CMA was confirmed by using an elimination challenge test in 118 children at a mean age of 7 months. These children were followed up at an outpatient clinic every 6 to 24 months until recovery. The development of tolerance was confirmed by a CM challenge test administered at home by parents before each follow-up visit starting 12 months after the diagnosis. The challenge test was carried out at our outpatient clinic if the child had severe symptoms during previous contact with CM. At the final follow-up at age 8.6 years, all but 2 children with persistent CMA were challenged in the hospial.



Circa l’80% dei bambini con APLV non-IgE mediato tollera entro i 2 anni, mentre circa il 70% dei bambini con positività delle IgE specifiche tollera entro i 3-4 anni e successivamente solo pochi sviluppano la tolleranza rapidamente



Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave?

Tipo di reazione precedente


In considering this issue, a distinction should also be made between `challenging' a food and `adding a food back to the diet'. For example, if many foods were eliminated for a chronic, non-IgE mediated disease and acute reactions are not an issue, adding the previously tolerated food back to the diet at home is not a `challenge' and would not be suspected to cause an acute, severe reaction. In a similar manner, a chronic disease that did respond to elimination, but was not severe and not IgE-mediated (abdominal pain, headaches, behavioral issues), may be challenged by adding one food at a time back into the diet for 5 days for each food at home while monitoring for recurrence of symptoms.

Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24

Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges

Metodi: studio retrospettivo arruolando tutti i bambini (circa 3000) con allergia alimentare, di cui 1769 con storia convincente di allergia alimentare e positività degli SPT sottoposti a challenge in un periodo di 5 anni, registrando i sintomi riferiti alla iniziale reazione e quelli verificatisi al challenge. Le reazioni locali (eritema da contatto) non sono state considerate reazioni allergiche.

Popolazione: dei 1769 bambini, circa il 50% soffrivano di asma e di dermatite atopica e circa il 30% di rinite allergica. Circa 1/3 (36%) dei bambini presentava 2 sintomi tra asma, rinite e dermatite atopica.

Reeazione inziale: 28%

21%11%4%

36%

Orticaria Dermatite atopica GastrointestinaliRespiratori Multi organo



Relazione tra sintomi alla presentazione e al challenge: vi era una significativa associazione tra iniziale sintomatologia e stessa sintomatologia al challenge



Relazione tra intensità della cutipositività e sintomi al challenge: NON vi era una significativa associazione

Non è possibile predire con sufficiente attendibilità sulla base della intensità della positività dei prick test o del Rast né la dose minima tollerata né la gravità della reazione clinica

“the practical messages from the results of this study include the fact that physicians undertaking oral challenges must be prepared to deal with severe reactions without regard to the size of positive SPTs or the concentration of foos specific IgE antibodies on RAST’s ..”



Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia Ma quante saranno queste reazioni gravi?

What safety measures need to be taken in oral food challenges in children?

Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-44

Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di scatenamento orale per alimenti.

Popolazione: di 349 challenge eseguiti in 204 bambini di età mediana di 33 mesi. L’83% erano affetti da Dermatite atopica e il 38% aveva una storia di una reazione immediata o ritardata alla assunzione di un alimento, i rimanenti la DA in presenza di IgE specifiche per un alimento

Risultati: il 51% dei test sono risultati positivi, di questi il 67% ha richiesto la somministrazione di farmaci e il 35% di questi per via parenterale

(136 casi di APLV) la necessità di somministrare farmaci per via parenterale

in 19 (13.9%)

Risk of oral food challenges

Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8

Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di scatenamento orale per alimenti in un periodo di 7 anni

Popolazione: di 584 challenge, 253 (43%) hanno dato esito ad una reazione allergica. In particolare per quanto riguarda il latte, 90/161 (56%) sono falliti (reazione allergica)

Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested. The challenge was terminated when objective symptoms were noted by the practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during the challenge.

I rischi del challenge nella APLV

Le reazioni gravi si verificano con le prime dosi di latte


La gravità della reazione non dipende dalla positività del RAST

I rischi del challenge nella APLV

That severe allergic reactions occur during OFC is not in doubt, and theprocedure must take place in appropriately staffed children’s units with adequate resuscitation facilities. Such reactions appear to be treated effectively without harmful effects to the patient, with no cases of very severe or fatal allergic reactions identified in a two year period

Is this apparently reassuring finding a reflection of our reluctance to investigate children when the tests

may put them at risk?


Circa i 2/3 dei bambini hanno manifestato reazioni moderate o gravi

Quanto è elevato il rischio?

La mancata somministrazione o la

tardiva somministrazione di

adrenalina sono frequenti nei casi di anafilassi mortale da

alimenti. Tuttavia 4/26 (15.3%) soggetti

morirono nonostante la somministrazione in

tempi e modi adeguati di adrenalina

Bock SA et al, JACI 2001; 107: 191-93

Fatalities due to anaphylactic reactions to foods

La mortalità per anafilassi è riferita, volendo considerare le stime più basse, intorno allo 0.5% dei casi, ovvero 1:200 episodi.

Nella sua casistica (90 casi di APLV) Perry riscontra reazioni gravi nel 27% dei challenge mentre Reibel descrive nella sua popolazione (136 casi di APLV) la necessità di somministrare farmaci per via parenterale in 19 (13.9%) dei challenge per il latte vaccino. Volendo assumere che - in circa il 15% dei casi si possa manifestare una anafilassi nel corso di un test di scatenamento positivo, e che- la mortalità per una anafilassi insorta in ospedale possa essere del uguale (se non ci cauteliamo) o del 15% (se mettiamo in atto tutti i provvedimenti preventivi) (come sembra verificarsi anche nei soggetti ben trattati)

Domande: è tanto? E’ poco? E’ Giusto? …

allora potremmo assumere che il prezzo di un TPO positivo è

Quanto è elevato il rischio?

In 1 caso su 2000/14000 reazioni gravi un decesso?

In un caso su 7 avere una reazione allergica grave (con la conseguente paura e conseguenze psicologiche per il bambino e per i genitori)



Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test positivi? Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica?

Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n 24) presentavano mediamente IgE specifiche verso 5 di questi epitopi.

Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83

IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV

In particolare la maggioranza di coloro che avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vita erano ancora allergici diversi anni dopo contro nessuno di quelli che poi svilupparono la tolleranza

Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73

Il valore predittivo delle IgE specifiche nel challenge oraledifferisce nei vari alimenti, è migliore per il latte e l’uovo,

peggiore per il grano e la soia

0

20

40

60

80

100

< 035 0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100 > 100

Positivi al test di provocazione orale

Roher CC et al: J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 548-53

Positività del RAST per il latte (CAP FEIA) 98 bambini con Dermatite Atopica

(71/98 con sospetta CMA, challenge + in 63%) (età 2mesi-11 anni, mediana 13 mesi)

INTENSITA’ DEL RAST PER LATTE

Utility of food-specific IgE concentrations in predictingsymptomatic food allergy

Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6

e propone quindi altri cut-off, in generale più bassi dei precedenti

Applicando quei cut-off in un’altra popolazione, meno selezionata (60% di Dermatite atopica) afferma che in questa popolazione si rivelano essere ancora più sensibili (PPV 98-

100%)

Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici per il latte vaccino e relativo potere predittivo positivo

Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press

Autore n. Età DA (%) APLV (%)(preval.)

Cut off PPV 90%

Cut offPPV 95%

Cut offPPV 99%

Metodo

Sampson 1997

109 5.2 anni (media)

100 50 23 32 nd ROC

Sampson 2001

62 3.8 anni (mediana)

60 66 nd 15 nd ROC

Garcia Ara 2001

170 4.8 mesi (media)

23 44 2.5 5 nd ROC

Saarinen 2001

239 7 mesi (media)

84 48 nd 3.5* nd ROC

Roehr 2001

71 13 mesi (mediana)

#

100 63 nd nd > 50§ ROC

Celik-Bilgili 2005

398 13 mesi (mediana)

#

88 49 88.8 nd nd RL

Mehl 2006

428 13 mesi(mediana)

90 49 ND ND ND RL

Kamata2007

861 1.3 anni(mediana)

74 25 nd 50.9 nd RL

Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870

Risultati: I cut off predittivi variano ampiamente con l’età, per tutte le

proteine

Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants

Disegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge in aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi)

Miceli Sopo S, et al, Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 575-82

Poiché il Valore Predittivo Positivo di un test varia in funzione della prevalenza della malattia nella popolazione studiata, i cut-off andrebbero adattati alla prevalenza della allergia nella nostra popolazione (diminuendo la prevalenza, diminuisce il VPP)

Il VPP del 100% riscontrato da Sampson nella sua popolazione, dove la prevalenza di AA è del 60% diventerebbe di poco più del 50% in una popolazione meno selezionata, dove la prevalenza di AA fosse di circa il 10%

The predictive value of specific IgE levels for the first diagnosis of cow’s milkallergy. A critical analysis of pediatric literature

Limiti metodologici degli studi

E i Prick Test?

Sporik Clin Exp Allrgy 2000; 30: 154046

Il cut off diagnostico dei Prick test Nella allergia alle proteine del latte vaccino

Casistica: 310 bambini affetti da sospetta APLV, con età mediana di 31 mesi, confermata nel 42% dalla positività di un test di provocazione in aperto.

Un pomfo > 8 mm (> 6 mm se età < 2 anni) ha il 100% di predittività di allergia alle proteine del latte impiegando come allergeni l’estratto di latte intero della Dome Hollister Stier

Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41

Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimentoPRICK TESTPRICK TEST

50

100

7281

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Caseina

6 mm 8 mm

Nella nostra popolazione i cut off proposti da Hill (> 6 mm sotto i 2 annn, > 8 mm sopra i 2 anni) non sono validi né per la lattalbumina né per la caseina. La Caseina è la proteina che mostra la migliore performance diagnostica

Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8

1833 35

47

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Lattalbumina

6 mm 8 mm

Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte

Allo stesso modo non sono validi per la Beta Lattoglobulina o per il Latte intero Con quest’ultimo in particolare, un cut-off di 8 mm ha un VPP solo del 36% sotto i

due anni e del 41% al di sopra.

1836 35 41

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Latte intero

6 mm 8 mm

50 50

30

69

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Beta lattoglobulina

6 mm 8 mm


Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte

CorrectlyCutpoint Sensitivity Specificity Classified LR+ LR-

( >= 0 ) 100.00% 0.00% 26.92% 1.0000 ( >= 2 ) 75.00% 77.63% 76.92% 3.3529 0.3220( >= 3 ) 75.00% 80.26% 78.85% 3.8000 0.3115( >= 4 ) 71.43% 90.79% 85.58% 7.7551 0.3147( >= 5 ) 67.86% 93.42% 86.54% 10.3143 0.3441( >= 6 ) 57.14% 94.74% 84.62% 10.8572 0.4524( >= 7 ) 50.00% 94.74% 82.69% 9.5000 0.5278( >= 8 ) 42.86% 97.37% 82.69% 16.2857 0.5869( >= 9 ) 35.71% 100.00% 82.69% 0.6429( >= 10 ) 32.14% 100.00% 81.73% 0.6786( >= 12 ) 10.71% 100.00% 75.96% 0.8929( >= 14 ) 7.14% 100.00% 75.00% 0.9286( >= 22 ) 3.57% 100.00% 74.04% 0.9643( > 22 ) 0.00% 100.00% 73.08% 1.0000

00.

10.

20.

30.

40.

50.

60.

70.

80.

91

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22lactalbumin (mm)

12 mm

Quindi i CUT-OFF sono diversi nella stessa popolazione anche a seconda del metodo impiegato a

ricavarli

Algoritmo di Sampson (RL)

Analisi della Curva ROC

L’ANALISI DELLA CURVA ROC SI BASA SUI VALORI DEL

DATABASE IN ESAME

LA REGRESSIONE LOGISTICA, PARTENDO DAI VALORI DEL DATABASE

IN ESAME CALCOLA LA STIMA DELLA PROBABILITA’ ATTRAVERSO UNA

INTERPOLAZIONE DEI DATI

Il cut-off diagnostico varia a seconda dell’algoritmo impiegato per realizzarlo!

96,5

70

42,9

7,73,5

30

57,1

92,3

020406080

100120

SPT Neg.ve 1 SPT Pos.ve 2 SPTsPos.ve

3 SPTsPos.ve

%

-ve challenge test +ve challenge test

Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk protein and fresh milk and food challenges.

età (anni)

età (anni)

14,0011,009,008,006,003,002,001,00

Perc

entu

ale

40

30

20

10

0

Valutando il valore predittivo della positività per una o più proteine, abbiamo notato che la presenza di prick positivi per tutte e 3 le proteine offre una VPP del 92.3% . Applicando questo cut-off avremmo risparmiato 12/48 (42.8%) dei Challenge

Il valore predittivo delle tre proteine sembra presente a qualunque età


“Utilizzando il Nomogramma di Fagan, abbiamo calcolato la probabilità (post-test) di avere una APLV se il solo prick con caseina (LR+ 11.9) risulta positivo e quella che si

ottiene in caso di positività dei tre estratti o dei quattro prick (LR+ 12.9). Anche in questo caso il calcolo è stato fatto per due popolazioni a diversa prevalenza: 41% linea azzurra 18% linea rossa. La probabilità post-test di avere una APLV con positività del prick per

la caseina per la popolazione a maggiore prevalenza, raggiunge “appena” il 90%, per crollare ad un misero 75% per la popolazione a minore prevalenza. Risultati simili si hanno

per la simultanea positività dei tre estratti proteici, questo dato ridimensiona l’ottimismo dei risultati dello studio di Calvani et al, in cui la combinazione delle positività dei tre

estratti proteici veniva proposta come criterio sostitutivo alla scelta di un cut-off”

Milk Prick Four Study

Miceli Sopo S et al, submitted



Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test positivi Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica? A grosse linee si’ …

“Privare un bambino su 10 immotivatamente del piacere di assumere alimenti contenenti proteine del latte vaccino, alimento difficilmente sostituibile con eguali per importanza nutrizionale, ha a nostro parere un prezzo più elevato che esporlo ai rischi potenziali di un TPO”Stefano Miceli Sopo, 2007

E che parere in proposito avrà la

mamma?

E il bambino?

Non sono cosi’ convinto che avere 9 possibilità su 10 di sviluppare una reazione allergica, che in 1 caso su 7 potrà essere grave? e in un caso su 2000/14000? potrebbe essere mortale costituisca in tutti i bambini, indipendentemente dalla storia, dall’età, dalle reazioni precedenti, etc, un prezzo equo da pagare per il piacere di assumere alimenti contenenti proteine del latte vaccino. Mauro Calvani, 2008

L’utilità del valore predittivo varia a seconda dell’allergologo che lo utilizza!!

E comunque anche se potessimo sapere con certezza con che probabilità avrà una reazione allergica..

It should be considered whether positive predictive values of 99% should be preferred to 95% in order to avoid unnecessary diets in one out of 20 childrenVerstege A, 2005



Quando è passato un periodo di tempo “congruo” (6-24 mesi) per sperare che si sia sviluppata la tolleranza, tenendo presente

- l’età del bambino- l’essere o meno IgE positivo- a seconda della gravità della reazione clinica precedente- considerando a grosse linee le probabilità che ha di avere nuovamente una reazione- considerando cosa desiderano i genitori- e soprattutto cosa desidera il bambino

Grazie per l’attenzione!



Popolazione: 191 pazienti (100 maschi e 91 femmine) afferenti consecutivamente dal maggio 2005 al settembre 2007. La mediana dell’età al momento della visita era di 2,74 anni ( range 1 mese - 15 anni). 55 bambini con un sospetto di APLV di tipo immediato, 27 pazienti avevano già ricevuto una diagnosi adeguatamente documentata di APLV di tipo immediato, 109 afferivano per motivi non correlabili alla APLV di tipo immediato (ad esempio infezioni respiratorie ricorrenti, laringiti acute, scarso accrescimento, ipertrofia adenoidea).

Obiettivo: valutare la sensibilità, spoecificità, il valore predittivo positivo e negativo e il rapporto di verosimiglianza del risultato positivo e negativo del prick test con latte vaccino fresco e con estratti commerciali delle tre principali proteine (caseina, beta-lattoglobulina e alfa-lattalbumina) per la diagnosi di APLV IgE mediata in atto in età pediatrica.


Milk Prick Four StudyRisultati: Il TPO è risultato positivo in 32 casi (13 bambini hanno ricevuto la diagnosi di APLV per la prima volta, 19 non hanno acquisito la tolleranza). Il numero dei malati (affetti da APLV di tipo immediato dimostrata dalla positività del TPO o da un episodio di anafilassi) è risultato pari dunque a 34.

VPP: totale dei positivi sul % dei test positivi

Specificità: totale negativi sulla percentuale dei sani

Sensibilità: totale dei positivi sulla percentuale dei malati

VPN: totale dei negativi sul % dei test negativi

Allergene Sensibilità( 95 % CI)

Specificità( 95 % CI)

PPV(95% CI)

NPV(95% CI)

LR +(95% CI)

LR –(95% CI)

Latte fresco 0.94(0.86 - 1)

0.78(0.71 - 0.84)

0.48(0.40 - 0.55)

0.98(1 - 0.94)

4.2(3.1 - 5.72)

0.08(0.02 – 0.29)

-lattoalbumina 0.73(0.58 - 0.89)

0.94(0.90 - 0.97)

0.71(0.57 - 0.82)

0.94(0.97 - 0.90)

11.5(6.1 – 21.73)

0.28(0.16 – 0.5)

-lattoglobulina 0.82(0.69 - 0.95)

0.87(0.82 - 0.92)

0.58(0.47 - 0.68)

0.96(0.98 - 0.92)

6.5(4.2 – 10.02)

0.20(0.10 – 0.42)

Caseina 0.53(0.36 - 0.70)

0.95(0.92 – 0.99)

0.72(0.54 - 0.85)

0.90(0.93 - 0.87)

11.9(5.4 – 26.17)

0.49(0.34 – 0.70)

Almeno uno 0.94(0.86 - 1)

0.76(0.70 - 0.83)

0.46(0.39 - 0.54)

0.98(1 - 0.94)

4(3 - 5.36)

0.08(0.02 – 0.3)

Tutti 0.41(0.24 – 0.58)

0.97(0.94 – 1)

0.74(0.52 – 0.88)

0.88(0.91 – 0.85)

12.9(5 – 33.48)

0.61(0.46 -0.81)

Almeno un estratto 0.94(0.86 - 1)

0.85(0.80 - 0.91)

0.58(0.49 - 0.67)

0.98(1 - 0.94)

6.4(4.4 – 9.46)

0.07(0.02 – 0.26)

Tutti gli estratti 0.41(0.24 – 0.58)

0.97(0.94 – 1)

0.74(0.52 – 0.88)

0.88(0.91 – 0.85)

12.9(5 – 33.48)

0.61(0.46 – 0.81)



Autore n. Età DA APLV(%)

(preval.)

Cut off(mm)PPV95%

Cut off(mm)PPV99%

Metodo

Eigenman

1998


100% 56 5 nd ROC

Sporik 2000


nel 7%riacutizdi DA

42 Nd 8 6

(< 2 aa)

ROC

Mehl2006


90 49 9.2 14.5 RL

Calvani 2007

104 3.6 anni(media)

50% 26.9 15 nd RL

Cut off dei Prick test proposti per il latte vaccino e relativo potere predittivo positivo


Miceli Sopo2008

191 2,7(mediana)

nd 13,641.5% nd RL

Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 387-91

Metodi: 88 bambini con allergia all’uovo e 49 con allergia al latte sono stati seguiti nel tempo effettuando 2 o più DBPCFC per valutare l’insorgenza della tolleranza. Il challenge fu eseguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza

Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy

“the probability of developingtolerance was .31 for a decrease of 50%, .45 for a decrease of 70%, .66 for a decrease of 90%, and .94 for a decreases of 99% in sIgE levels over 12 months”


Direi assai poco utile: quando mai capita di vedere un bambino in cui il

RAST si riduce del 99% in un anno?!


Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n 24) presentavano mediamente IgE specifiche verso 5 di questi epitopi.

Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83

IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLVALLERGENI

In particolare la maggioranza di coloro che avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vita erano ancora allergici diversi anni dopo contro nessuno di quelli che poi svilupparono la tolleranza

00.

10.

20.

30.

40.

50.

60.

70.

8 0.9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22lactalbumin (mm)

12 mm


00.

10.

20.

30. 4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12casein (mm)

7.5 mm

00.

10.

20.

30.

40.

50.

60.

70.

80.9

1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Beta-lactoglobulin (mm)

9.6 mm 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.80

.91

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18Fresh Milk (mm)

15 mm

Usando la regressione logistica, come proposto da Sampson, si ottengono i seguenti cut-off

L’impiego di questi cut-off avrebbe evitato 3/28 (10.7%) challenge (lattalbumina), 1/28 (3.5%) (caseina), 6/28 (21.4%) (beta-lattoglobulina), 1/28 (3.5%) (latte fresco)


Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents

Table V. Levels of specific IgE antibodies yielding positive predictive values of 95% and 90%

PPV NPV Food >95% >90% >95% >90%

Egg Diagnostic value 6 * 2 — 0.6 Sensitivity 72% 89% — 98% Specificity 90% 73% — 57%

Milk Diagnostic value 32 23 0.8 1.0 Sensitivity 51% 58% 98% 95% Specificity 98% 94% 41% 48%

Sampson HA et al, J Allergy Cllin Immunol 1997; 100: 444-51

* KUa/L



Disegno: 104 bambini affetti da sospetta APLV sottoposti a SPT per il latte fresco e per le le proteine del latte (Lofarma) e a challenge (70 in aperto e 34 in DBPCFC)

REFERENCE Popolaz. Mortalità

n°/episodi %

Yocum, JACI 1999;104:452 ad/ba 1/154 0.65

Mullins, CEA 2003;33:1033 ad/ba 0/386 0

Bohlke, JACI 2004;113:536 ba 0/85 0

Peng, Arc Int Med 2004;164:317 ad/ba 1/675 0.14

Calvani M et al (Nel lazio 0-17 a) ba 1/226 0.44

Calvani M et al, (In Italia 0-14 a) ba 1/454 0.22

STUDI DI POPOLAZIONE SULL’ANAFILASSISTUDI DI POPOLAZIONE SULL’ANAFILASSI

Utility of food-specific IgE concentrations in predictingsymptomatic food allergy

Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6

Nello stesso studio propone un algoritmo che consente, partendo dai dati della popolazione, di generare curve di probabilità che consentirebbero, partendo dai livelli di

IgE di un bambino, di vedere quale sarebbe il rischio di reazione positiva al challenge

Autore n. Età DA(%)

Allergiaall’uovo

(%)(preval)

Cut offPPV

90%

Cut offPPV 95%

Cut offPPV99%

Metodo

Sampson1997

196 5.2 anni(media)

100 73 2 6 nd ROC

Sampson2001


60 80 nd 7 nd ROC

Boyano Martinez2001

81 16 mesi(media)

43 79 nd 0,35* ROC

Osterballe2003

56 2,3 anni(mediana)

100 64 1,5^ ROC

Celik-Bilgili 2005


†

88 30 6,3 ‡ 12,6 59,2 RL

Mehl2006


90 29 nd 15,9 75,5 RL

Kamata2007


74 49 nd 25.5 nd RL

Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici per l’uovo e relativo potere predittivo positivo


The predictive relationship of food-specific serum IgE concentrations to challenge outcomes for egg and milk varies by patient age

Komata T et al, J Allergy Clin Immunol 2007; early online

Disegno: studio retrospettivo su una popolazione di 969 bambini (età mediana 1.3 anni) sottoposti a 861 challenge per il latte vaccino e 764 challenge per l’uovo . Metodi: il rapporto tra livelli di IgE specifiche e esito del challenge è stato calcolato mediante regressione logisticaRisultati: il 49% dei challenge con l’uovo e il 25% dei challenge con il latte vaccino sono risultati positivi. I cut off predittivi al 95% erano 25.5 per l’uovo e 50.9 per il latte vaccino. Tali cut-off variano per l’età

LatteUovo

< 1 a: 131 a 232 a 30

< 1 a: 5.81 a 38.62 a 57.3

N Età Maschi Allergici

29 3.6 anni (media)

14 (48.3% 9 (31%)

una due o tre proteine positive

3,002,001,00,00

num

ero

20

10

0

Esito challenge

negativo

positivo

33

12

12

17

Tutti i bambini (3/9) con la positività delle tre proteine hanno avuto una reazione clinica al

challenge.

Abbiamo cercato di validare questa osservazione, arruolando consecutivamente nell’ultimo anno altri 29 bambini con sospetta APLV

Perché i CUT-OFF delle IgE specifiche o dei prick test predittivi di allergia, variano in funzione di

Allergene responsabile della allergia Differenze nella esecuzione dei test di provocazione Età del bambino Quadro clinico immediato o tardivo Dermatite atopica o no Esordio della malattia o durante il follow-up Metodica usata per calcolare i cut-off Prevalenza della allergia nella popolazione studiata

NON ESISTE UN CUT-OFF (DI PRICK TEST O RAST) INEQUIVOCABILMENTE DIAGNOSTICO

PER ALLERGIA ALIMENTARE

.. ANCHE SE PIU’ ELEVATO E’ IL VALORE, PIU’ PROBABILE E’ IL VERIFICARSI DI UNA REAZIONE CLINICA

La probabilità di tollerare clinicamente aumenta con

il diminuire delle IgE specifiche nel tempo

Shek LP et al, JACI 2004; 114: 387-91


Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870

Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infantsDisegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge in aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi)Metodi: i cut off sono stati ricavati mediante analisi della curva ROC

Risultati: 1) Il valore delle IgE specifiche (mediana) è significativamente più basso all’esordio

nei bambini che poi tollereranno. 2) Nei bambini che tollereranno il valore rimane invariato o diminuisce, aumenta in

quelli che non tollereranno

Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predictingsymptomatic food allergy in children

La analisi della curva ROC e della curva di probabilità di predizione cosi’ come la sensibilità e la specificità dei cut-off sono simili per il rapporto IgE totali/IgE specifiche e per il solo dosaggio delle IgE specifiche.

Il rapporto IgE totali/IgE specifiche (considerata anche la maggiore difficoltà di eseguirlo) non offre alcun vantaggio rispetto al solo dosaggio delle IgE

specifiche pert il latte, l’uovo, la soia e il grano

Mehl A et al, Allergy 2005; 60: 1034-39

Currently, diagnostic decision points for food specificIgE values are only valid for the specific population studied.

In addition, decision points are not established for manyfoods (e.g. tree nuts, shell fish), and in several cases thepositive predictive value (PPV) is less than 75% (e.g.

wheat and soy). Therefore, no general recommendationscan be made at the present time.

Niggeman B, Beyer K: Diagnostic pitfalls in food allergy. Allergy 2005; 60: 104-7

Quindi li buttiamo via?


“La tempistica dei test da carico” Quando è passato un congruo periodo di tempo dall’ultima reazione accertata (o talora anche se riferita in modo attendibile) perché si possa essere sviluppata la tolleranza (almeno un anno)

Quando recenti introduzioni occasionali di latte non abbiano evocato reazioni

Quando i valori del RAST sono diminuiti del 99% in un anno

Quando gli SPT sono negativi per il latte

Quando i genitori e il bambino accettano di provare, essendo stati correttamente avvertiti della presumibile percentuale di rischio di sviluppare una reazione allergica e delle eventuali conseguenze della reazione allergica

Sempre che gli SPT per il latte intero non siano superiori a 14-15 mm

Sempre che troviamo un centro che gli faccia un test da carico

La “tempistica” dipende da Tipo di alimento Età del bambino Se ha mai fatto un “challenge” o no Gravità della reazione precedente, riferita o a un challenge (documento

commissione, niggeman allergy 2000) Tipo della reazione precedente (gastrointestinale vs cutanea vs

respiratoria) Periodo di tempo trascorso dalla reazione precedente Assunzione volontaria o meno dell’alimento e tipo della reazione occorsa Concomitante assunzione di farmaci o di patologie Motivazione dei genitori e desiderio del bambino Intensità dei Prick tests Livello delle IgE specifiche Variazione nel tempo del valore delle IgE specifiche Il rischio di reazione al challenge Disponibilità di un medico in grado di effettuare un challenge

Cow’s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance

Objective To compare the level of cow’s milk protein-specific IgE among children withdocumented CMPA under the age of 3 years, another group over the age of 9 years(persistent allergy), and in another group of children in whom clinical tolerance developed.

Results Within each group of CMPA children, the concentration of specific IgE antibody to casein proteins was not significantly different from that to whey proteins. However, children in the group with CMPA over 9 years of age had significantly greater concentrations ofwhole milk (P¼0.02) and casein-specific (P¼0.04) IgE antibodies compared with the group of children with CMPA under age 3 years. Children under the age of 3 years had a higher median concentration of casein-specific IgE (20.2 vs. 5.5, P¼0.04) than another group of 11 children (mean age 3.5 years), who later lost their milk allergy. Sicherer SH et al, Cl Exp Allergy 1999; 29: 507-12

(35).

A Prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the firts 3 years of life

Host A, Allergy 1990; 45: 587-96

(36).

Martelli A et al , Allergy 2005; 50: 907-11

Disegno: Invio di un questionario standardizzato ai 536 centri italiani che si interessano di allergologia-gastroenterologia pediatrica. 456 (85.1%) aderivano allo studio (268 di allergologia e 157 di gastroenterologia). Periodo temporale: gennaio-giugno 2003

Oltra la metà dei centri non eseguivano

un test di provocazione orale

ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY

However, the DBPCFC requires several hours of physician and patient (and patient’s family) time, is relatively expensive to administer, subjects the patient to the discomfort of allergic symptoms when challenge results are positive, and places the patient at risk for a severe anaphylactic reaction. Nevertheless, the consequences of misdiagnosis are well described and generally outweigh the expense and risk of performing DBPCFCs

Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6

Perché non viene fatto quasi mai?

55%9%

9%

17% 10%

Cutanei Gastrointestinali Rifiuto dell'alimentoAnafilassi Multi organo


Sintomi all’esordio e sintomi al challenge Studio retrospettivo su circa 3000 pazienti visti in 5 anni

1769 con storia convincente e positività degli SPT

57%

8%6%

17%

12%

11%

49%3%

31%

6%

30%

18%5%

35%

12%36%

16%7%

28%

13%

34%

14%3%

35%

14%



I bambini con anafilassi reagivano a una dose minore di alimento al challenge rispetto a quelli con sintomatologia respiratoria o gastrointestinale e ai limiti della

singnificatività rispetto a quelli con reazione cutanea o multi organo



Essere IgE positivo o negativo alla diagnosi (7 mesi) non corrisponde al follow-up dopo dodici mesi: 21/75 (28%) bambini si sono negativizzati ma d’altra parte 11/43 (25.5%) sono diventati IgE positivi

Periodo di tempo trascorso dalla reazione precedente

Especially for allergens for which development of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or even harmful elimination diets

Niggeman B, Allergy 2005; 60: 865-70

LA REAZIONE SI E’ VERIFICATA DOPO UN PRECEDENTE CHALLENGE

LA REAZIONE E’ STATA RIFERITA ANAMNESTICAMENTE

Anche subito (non si è sufficientemente certi della diagnosi) Considerare con attenzione le riferite reazioni ripetute.

Concomitante assunzione di farmaci o presenza di patologie

“Patients avoid the suspected food(s) for at least 2 weeks, anti-histamines are discontinued according to their elimination half-life, and asthma medications are reduced as much as possible prior to undertaking the challenge”.


Il test di provocazione va necessariamente eseguito in un momento in cui il bambino sta bene (assenza di episodi infettivi, alvo regolare, etc) o se affetto da una patologia alergica cronica (asma, dermatite atopica) in un momento in cui la patologia è stabile

Il rischio di reazione grave al challenge



Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si Possiamo prevedere una reazione grave? Un pò con la storia Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica?

Indications for re-challenges Some allergens such as peanuts and tree nuts are usuallyresponsible for long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been

observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good prognosis inchildhood (35). This is especially true forCMand HE, with to tolerance developing in about

80% of children after 3 years (36). Especially for allergens for which developmentof tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–

18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary oreven harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time intervals may be appropriate. However, the results of the same in vitro tests carried out for the diagnostic

work-up at the time of the first diagnosis or during re-evaluation of the patient differ in theirdiagnostic efficacy (37). There are still conflicting views on whether changes in specific serum IgE levels predict the development of clinical tolerance (38–40). Recent findings

show a relationship between the decrease in food-specific IgE levels over a specific period between two challenges and the development of tolerance (40). A greater decrease in

sIgE levels over a shorter period of time was indicative of a greater likelihood of developing tolerance. However, additional studies on larger patient populations may be

necessary to further elucidate this aspect. In addition, peptide-specific IgE seems to be a valuable parameter in predicting the outcome of tolerance development (41–43).

ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY

Martelli A et al , Allergy 2005; 50: 907-11

Solo 23/456 (5.2%) centri dichiaravano di eseguire un test in cieco e solo 18/456 (3.9%) in doppio cieco contro placebo

Niggeman allergy 2005

ANAMNESI

DIETA DI ELIMINAZIONE

ESAMI DI LABORATORIO(Prick test, RAST, Patch test, etc.)

TEST DI SCATENAMENTO

ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI

ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI

ANAMNESI

DIETA DI ELIMINAZIONE

ESAMI DI LABORATORIO(Prick test, RAST, Patch test, etc.)

TEST DI SCATENAMENTO

Dieta

Quando ci riproviamo?

Il test diagnostico “Gold Standard” per la diagnosi di Allergia alimentare è il

Double Blind Placebo Controlled Food Challenge

Nel bambino di età inferiore a 3 anni è sufficiente un test di esposizione controllato in “Aperto”, eseguito da un medico

esperto, in osservazione e in ambiente attrezzato.

Bindslev-Jensen et al: Standardization of food challenges.. Position Paper from the EAACI. Allergy 2004; 59: 690-97

Perché è necessario effettuare un “Challenge orale”?

Studio di coorte su 6209 neonati

622/6209 (10%) (età media 3 mesi) svilupparono sintomi suggestivi di APLV

La dieta di eliminazione ha determinato una scomparsa dei sintomi in 247/622 (3.9% del totale)

I sintomi si sono ripresentati al challenge in aperto 118/247 (1.9%)

Saarinen M et al, Clin Exp Allergy 2000; 30: 400-06

86 bambini inviati per sospetta APLV di cui 49 a dieta da ..

0

5

10

15

20

25

30

1-3mesi

4-6mesi

7-9mesi

10-12mesi

1-2anni

2-3anni

> 4anni

A dieta da (%)

solo 1/49 aveva effettuato un test di scatenamento!

Calvani M, Il Pediatra 2003; 4; 23-28

0

20

40

60

80

100

< 035 0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100 > 100

Positivi al test di provocazione orale

INTENSITA’ DEL RAST PER UOVO

Positività del RAST per l’uovo (CAP FEIA) 227 bambini con sospetta allergia all’uovo

(età 1 mese-16 anni, mediana 13 mesi)

Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73

Autore n. Età DA (%) Allergia all’uovo

(%)(prevalenza)

Cut off (mm)PPV90%

Cut off(mm)PPV 95%

Cut off(mm)PPV 99%

Metodo

Sporik 2000

111 36 mesi

nel 4% riacutizz

di DA

77 7 & ROC

BoyanoMartinez2001

81 16 mesi

(Media)

43 79 3 † ROC

Mehl2006

437 13 mesi

(Mediana)

90 29 nd 14 20 RL

* al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore di 85% † al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore di 96% per tuorlo, 93% per albume, 91% per OVA, 94% per OVM

& questo cut-off presenta un PPV del 100%

Cut off dei Prick test proposti per l’uovo e relativo potere predittivo positivo


beta lattogl (mm)

8,007,005,004,003,002,00,00

num

ero

20

10

0

Esito challenge

negativo

positivo112

11

3

12

1

16

Caseina (mm)

6,003,002,00,00

num

ero

20

10

0

Esito challenge

negativo

positivo22

1

4

11

18

lattalbumina (mm)

12,0010,007,006,005,00,00

Cou

nt

30

20

10

0

Esito challenge

negativo

positivo23

20

una due o tre proteine positive

3,002,001,00,00

num

ero

20

10

0

Esito challenge

negativo

positivo

33

12

12

17

Determination of food specific IgE levels overtime can predict the development of tolerance

in cow’s milk and hen’s egg allergy

Relazione tra sviluppo della tolleranza e relativa variazione nel tempo dei livelli di IgE specifiche per il latte e l’uovo nei 4 anni successivi al challenge


Determination of food specific IgE levels overtime can predict the development of tolerance

in cow’s milk and hen’s egg allergy


Be critical by using specific immunoglobulin E titres in order to predict food allergy!

Ideally, each practicing allergist should have their own data (unpublished and most often retrospective!) corresponding to the patients that they see.

Additionally, each specific IgE titre should be compared with published values according to the age of the patient, the initial clinical picture, the time-point of determination (diagnosis or follow-up of tolerance acquisition), as well as the

dynamic of IgE titres over time in the follow-up. By using these criteria, and by carefully estimating their influence on the specific IgE titre, the values reported

above can then be a real help to the practicing allergist.

Eigenmann PA, Cl Exp Allergy 2005, 35: 247-9

EDITORIALAre specific immunoglobulin E titres reliable for prediction of food allergy?

Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white–specific IgE antibodies in children with egg allergy

Disegno: 58 bambini (età media 16 mesi) affetti da allergia all’uovo di gallina, diagnosticata con test di provocazione in aperto, sono stati seguito prospetticamente (media 32 mesi) con test di provocazione ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito una volta l’anno

Risultati: 1) Durante il follow up il 50% dei bambini raggiunsero la tolleranza 2) Fattori di rischio per la persistenza della allergia sono la presenza di Dermatite atopica, di manifestazioni allergiche non solo cutanee, di SPT > 6 mm o di un RAST > 1.98 KU/l

Metodi: Challenge in aperto inizialmente con uovo cotto e in seguito crudo

Boyano martinez T, J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 304-9

Sampson HA: Update on food allergy. JACI 2004; 113: 805-19

RASTRASTIl cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento

Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41

Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimentoPRICK TEST

Per il latte vaccino una cutipositività ≥ 6 mm al di sotto di due anni o ≥ 8 mm nei bambini di età superiore renderebbe superflua la esecuzione di un test di scatenamento

PRICK TEST e RAST

Nelle varie casistiche della letteratura generalmente la loro positività (> 3 mm per i prick test o 1 Classe per Rast)

Presenta:

“BASSA SPECIFICITÀ e VALORE PREDITTIVO POSITIVO”

(non è sempre positivo nei malati)

“BUONA SENSIBILITÀ e VALORE PREDITTIVO NEGATIVO”

(è frequentemente negativo nei non malati)

Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari A.

CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO

52

7587

10086

67

100100

67

87100100

4856

7171

0

20

40

60

80

100

Lattalbumina Caseina Beta-lattoglobulina Latte PbP

Valore predittivo positivo

3 mm 6 mm 8 mm 9 mm

L’intensità degli SPT per le noci e semi non è predittiva della gravità della reazione clinica

Clark AT et al, Cl Exp All 2003; 33: 1041-45



52

7073

1008680

100100

6777

90100

48546571

0

20

40

60

80

100



3 mm 5 mm 7 mm 9 mm



53

7886

100

7967 67

100

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Lattalbumina

3 mm 5 mm 7 mm 9 mm

Valore Predittivo Positivo

100 100 100 100

7762

100 100

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Caseina

3 mm 5 mm 7 mm 9 mm

LE DIFFICOLTÀ DELLA DIETA

Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:559-62.

Il 35-50% degli allergici alle arachidi va incontro ad una ingestione accidentale di arachidi entro 3-

4 anni dalla diagnosi

La Dieta



67

86100 100

6473 80

100

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Beta-lattoglobulina

3 mm 5 mm 7 mm 9 mm

Valore Predittivo Positivo

4654

92100

50 53 50 54

0

20

40

60

80

100

< 2 anni > 2 anni

Latte PbP

3 mm 5 mm 7 mm 9 mm

Sampson HA: Update on food allergy. JACI 2004; 113: 805-19

Valore predittivo del RAST per alimenti

66 69 6475

59 5270

86

0

20

40

60

80

100

Sensibilità Specificità VPP VPN

Lattalbumina

Garcia ARA Calvani et al

55 54

8796

7886

7184

0

20

40

60

80

100


Caseina


8473

53

84

5967

8189

0

20

40

60

80

100


Beta-lattoglobulina


72

97

62 58 6048

73

98

0

20

40

60

80

100


Latte intero


Il test di provocazione orale

Nel 2003 oltre la metà dei centri allergologici intervistati non

eseguiva un TPO

Martelli A, et al, Allergy 2005; 0: 907-11

E tra quelli che lo eseguivano, solo circa il 20% lo eseguiva in cieco o

doppio cieco

Questionario inviato a 536 centri di allergologia pediatrica individuati mediante il registro degli Ospedali Italiani


The study population included patients who underwent an oral food challenge to milk, egg, peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins Pediatric Allergy Clinic from 1997 to 2003.


La gravità della reazione dipende poco dalla positività del RAST

I rischi del challenge

Il livello delle IgE specifiche ci può aiutare a predire la tolleranza o la allergia?


52

70

100

8680

100

6777

100

4854

71

0

20

40

60

80

100



3 mm 5 mm 7 mm 9 mm

Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S, Miceli Sopo S, Zappala’ D, Zicari AM submitted

IL 58% DEGLI ALLERGICI ALLE ARACHIDI VA INCONTRO AD UNA INGESTIONE ACCIDENTALE ENTRO 5 ANNI E IL 75% ENTRO 10 ANNI.

CON IL PASSARE DEL TEMPO LA GRAN PARTE DEI BAMBINI MANIFESTA SINTOMI CLINICI PIU’ GRAVI A SUCCESSIVE

INVOLONTARIE ESPOSIZIONI ALLE ARACHIDI

POSSIBILI SPIEGAZIONI:- CON IL PASSARE DEL TEMPO POTREBBERO AVER SVILUPPATO ASMA, COSA CHE GIUSTIFICA UNA SUCCESSIVA REAZIONE PIU’ GRAVE- CON IL CRESCERE POTREBBERO AVER MODO DI ASSUMERE QUANTITA’ MAGGIORI DI ALLERGENE- OPPURE LA PRIMA REAZIONE ERA SOLO APPARENTEMENTE PIU’ LIEVE, POTENDO LA COMPROMISSIONE GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIA “APPARIRE MENO” IN UN BAMBINO PICCOLO

VANDER LEEK TK, ET AL, J PEDIATR 2000; 137: 749-55

The aim of our study was to investigate the reliability of predictors, such as patient history, specific IgE in serum, or type of allergen, for the outcome of provocations and, consequently, their reliability in guiding the pediatrician in the decision to establish intravenous access prior to food challenge. Patients We retrospectively evaluated 349 oral provocations in 204 children (89 girls, 115 boys), whose ages ranged from 3 months to 19 years (median 33 months)… A total of 170 (83%) suffered from AD, as de®ned by the criteria of Sampson and Seymour modi®ed from Hani®n & Rajka (16±18). Of the entire group, 78 children (38%) had a history of immediate- or late-type clinical reactions, 126 children (62%) had no history but showed atopic disorders (AD), and 162 (79%) children were sensitized (speci®c IgE of >0.35 kU/l) to at least one of the following allergens: cow's milk (CM), hen's egg (HE), wheat, and soy. The remaining 42 subjects (21%) were not sensitized.In conclusion, patient history of food allergy is a reliable indicator of the need for medical intervention in CM, wheat, and soy regardless of the level of speci®c IgE. In HE, a positive patient history plus a high level of specific IgE significantly indicates the need for parenteral medication. On the basis of our results, we recommend establishing intravenous access in children with a level of speci®c IgE of i17.50 kU/l (CAP class 4) to CM and wheat, and in those with speci®c IgE of i3.50 kU/l (CAP class 3) to HE.





The study population included patients who underwent an oral food challenge to milk, egg, peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins Pediatric Allergy Clinic from 1997 to 2003.


La gravità della reazione dipende poco dalla positività del RAST

Da prendere

Related Articles, Links Gellerstedt M, Bengtsson U, Niggemann

B. Methodological issues in the diagnostic

work-up of food allergy: a real challenge. J Investig Allergol Clin Immunol.

2007;17(6):350-6



Le reazioni che hanno richiesto più frequentemente la somministrazione parenterale di farmaci si sono verificate più frequentemente nei bambini con storia positiva di reazione allergica rispetto a quelli con storia negativa

In conclusion, patient history of food allergy is a reliable indicator of the need for medical intervention in CM, wheat, and soy regardless of the level of specific IgE. …

An oral challenge should be offered when oral tolerance is suspected on the basis of the length of time since the last reaction and results of diagnostic tests such as food-specific IgE levels or skin prick tests. Oral food challenges pose inherent and significant risks and can result in symptoms ranging from mild cutaneous to systemic and potentially life-threatening reactions.

Perry TT, JACI 2004; 114: 1164-8


ConclusionFor food allergies typically manifesting early in life, the clinical relevance should be re-evaluated with oral food challenges after around 12–18 months. For tree nuts and peanuts longer intervals of approximately 3–5 years may be more meaningful. As predictive laboratory parameters are still under investigation, controlled oral food challenges are necessary to prove clinical tolerance after a period of avoidance.

Controlled oral food challenges in children – when indicated,when superfluous?

Niggeman B, Allergy 2005; 60: 865-70

This Position Paper gives advice onhow the procedures can be performed, but since there areno direct comparative studies available in the literaturedirectly comparing the various parameters (e.g. timingbetween two subsequent challenges or increment of the

dose for challenge) we have not been able to recommendtruly evidence based guidelines.

Standardization of food challenges in patients with immediatereactions to foods – position paper from the European Academy

of Allergology and Clinical Immunology

Bindslev-Jensen C et al, Allergy 2004; 59: 690-7

“l’allergia alle proteine del latte” quando ci riproviamo? “la tempistica dei test da...

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