Herlev og Gentofte Hospital

Kolons neoplastiske sygdomme

Del 2

TS kursus GI patologi 2020

Tine Plato Kuhlmann

Patologiafdelingen

Herlev og Gentofte Hospital

Kolons neoplastiske sygdomme del 2- indhold

2

•Polypper

•Non-neoplastiske

•Neoplastiske

•Tidlig cancer

•Cases

•Opsamling/spørgsmål

Patologiafdelingen

Det starter med en kikkert

Herlev og Gentofte Hospital

Polyp - Klinisk betegnelseTumor/ proces/ læsion som hvælver sig ind i tarmens lumen

4

Makroskopisk

• Stilket=Pendunkulær

• Bredbaset=Sessil

• Non-polypøs=Flad

• Depressed=Under slimhindeniveau

Patologiafdelingen

Herlev og Gentofte Hospital

Polyp – mikroskopi

5

Non-neoplastisk

• Abnorm mucosaproliferation

• Inflammation

• Abnorm arkitektur / Hamartomer

Neoplastisk

• Proliferation

• Neoplasi (dysplasi)

• Tumor i mucosa og/eller submucosa

Patologiafdelingen

Non- neoplastiske polypper

• Reaktive læsioner

• Granulationsvævspolyp

• IBD

• Divertikulitis

• Inflammatorisk polyp

• Lymfoid polyp

• Mucosa prolaps

• Inflammatorisk kloakogen polyp

• Solitært rektalt ulcus syndrom

•Hamartomer (normale komponenter for lokaliteten i en unormal konstruktion)

• Juvenil polyp (retentionspolyp)

• Peutz-Jegher’s polyp

Juvenil polypHuskeregel til morfologi: Retentionspolyp

•Hamartomatøs polyp – malformation af mucosaepitel og

lamina propria

•Mest almindelige polyp hos børn (under 5 år)

•Ses også hos voksne – ofte fejldiagnosticeret som inflammatorisk polyp

•Oftest lokaliseret i rektum

•Sporadisk, men sjældent led i arvelig polypose syndrom

•Klinik

• Blødning per rektum

• Tumorprolaps

• Autoamputation sker i ca. 10%

Juvenil polyp

• Makroskopi

•Relativt store, afrundede

læsioner (1-3 cm)

•Lang stilk (1-2 cm)

•Rød, granuleret, eventuelt

ulcereret overflade

•Mucinholdige

(retensions)cyster på

snitflade

Juvenil polyp

Mikroskopi

• Cystisk dilaterede/ rumperede, ofte

mucusfyldte kolonkirtler

• Kubisk til cylindrisk kolonepitel

• Cirka 20% har hyperplastiske

epitelforandringer

• Ødematøst, inflammeret stroma, evt.

fremmedlegemekæmpeceller v.

kryptrupturer

• Sjældent

• Neoplasi (sporadiske tilfælde)

• Ossøs metaplasi

Juvenil polypose

•Meget sjælden

•Autosomal dominant

•Multiple juvenile polypper

i GI-kanalen

•Polypperne har juvenile

OG adenomatøse træk

•Øget risiko for cancer i

kolon og rektum,

ventrikel, duodenum,

galdeveje og pancreas

Peutz-Jeghers syndrom /polypAutosomalt dominant træk (kromosom 19p) – associeret med øget

risiko for kræft i ovarie, cervix, testes, pancreas og/eller bryst

Peutz-Jegher polyp – forgrenede muskel/bindevævsstrøg mellem kirtler

12

Herlev og Gentofte Hospital

Klassifikation af polypper - vejledning på DCCG.dk

13

•https://dccg.dk/wp-

content/uploads/2017/08/2017_pat_tarmpolyppe

r_ver1.0.pdf

•Endoskopisk klassifikation

Baseret på den endoskopisk undersøgelse kan

polypper og adenomatøse læsioner klassificeres

som:

•Stilkede

•Bredbasede

•Non-polypoide (flade)(< 2x højden af mucosa

svarende til < 3 mm højde)

Patologiafdelingen

Fjernelse af stilket polyp

Fjernelse af bredbaset polyp med piecemeal teknik

Evt. løftes slimhinden med en

saltvandspapel injiceret i submucosa (EMR,

ESD ell. TEM)

Markerering af polypektomisted - spotmarkering

Kodning:

SNOMED kodning af tarmpolypper

P-kodning af lokalresektion af tarmpolypper

• https://dccg.dk/wp-

content/uploads/2017/10/2018_SNOMED_tarmpolypper

_ver1.pdf

• https://dccg.dk/wp-

content/uploads/2017/10/2018_SNOMED_P-

kodning_tarmpolypper ver1.pdf

OBS NYE MERE DETALJEREDE P-KODER

17

Histologisk adenom klassifikation(WHO klassifikation 2019)

18

Ved den histologiske undersøgelse inddeles adenomer i nedenstaende kategorier:

• Fladt adenom (bruges sjældent)

• Læsionens højde er < 2x højden af mucosa svarende til < 3 mm højde

• Low eller high grade neoplasi

• Tubulært adenom

• Opbygget af tubulære strukturer med <25 % villøse formationer

• Low eller high grade neoplasi

• Tubulovilløst adenom

• Opbygget af tubulære og villøse strukturer, hvor de villøse strukturer udgør > 25 % af læsionen

• Low eller high grade neoplasi

• Villøst adenom

• Opbygget af villøse strukturer, der udgør > 75% af læsionen

• Low eller high grade neoplasi

Adenom, Arkitektur

•Fladt adenom

•Lokal fortykket mucosa,

ikke over 2 x normal

mucosahøjde

•Mørkere slimhinde

Adenom, Arkitektur

Tubulært adenom

• Udgør antalsmæssigt ca. 70%

• Oftest stilkede

• Mørkere farve end omgivende

mucosa

• Opbygget af tætliggende

kirtelstrukturer udklædt med

dysplastisk epithel, som udgør

mindst 75% af den luminale

overflade (glat overflade)

Adenom, Arkitektur

Villøst adenom

•Udgør < 5%

•Ofte sessil med

”harlignende” /

velourlignende overflade

•Opbygget af blad – eller

fingerlignende processer

beklædt med neoplastisk

epithel, som udgør mindst

80% af den luminale

overflade

Low Grade Neoplasi

Arkitektur:

• Non-komplekse adenomatøse formationer, dvs. parallel

konfiguration, simple forgreninger og vækstmønster

uden udtalt ryg-mod-ryg konfiguration, glandulær

budding eller kribriformt vækstmønster.

Cytologi:

• Epitelet er pseudostratificeret, saledes at kernerne er

beliggende i de nederste 2/3 af epitelets højde

• Aflange, pallisaderende kerner

• Fa atypiske mitoser, let tab af polaritet, let pleomorfi

22

30-01-2020 23

High Grade Neoplasi

Arkitektur:

• Komplekse adenomatøse formationer

• Ryg-mod-ryg konfiguration eller kribriformt

vækstmønster

• Udtalt glandulær budding

• Udtalt intraluminal papillær tufting

24

High Grade Neoplasi

Cytologi:

• Tab af cellulær polaritet eller stratifikation af kernerne.

Kernerne er beliggende i hele epitelets tykkelse og i 2-5

rækker med variation i de enkelte kirtler.

• Ingen opmodning mod overfladen

• Forekomst af neoplastiske bægerceller

(retronukleære/dystrofiske)

• Vesikulære og/eller irregulære og runde kerner med tabt

polaritet

• Svært forstørrede kerner med prominent nukleole

• Atypiske mitoser

• Udtalt apoptose, fokalt cellulært debris og nekrose

25

30-01-2020 26

Serrate polypper – ny klassifikation WHO 2019

27

• 25% af sporadisk KRC opstår via den serrate pathway,

som omfatter:

• Hyperplastiske Polypper (HP)

• Sessile Serrate Læsioner (SSL)

• Sessile Serrate Læsioner med Dysplasi (SSL-D)

• Traditionelle Serrate Adenomer (TSA)

• Udgåede navne: sessil serrat adenom, sessil serrat polyp

Klassifikation – WHO 2019

28

Hyperplastiske polypper

29

•Udgør 75% af serrate polypper

•Distale colon

•Makroskopi:

• Lille (<5mm)

• Rund

• Bleg

• Flad / bredbaset - minimalt eleveret

•Mikroskopi

• Forlængede kirtler og superficielle krypter

med savtakket (serrat) lumen begyndende

ca. ½ oppe i mucosas højde

• Mitoser ved kryptbunden

• Tilspidsede (V-formede) kryptbunde

• Ingen dysplasi

• Blanding af bægerceller og absorptive

celler

• Panethceller i 8%

Hyperplastisk polyp (HP)

30

MVHP (mikrovesikulær)

(a) Microvesicular hyperplastic polyp (MVHP).

The crypts and surface epithelium show a luminal serrated or saw-toothed contour more

prominent in the upper levels of the crypts than at the base. The epithelial layer is composed

of cells with goblet cell differentiation and others with microvesicular cytoplasmic mucin.

GCHP (goblet cell)

(b) Goblet cell hyperplastic polyp. In contrast to MVHP, this polyp shows a much less

pronounced serrated or saw-toothed luminal epithelial growth pattern and shows a

preponderance of goblet cells and an absence of cells with microvesicular mucin. The crypts

are straight, linear, and without architectural distortion.

Sessil Serrat Læsion

33

•Udgør 25% af serratepolypper

•Lokaliseret i proksimale colon

•Makroskopi:

•5-7 mm

•Blege

•Flade eller sessile

•Skyet overflade, overliggende mucus

•Kant af debris

•Mikroskopi:

•Opbygget af serrate (savtakkede)

krypter med strukturel

irregularitet som basal dilatation

og opmodning, forgreninger og

horisontal orientering af krypterne

•1 karakteristisk krypt er

diagnostisk

Sessil Serrat Læsion

Basalt dilaterede og udvidedekrypter – 1 utvetydig forandretkrypt er diagnostisk

34

SSL

(a) A sessile serrated adenoma/polyp

showing a hyperserrated luminal epithelial growth pattern more pronounced that in microvesicular hyperplastic

polyps. In addition, the crypts show luminal dilation towards the bases of the crypts, some crypts show

horizontal growth along the long axis of the muscularis mucosa (black arrow). Goblet cells are present at all

levels of the crypts, some of which are dystrophic. Mitotic figures are easily recognized, and located

predominantly in the basal aspects of the crypts.

30-01-2020 36

Case 14: 62 årig mand der ved koloskopi får påvist polyp

i colon transversum

Herlev og Gentofte Hospital

Case 14

37

Sessil serrat læsion uden dysplasi

Svar:

•Næsten alle: SSL uden dysplasi

•Alternative diagnoser:

•Hyperplastisk polyp (dilaterede krypter med

’fødder’)

•SSL-D – enkelte foreslår supplerende IHC for

pMLH1

Patologiafdelingen

Sessil Serrat Læsion med dysplasi

38

• Der er dysplasi i 4-8% af alle SSL

• 3 typer af dysplasi

• Intestinal dysplasi (som dysplasi i adenomer), intet tab af

pMLH1

• Serrat dysplasi: eosinofilt cytoplasma, tætpakkede små

kirtler, nukleær atypi og mitoser, sjældent tab af pMLH1

• Minimal deviation: Sparsomme forandringer, tab af pMLH1

(bekræfter dysplasi)

• Dysplasien graderes ikke – kun +/- dysplasi

SSL – konventionel versus serrat dysplasi

39

SSL med minimal deviation dysplasi

• Tab af pMLH-1

ekspression i

dysplastiske

områder

40

41

Serrat Polypose

42

• Mindst 5 serrate polypper proksimalt for rectum på

mindst 5 mm, med 2 eller flere på mindst 10 mm

Eller

• Mere end 20 serrate polypper af hvilken som helst

størrelse og lokalisation i hele colon, med mindst 5

læsioner proksimalt for rectum

• Første-gradsslægtninge ikke længere et kriterium

• 15-30% risiko for KRC

Traditionelt SerratAdenom

43

•Udgør <1%

•Lokaliseret distalt

•Makroskopi:

•Større end SSL (15 mm)

•Polypoid eller stilket

•Overflade erythematøs, fyrrekogle udseende pga. villøs struktur

•Mikroskopi:

•Villøst mønster

•Aflange gracile kerner

•Eosinofilt cytoplasma

•Ektopiske krypter

TSA

44

TSA

Figure 3.Traditional serrated adenoma. This polyp is composed of villiform projections of hypereosinophilic

cells with small oval-shaped nuclei oriented basally along the basement membrane. The cells are growing in

a hyperserrated luminal contour. Multiple ectopic crypts are present. These are composed of crypts oriented

perpendicular to the long axis of the villi. Overall, goblet cells are decreased in number.

TSA med konventionel dysplasi

46

Case 1: 54-årig kvinde, der som led i screening får fjernet 21 mm polyp i colonsigmoideum.

Case 13

Case 1

Tubulært adenom (tubulovilløst) med low grade neoplasi

+ displaceret epitel (pseudoinvasion)

Besvarelser:

• Flertal: Tubulært adenom low grade neoplasi – relativt

få siger tubulovilløst (> 25% villøs komponent)

• 4: + pseudoinvasion eller obs dette

49

Epithel displacering i adenomer(pseudoinvasion)

50

• 85% i colon sigmoideum

• Sjældent i rectum, med mindre der har været tidligere indgreb

• Følger efter inflammation, torsion eller anden traumatisering?

• Samme epitel som overfladen, omgivet af laminapropria, hæmosiderin aflejring, ingen desmoplastiskreaktion

• Ofte cystiske – kan imitere mucinøst adenokarcinom

• Obs - displaceret epithel i varmepåvirket resektionsflade

• Kan være svært at skelne fra invasiv tumor

Displaceret epitel – mucin søer og blødning

51

Invasion

Displaceret epitel – muskulær proliferation kan mistolkes som vaskulær invasion –husk dybere snit!

Displaceret epitel – glat muskel markører kan hjælpe– Caldesmon, Actin eller Desmin

Expert boards – erfaringer fra UK og Holland

54

•Baggrund

• Et stigende problem pga. screening

• Lav inter-observer agreement mellem ‘generelle’ patologer

• Inter-observer agreement er heller ikke perfekt mellem ‘eksperter’

Expert board UK – 3 expert GI pathologists

55

• 256 cases (193 included in study)

• Approximately 80% localized in the rectosigmoid

• Approximately 85% pedunculated

• Approximately 75% tubulovillous

• Three-way agreement of 80.3%, Kappa value 0.67 (substantial agreement)

• 59 benign diagnoses confirmed in 53 cases (90%)

• 61 malignant diagnoses confirmed in 17 cases (29%)

• 11 double diagnosis confirmed in 1 case (malignant) (9%)

• The diagnosis was changed in >50 % of cases

• 62 cases of doubtful cases were diagnosed as benign by the expert board in 50 cases (81%)

The Dutch expert board

56

• Digital panel with three standing members and 2 alternates

• 120 annual cases (24 laboratories, including 4 academic hospitals)

• Median and average response time is 10 days

• 47% full agreement

• 8% unsure/differential diagnosis

• Main questions:

• True invasion or misplacement

• Lymphatic invasion

• Truly high grade

• Typing of polyp

• Subsequent decision in case of pT1 cancer

Herlev og Gentofte Hospital

Tidlig kolorektal cancer – pT1/polypcancer

57

Patologiafdelingen

Hvorfor er tidlig kolorektal cancer så interessant?

•Screeningen har medført et betydeligt øget antal

tidlige tilfælde – bedre overlevelse og færre

metastaser

• 2016 tal:

• 54% af pt. med koloncancer kategoriseres som pT1 og

pT2 mod 25% af de symptomatiske pt. Heraf 35% som

pT1 mod 13%.

• 67% af pt. med rektumcancer kategoriseres som pT1

og pT2 mod 46% af de symptomatiske pt. Heraf 35%

som pT1 mod 24%.

58

Meget relevant klinisk problemstilling

•Hvem skal tilbydes operation efter polypektomi?

•Hvem kan nøjes med opfølgning med

endoskopi?

•Hvor sikkert kan diagnosen tidlig kolorektal

cancer stilles?

•De risikofaktorer som kendes i dag har alle kun

negativ prædiktiv værdi – vi mangler faktorer der

har positiv prædiktiv værdi

•Data stammer helt overvejende fra uscreenede

populationer

•Ressourcer – nalen i høstakken

59

60

Stratificering af patienter til behandling efter fjernelse af adenom

61

Tumor Buds

Immune Cell Infiltration

Poorly Differentiated

Clusters

Lymphovascular Invasion

Aggressive Molecular

Phenotypes

Candidate Histopathological Features

Histopatologiske risikofaktorer -resektionsflade

62

• Resektionsfladeafstand ≤ 1mm opfattes som positiv

• Vigtigste faktor for at forudsige lokal recidiv

• Benignt adenom i resektionsfladen/randen skal også

rapporteres, da der kan være behov for ny lokal

fjernelse eller tæt opfølgning

• Idenficeres ved tuschmarkering eller ved

varmepåvirknings artefakter

• Kun rande/flader der kan vurderes med sikkerhed skal

rapporteres

• Cancer eller adenom i randen/fladen er ikke

nødvendigvis udtryk for inkomplet resektion – skal

sammenholdes med endoskopi

63

Polypektomi – 5 mm adenokarcinom CK

Afstand til resektionsflade 4 mm

64

Histopathologiske risiko faktorer i pT1 tumorerer vigtige.Risiko for lymfeknude metastaser er op til 15%

65

Bosch et al., Endoscopy 2013

Histopatologiske risikofatorer – generelle begrænsninger

66

•Alle har høj negativ prædiktiv værdi (> 90%)

•Alle har relativ lav positiv prædiktiv værdi

(mellem 12-27%)

•Lymfekarinvasion er mest værdifuld

•Vaskulær invasion er mindre værdifuld – NS i

multivariate analyser

Haggitt levels – problemer med distorsion, blødning og

inflammation

Kræver at hele submucosa er repræsenteret –

hvilket betyder at mindst en del af muscularis propria skal være til stede

Guidelines for behandling af lavrisiko pT1 cancer i rectum

• Lavrisiko pT1cN0cM0 rektumcancer kan behandles med avanceret

lokalresektion alene i henhold til international konsensus under følgende

forudsætninger, som alle skal være opfyldte:

• Tumordiameter <3 cm i diameter

• TRUS/MR og CT viser cN0cM0

• Mikroradikalitet er opnået (afstand til resektionsrand ≥1 mm)

• Fravær af patologi risikofaktorer, dvs. patologi skal bekræfte alle af:

• pT1 (sm1)

• Ikke lav differentieringsgrad

• Ingen lymfekarinvasion

• Ingen veneinvasion

• Lav grad af tumor budding (Bd1)

• Overholdes ovenstående er risikoen for lokalrecidiv 0-5 pct. og for

lymfeknudemetastasering 2-3 pct. 5-års overlevelsen er på niveau, med hvad

der opnås efter radikal rektumresektion.

69

OBS

2018 DCCG indikator:

Bekræftelse af diagnose

ved 2 speciallæger

1/30/2020 70

Case 16: 57-årig mand, der ved screeningskoloskopi

får fjernet 25 mm polyp i rectum

Case 16:

Tubulovilløst adenom med adenokarcinom af glandulær type, pT1,

højt/middelhøjt differentieret, -vene/lymfekarinvasion, +budding (Bd1),

Haggitt level 2, >1 mm til resektionsfladen (mikroradikal)

Svar

• Alle: Invasivt adenokarcinom (givet)

• Flertal:

• Højt/middelhøjt differentieret

• Haggitt level 2

• Vene/lymfekarinvasion

• Budding (Bd1)

• Alternativer:

• Lavt differentieret adenokarcinom

• Nogle siger obs vene/lymfekarinvasion (supplerende IHC)

• Nogle nævner radikalitet1/30/2020 71

72

Budding

Rekommandationer for tumor budding i KRC

• Tumor budding bør vurderes i glandulære adenokarcinomer i 1)

pT1 tumorer - endoskopisk resecerede polypper med

adenokarcinom og resektater 2) ved UICC stadium II fraset efter

neoadjuverende onkologisk behandling.

• Tumor budding tælles i et hotspot på H&E, evt. suppleret med

immunhistokemi (pancytokeratin)

• Et 3-delt scoringssystem anvendes sammen med det faktiske

talte antal buds, for at lette stratificeringen ved kolorektal cancer

• Tumor budding bør vurderes, sammen med øvrige kliniske og

patologiske risikofaktorer, af et multidisciplinært team (MDT

konference)

• Tumor budding bør inkluderes i guidelines/protokoller for

kolorektal cancer.

73

Budding rapporteres ved:

• pT1

▪ Bd2 og Bd3 er forbundet med øget risiko for

lymfeknudemetastaser

• Stadium II

▪ Bd3 er forbundet med øget risiko for recidiv og darligere

overlevelse

Budding rapporteres ikke ved:

• Mucinøst adenokarcinom med utilstrækkelig forekomst af

glandulære omrader

• Signetring celle adenokarcinom med utilstrækkelig forekomst af

glandulære omrader

• Stadium III og IV KRC

• Rektum cancer resektater efter neoadjuverende behandling

• Colon cancer resektater efter neoadjuverende behandling 1/30/2020 74

1/30/2020 75

1/30/2020 76

Normaliseringsfaktor tabel

Herlev og Gentofte Hospital

Eksempel på udregning af normaliseringsfaktor

77

•Eyepiece (20X) 28mm:

•Specimen radius: Eyepiece radius

14mm/magnification (20)= 0.7mm

Specimen area: 0.72 x π = 1.539

•Normalization factor: 1.539/0.785 (20 mm

standard) = 1.960

Patologiafdelingen

1/30/2020 78

Bd1-Bd3

Herlev og Gentofte Hospital, Københavns UniversitetTitel/beskrivelse (Sidehoved/fod) 79

Tumorbudding HE

1/30/2020 80Budding HE vs CK

Rapportering af pT1 tumorer – engelske guidelines

• Patologer spiller en væsentlig rolle for behandlingen af tidlig KRC

• Det er essentielt at sikre, at alle høj-risiko faktorer undersøges og rapporteres

• Synoptisk rapportering anbefales (skema + kommentarer)

• Mange høj-risiko faktorer er subjektive

• Digital patologi faciliterer introduktionen af nye objektive faktorer og øger potentielt reproducerbarheden af kendte faktorer

• MDT dedikeret til SPECCs (significant polyps and earlycolorectal cancer) anbefales

81