jornadas de farmacovigilancia

III JORNADAS DE FARMACOVIGILANCIA

Toledo, 25 y 26 de octubre de 2002

LIBRO DE RESMENES

Organizadas por el Centro de Farmacovigilancia de Castilla-La Mancha, el Sistema Espaol deFarmacovigilancia celebra en Toledo los das 25 y 26 de Octubre de 2002 las III Jornadas deFarmacovigilancia, patrocinadas por la Consejera de Sanidad de la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha y por la Agencia Espaola del Medicamento del Ministerio de Sanidad y Consumo.

La realidad actual del Sistema Espaol de Farmacovigilancia ilustra fielmente la definicin delmismo que ya figuraba en la Ley del Medicamento, hace ms de 10 aos: una estructura descentral-izada que integra las actividades de las distintas administraciones sanitarias competentes en esta mate-ria. Esta adecuacin entre lo que plantean las normativas y la realidad de una actividad no siempre sealcanza, y debemos congratularnos por ello en el caso de la Farmacovigilancia.

Adems, las actividades de la Farmacovigilancia en Espaa, que quedan reflejadas en buena parteen las ponencias y comunicaciones a las III Jornadas de Farmacovigilancia, reflejan la consecucin delos objetivos bsicos de esta actividad: la identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de losriesgos asociados al uso de los medicamentos.

La satisfaccin por los logros conseguidos es patrimonio de todos aquellos profesionales rela-cionados con la farmacovigilancia que, desde distintas esferas, incluso diferentes intereses y perspec-tivas, han sido fieles a estos fines. No debemos olvidar que los ciudadanos demandan de nosotros quenuestras actividades avancen en una direccin: que los medicamentos de los que disponemos sean uninstrumento para mejorar su salud y, en la medida de lo posible, que los riesgos que puedan asociarsea su uso sean los mnimos.

Por otra parte, esta satisfaccin no debe hacernos olvidar que existen muchas tareas pendientes.Una de ellas, explicar a la sociedad la justificacin de las actividades y decisiones que implica la far-macovigilancia, queda reflejada en el lema de estas Jornadas La Farmacovigilancia en la Sociedad dela Informacin.

En otro mbito, la participacin en la farmacovigilancia de los profesionales sanitarios directa-mente involucrados en la asistencia a los pacientes debe ser favorecida y potenciada, ya que consti-tuyen un elemento clave para afianzar y desarrollar el Sistema Espaol de Farmacovigilancia. Es tareanuestra poner los medios para estimular y guiar la voluntad de contribuir a la farmacovigilancia denuestros profesionales.

Al celebrar en Toledo las III Jornadas de Farmacovigilancia estoy convencido de que la organi-zacin de este evento es un medio para avanzar en la direccin deseada.

Fernando Lamata CotandaConsejero de Sanidad. Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha


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Nunca olvidar la sorpresa que me caus escuchar a nuestros colegas de Andaluca presentar losdatos sobre cerivastatina. Con casos procedentes de su Comunidad, de Castilla-La Mancha y de algu-nas otras, el Sistema Espaol de Farmacovigilancia pona en evidencia un problema relevante.

Tampoco me ser fcil olvidar la cara de sorpresa de nuestros colegas europeos, particularmentelos britnicos, cuando en el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la Agencia Europea delMedicamento, la delegacin espaola present nuestros datos. Prcticamente todos los casos proven-an de nuestro Sistema.

Cuando desde Londres tuvimos una videoconferencia con los expertos de la Food and DrugAdministration (FDA), stos se quedaron igualmente sorprendidos. Los datos europeos coincidan conlos que ellos tenan de Estados Unidos. Nuestro interlocutor de la FDA slo acert a preguntarme siyo tena algo que ver con el nio. Se refera al golfista Sergio Garca.

Estas ancdotas ilustran un caso, el de la cerivastatina, del cual todos hemos aprendido algo. Perotambin nos muestra cmo el Sistema Espaol de Farmacovigilancia ha alcanzado una madurez enco-miable. Hace casi veinte aos que comenzamos a articularlo y parece que, coincidiendo con la explo-sin de la sociedad de la informacin, hemos alcanzado definitivamente el nivel adecuado.

Nuestra responsabilidad es mantenerlo.

Fernando Garca AlonsoDirector de la Agencia Espaola del Medicamento


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PRESENTACINHemos reunido en este libro los trabajos que han constituido las III Jornadas de Farmacovigilancia.

Su contenido refleja la actividad actual de los Centros del Sistema Espaol de Farmacovigilancia y demuchos profesionales sanitarios de distintos mbitos que, ms all de su responsabilidad que comotales tienen en la farmacovigilancia, han llevado a cabo estudios y proyectos especficos que han vistola luz en estas Jornadas.

La reciente publicacin del Real Decreto 711/2002 por el que se regula la farmacovigilancia demedicamentos de uso humano en Espaa, traduce la madurez actual del Sistema Espaol deFarmacovigilancia, y la necesidad, por tanto, de plantear los retos que tiene para el futuro esta activi-dad en nuestro medio.

As, las tres mesas redondas en las que se han distribuido los trabajos realizados expresan con cla-ridad tres aspectos que, por un lado, deben impregnar la actividad diaria de los que dedicamos nues-tra actividad profesional a la farmacovigilancia. Y por el otro lado, deben orientar a los profesionalessanitarios por el camino idneo para que su inters por la farmacovigilancia fructifique en proyectosde calidad dirigidos al fin ltimo de sta: la prevencin de los riesgos asociados al uso de los medica-mentos.

En primer lugar, en la mesa sobre los factores determinantes de las reacciones adversas a medica-mentos se muestran los conocimientos en relacin con determinadas reacciones adversas que ocurrende modo aparentemente impredecible. As, resulta difcil anticipar los elementos (dependientes delpropio sujeto, de la situacin clnica del paciente, o del frmaco) que suponen autnticos factores deriesgo de su aparicin. En este sentido, las ponencias presentadas expresan avances en un intento decomprensin de estos mecanismos. La aparicin de estas reacciones adversas justifica por si misma lafarmacovigilancia, y es el objetivo de todos que esta realidad sea comprendida por los profesionalessanitarios y, de forma ajustada a cada caso, tambin por los pacientes.

La segunda mesa est dedicada a las fuentes de informacin en farmacovigilancia. En un entornocada vez con ms datos informatizados y mejores herramientas estadsticas de anlisis de gran canti-dad de ellos, se echa en ocasiones de menos la capacidad de seleccionar y organizar estos datos paraconvertirlos en informacin de calidad y conocimientos vlidos para los fines de la farmacovigilancia.Adems, el acceso a las fuentes primarias, que en definitiva suponen informacin de la historia clni-ca de los pacientes, implica tambin aspectos ticos y legales que es necesario tener en cuenta.

La tercera mesa aborda una tarea pendiente como es el problema de la comunicacin de riesgos ala sociedad en el mbito de la farmacovigilancia. Aunque esta cuestin aparece como acuciante enmomentos de crisis concretas (tenemos el ejemplo de la cerivastatina como el ms llamativo en la his-toria reciente), la importancia del mismo trasciende a mbitos como el de la educacin sanitaria, latica de los medios de comunicacin, la credibilidad de las acciones de las autoridades sanitarias, lasactividades de promocin de los medicamentos que realiza la industria farmacutica, la formacin quereciben los profesionales sanitarios sobre estos asuntos, etc. que, desde luego, van mucho ms all quelos objetivos que pueden abordarse en una mesa redonda, pero que expresa el alcance del problema.

El contenido de las Jornadas es tambin una imagen de la labor tcnica y cientfica de los Centrosque, en las diferentes Comunidades Autnomas, conforman el Sistema Espaol de Farmacovigilancia.Adems, los Centros de Farmacovigilancia desarrollan actividades formativas y de informacin que nose objetivan con facilidad cuando las correspondientes memorias resumen los fros datos de las tasasde notificacin. Ser el referente para los profesionales sanitarios de cada Comunidad en los aspectosrelacionados con la seguridad de los medicamentos, e infundir en mdicos y farmacuticos una cul-tura de la farmacovigilancia no es tarea desdeable. Muchos de los trabajos que se presentan aqu tra-ducen una estrecha colaboracin entre los Centros de Farmacovigilancia y unidades asistenciales oacadmicas de cada Comunidad Autnoma que son un reflejo de esas actividades.


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Por otra parte, hay que destacar la participacin activa en las Jornadas de los responsables de far-macovigilancia de la Industria Farmacutica, incluyendo la presentacin de comunicaciones relacio-nadas con temas correspondientes a las tres mesas de las Jornadas.

Finalmente, slo me queda agradecer a todos los que habis hecho posible estas Jornadas vuestrointers y participacin, sin los cuales no hubiramos llegado al final de este camino.

Miguel ngel Maci MartnezCentro de Farmacovigilancia de Castilla-La Mancha.

Presidente del Comit Cientfico de las III Jornadas de Farmacovigilancia


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1 MESA. FACTORES DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS: HACIA LA INDIVIDUALIZACIN DEL RIESGO.

PONENCIAS

M1-PON1FARMACOGENTICA Y FARMACOVIGILANCIA.Juan Antonio Carrillo.Centro de Farmacovigilancia de Extremadura, Facultad de Medicina,Universidad de Extremadura, Badajoz.

M1-PON2LIPODISTROFIA ASOCIADA AL USO DE ANTIRRETROVIRALES EN LA INFECCIN POR VIH (VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA)Elisa Martnez AlfaroUnidad de Enfermedades Infecciosas. Complejo Hospitalario y Universitario de Albacete.

M1-PON3ARRITMIAS POR MEDICAMENTOSJuan TamargoDepartamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid

M1-PON4COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA Y USO DE DINOPROSTONA:ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES RETROSPECTIVO DE BASE HOSPITALARIA. Francisco J. de Abajo1, Guillermo Antiolo2 y Carmen M. Meseguer1 en representacin de loscomits cientfico y de monitorizacin del estudio.1Agencia Espaola del Medicamento, 2Hospital Virgen del Roco

COMUNICACIONES LIBRES.

CO-01SEVERE AND NON-EXPECTED ADVERSE DRUG REACTIONS REPORTED TO THECENTRAL PORTUGAL REGIONAL PHARMACOVIGILANCE CENTRE (NCLEODE FARMACOVIGILNCIA DO CENTRO)F Batel Marques, C Fontes Ribeiro, G Ferreira, P Carrola, L Santiago and F TeixeiraNcleo de Farmacovigilncia do Centro. Coimbra. (Portugal).

CO-02REACCIONES ADVERSAS EN NIOS EN LA COMUNIDAD AUTNOMA DEARAGNMJ Amorn *, C Navarro**, T Cuch, M Bartolom***Gobierno de Aragn, Dpto. de Salud; **Centro de Farmacovigilancia de Aragn

CO-03RIESGO DE AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR FRMACOS: EL CASO DEDOBESILATO CLCICOP Zapater, AG Garca, J L Gomis, J F Horga.Hospital General Universitario de Alicante; Universidad Autnoma de Madrid; Consejera deSanidad de Valencia.


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CONTENIDOS: PONENCIAS Y COMUNICACIONES

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2 MESA. FUENTES DE INFORMACIN EN FARMACOVIGILANCIA PONENCIAS

M2-PON1PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO PARA LA GENERACION DESEALES EN EL SISTEMA ESPAOL DE FARMACOVIGILANCIA.Carmen Ibez Ruiz1*, Consuelo Pedrs2, Miguel A Maci Martnez3, JaimeTorell4 y MarianoMadurga5. (Grupo de trabajo del Comit Tcnico del Sistema Espaol de Farmacovigilanciapara la creacin del Procedimiento de generacin de seales).1Centro de Farmacovigilancia de Madrid. 2Centro de Farmacovigilancia de Catalua. 3Centrode Farmacovigilancia de Castilla La Mancha. 4Centro de Farmacovigilancia de Andaluca.5Agencia Espaola del Medicamento.

M2-PON2UTILIZACION DEL CMBD HOSPITALARIO COMO FUENTE DE INFORMACIONEN FARMACOVIGILANCIA.Carmelo Aguirre.Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Autnoma Vasca. Hospital de Galdakao.

M2-PON3DIRECTRICES SOBRE ESTUDIOS DE POSTCOMERCIALIZACINAgustn Gmez de la CmaraUnidad de Investigacin- Epidemiologa Clnica. Hospital Universitario 12 de Octubre

M2-PON4ASPECTOS TICO-LEGALES DEL ACCESO A LA DOCUMENTACIN CLNICA ENFARMACOVIGILANCIARicardo Chueca.Catedrtico de Derecho Constitucional. Universidad de La Rioja


CO-04ANLISIS DE LAS NOTIFICACIONES ESPONTNEAS DE ASOCIACIONESFRMACO-REACCIN DESCONOCIDAS O POCO CONOCIDASC. Pedrs, G. Cereza, N. Garcia-DoladFundacin Instituto Cataln de Farmacologa. Barcelona.

CO-05PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO EN FARMACOVIGILANCIA.I Ayani, B Ferro, ML Ramos, M Gmez-Criado, MJ Reneses, S De Andrs.Unidad de Farmacovigilancia; Unidad de Calidad. Pfizer SA. Madrid.

CO-06CALIDAD DE LA INFORMACIN EN LAS NOTIFICACIONES ESPONTNEAS DEREACCIONES ADVERSAS AL SISTEMA ESPAOL DE FARMACOVIGILANCIAMA Maci MartnezCentro de Farmacovigilancia de Castilla-La Mancha. Toledo.


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CO-07ESTUDIO COMPARATIVO DE LOS MOTIVOS DE CONSULTA DE LOS PACIENTESEN TRATAMIENTO CON DICLOFENACO Y COX-2 EN UN CENTRO DE SALUD DEZARAGOZA EN EL PERIODO DE UN AO.F Gonzlez Rubio, C Navarro Pemn, T Cuchi Alfaro, Y Torres Plaza, M Cebollada DelMisterio, A Marco Tejero.Centro de Salud Delicias Sur. Zaragoza.

3 MESA. COMUNICACIN DE RIESGOS A LA SOCIEDAD EN FARMACOLOGAPONENCIAS

M3-PON1MEDIDAS REGULADORAS Y COMUNICACIN DE RIESGOSRamn Palop BaixauliSubdirector General de Seguridad de Medicamentos. Agencia Espaola del Medicamento

M3-PON2LA PERSPECTIVA DE LA INDUSTRIA FARMACUTICARamn Lpez BertrnLaboratorios SALVAT

M3-PON3LA CONTRIBUCIN DE LOS MEDIOS DE COMUNICACINPablo Martnez SeguraAsociacin Nacional de Informadores de la Salud

M3-PON4PARTICIPACIN DEL CIUDADANO EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD.Rafael Pealver Castellano.Secretara General del Servicio de Salud de Castilla-La Mancha (SESCAM)


CO-08GESTION INFORMATICA DE REACCIONES ADVERSAS: EXPERIENCIA CON SAP-PHIREMA Astorga, E. Molina, B. Gonzlez, L. FerreiraFarmacovigilancia/Garanta de Calidad Aventis Pharma S.A. Sistemas Informticos AventisPharma S.A. Biomtrica. Barcelona.

CO-09LA CONTRIBUCIN DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA AL SISTEMA ESPAOLDE FARMACOVIGILANCIA DURANTE EL AO 2001Grupo AMIFE-AEFI de Farmacovigilancia en representacin de la Industria Farmacuticaen Espaa.

CO-10MEDIDAS REGULADORAS SOBRE SEGURIDAD, COMUNICADAS POR LA AGEN-CIA ESPAOLA DEL MEDICAMENTO DURANTE 2001.M. Madurga Sanz, D. Montero Corominas, G Martn-Serrano, MP Alonso Riestra, MCQuiroga Arranz, A. Rodrguez Pascual, FJ de Abajo IglesiasDivisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia, Agencia Espaola del Medicamento,Ministerio de Sanidad y Consumo.


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CO-11COMUNICACIN DE RIESGOS DE MEDICAMENTOS A LOS PROFESIONALESSANITARIOS EN LA COMUNIDAD VALENCIANA.P Viedma Gil de Vergara, J Muelas Tirado, P Villalba Garnica, JL Gomis GavilnDireccin General para la Prestacin Farmacutica. Conselleria de Sanidad. GeneralidadValenciana.

SECCIN DE CARTELES

P-01TAQUICARDIA POR RITODRINAM Arrazola Saniger; A Ramrez Arrazola; JA Moral Troya; MJ Garca Ruiz; M OgyarLuqueUniversidad de Jan

P-02REACCIONES ADVERSAS CON ADMINISTRACIN DE BUPIVACAINA EN LAANESTESIA EPIDURAL EN EL PARTO MA Arrazola Saniger; JA Moral Troya; A Ramrez Arrazola; M Ogyar Luque.Universidad de Jan

P-03HEMATOMA EPIDURAL ESPINAL ASOCIADO A FRMACOS Y ANESTESIA EPI-DURAL/ESPINAL: REVISIN DE CASOS PUBLICADOS EN ESPAA. A. Gmez Outes.Laboratorios Farmacuticos ROVI, S.A. Madrid

P-04REACCIONES ADVERSAS A CLORHEXIDINA. PELIGROS DE UNA ADMINISTRA-CIN INADVERTIDA O ACCIDENTAL. A. Gmez Outes.Laboratorios Farmacuticos ROVI, S.A. Madrid

P-05TROMBOEMBOLISMO VENOSO POR FRMACOS CON ACTIVIDADANTIANDROGNICA.Z Thole, ME Salgueiro, L Snchez, G Manso, A Hidalgo.Centro de Farmacovigilancia Regional de Asturias. rea de Farmacologa. Universidad deOviedo

P-06REACCIONES ADVERSAS PSIQUITRICAS INDUCIDAS POR FRMACOS IDENTI-FICADAS A TRAVS DEL SISTEMA DE NOTIFICACIN ESPONTNEA N. Garcia-Dolad, G. Cereza, C. Pedrs.Fundacin Instituto Cataln de Farmacologa. Barcelona.


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P-07ANLISIS DE LOS CASOS PUBLICADOS DE ALTERACIONES HEMATOLGICAS YTERATOGENIA INDUCIDOS POR LAS TIOUREASM.I. Rodrguez, Z Thole, L Snchez, A. Param, G. Manso, A. HidalgoCentro de Farmacovigilancia Regional de Asturias. rea de farmacologa. Universidad deOviedo.

P-08REACCIONES ADVERSAS INDUCIDAS POR ZIDOVUDINA SOLA O EN ASOCIA-CIN CON OTROS ANTIRRETROVIRALESA Gutirrez, V. Crcaba, ME Salgueiro, G Manso, A HidalgoCentro del Farmacovigilancia Regional de Asturias. rea de Farmacologa. Universidad deOviedo.

P-09APLICACIN DE UN MTODO BAYESIANO DE ASIGNACIN DE RIESGO Y CAU-SALIDAD A SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS. A PROPSITO DE DOSCASOS DE HEPATOTOXICIDAD POR TICLOPIDINA.P Zapater, J Such, M Prez-Mateo, A Peir, P Mas, FT Hernndez , J L Gomis, J F Horga.Hospital General Universitario de Alicante; Consejera de Sanidad de Valencia.

P-10BUPROPIN: DOS AOS DE EXPERIENCIA EN EL SISTEMA ESPAOL DE FAR-MACOVIGILANCIA (SEFV).M Gonzlez-Ruiz, MA Tejero, JA Armijo.Centro de Farmacovigilancia de Cantabria; Servicio de Farmacologa Clnica del HospitalUniversitario Marqus de Valdecilla. Santander.

P-11PUSTULOSIS EXANTEMTICA AGUDA GENERALIZADA INDUCIDA POR TERBI-NAFINA.C.Ros, MT.Dachary, C.Navarro, C.Lzaro, MP.Grasa, FJ.Carapeto.Departamento de Dermatologa. Centro de Farmacovigilancia de Aragn. HCU LozanoBlesa. Zaragoza.

P-12SNDROME DE STEVENS-JOHNSON /NECROLISIS EPIDRMICA TXICA Y SURELACIN CON LA ASOCIACIN DE FENITONA Y RADIOTERAPIA.MS Gmez-Criado, I Ayani, ML Ramos, MJ Reneses, S De Andrs, T. Len. Unidad deFarmacovigilancia y rea Neurociencias; Pfizer SA. Madrid.

P-13REACCIN ADVERSA EN LA ADMINISTRACIN DE GEMTUZUMAB: NECESIDADDE PROTOCOLIZAR LA MEDICACIN PROFILCTICAB. de la Nogal Fernndez; B. Cuevas Ruiz*; M. Ubeira Iglesias*; B. Tortajada Goitia; F.Uriarte Estefana; A. Barrio Gil-FournierServicio de Farmacia. *Servicio de Hematologa. Hospital General Yage. Burgos


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P-14VALORACIN DE LAS REACCIONES ADVERSAS DURANTE LA ADMINISTRA-CIN DE ANTICUERPOS MONOCLONALES. B. de la Nogal Fernndez; B. Cuevas Ruiz*; M. Ubeira Iglesias*; B. Tortajada Goitia; F.Uriarte Estefana; M A. Machn Morn; A. Barrio Gil-FournierServicio de Farmacia. *Servicio de Hematologa. Hospital General Yage. Burgos

P-15CARDIOTOXICIDAD POR ANTRACICLINAS EN EL CONTEXTO DE LA TOXICI-DAD POR ANTINEOPLASICOS1

L Snchez2, ME Salgueiro, Z Thole, A Hidalgo Centro de Farmacovigilancia Regional del Principado de Asturias. rea de Farmacologa.Dep. de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo

P-16NOTIFICACIN DE SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS A VACUNAS EN LACOMUNIDAD DE MADRID, 1983-2001.A. Ortiz Gallego, P. Ortega Molina, P. Astasio Arbiza, M. Madurga Sanz*, R. AlbaladejoVicente, A. Garca Hernndez, V. Domnguez RojasDepartamento Medicina Preventiva y Salud Pblica. Facultad de Medicina. U.C.M. *AgenciaEspaola Medicamento

P-17REACCIONES ADVERSAS (RAM) EN LA INFANCIA. REVISIN DE LA BASE DEDATOS F.E.D.R.A.G Requena*, E Fernndez-Quintana, M Garca, JN Boada.Centro Regional de Farmacovigilancia de Canarias. *Servicio de Farmacologa Clnica,Hospital Universitario de Canarias. Tenerife.

P-18CAUSALITY ASSESSMENT OF ADRS. DECISIONAL ALGORITHMS SENSIBILITYAND SPECIFICITY.A Filipa Macedo*, F. Batel Marques, C. Fontes Ribeiro, F. Teixeira.Ncleo de Farmacovigilncia do Centro. Coimbra (Portugal).

P-19PROGRAMA DE NOTIFICACIN ESPONTNEA DE SOSPECHAS DE REACCIONESADVERSAS A MEDICAMENTOS, LA TARJETA AMARILLA EN LA COMUNIDADDE MADRID 1993-2001.C Ibez Ruiz, C Esteban Calvo.Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid

P-20NOTIFICACIN ESPONTANEA DE REACCIONES ADVERSAS GRAVES EN LACOMUNIDAD DE MADRID Y EN EL SISTEMA ESPAOL DE FARMACOVIGILAN-CIA (SEFV).C Esteban Calvo; C Ibez RuizCentro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid


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P-21FUENTES DE INFORMACIN UTILIZADAS EN LAS CONSULTAS TERAPUTICASSOBRE REACCIONES ADVERSASC. Aguilera, G. Cereza, I. Dans, N. Garcia-Dolad, A. Agust, C. PedrsFundacin Instituto Cataln de Farmacologa. Servicio de Farmacologa Clnica. HospitalUniversitario Vall dHebron. Barcelona.

P-22CAPTACIN Y PERMANENCIA DE LOS PROFESIONALES SANITARIOS EN ELPROGRAMA DE TARJETA AMARILLA. PROPUESTA DE INDICADORES.N Merino Kolly, M Ruiz Prez, CM Jimnez Martn, P Maquez Asuero, A Mengbar Garca,JR Castillo Ferrando.Centro Andaluz de Farmacovigilancia (CAFV).

P-23IMPACTO DE LA INCLUSIN DE TARJETAS AMARILLAS EN LOS TALONARIOSDE RECETAS DEL SAS EN EL PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA DE ANDA-LUCA (2001).JR Castillo Ferrando, J Torell Iserte, N Merino Kolly, M Ruiz Prez, P Maquez Asuero, CMJimnez Martn, A Mengbar Garca.Centro Andaluz de Farmacovigilancia (CAFV).

P-24ANLISIS DE LAS RAM REGISTRADAS EN EL CMBD DE LOS HOSPITALES UNI-VERSITARIOS VIRGEN DEL ROCO (HHUUVR).J Torell Iserte, JR Castillo Ferrando, A Mengbar Garca, E Vigil Martn.Centro Andaluz de Farmacovigilancia; Servicio Documentacin Clnica.

P-25REINGRESOS HOSPITALARIOS CAUSADOS POR REACCIONES ADVERSAS AMEDICAMENTOS.B.Ruiz, C.Aguirre, M.Garca, J.M.RodriguezCentro de Farmacovigilancia del Pas Vasco. Hospital de Galdakao.

P-26EVALUACION DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS EN UN HOSPITALGENERAL.A. Rubio Salvador, S. Perea Ramos.Complejo Hospitalario de Toledo.

P-27IDENTIFICACIN Y EVALUACIN DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMEN-TOS A TRAVS DEL SISTEMA DE CODIFICACIN CMBD EN UN HOSPITAL DETERCER NIVEL.Vctor Muro Pascual, Itziar Martnez-Lopez, Francesc Puigvents.Centro de Farmacovigilancia de Baleares; Servicio de Farmacia del Hospital UniversitarioSon Dureta de Palma de Mallorca.P-28


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ESTUDIO DE UTILIZACIN DE MOXIFLOXACINO EN OFICINAS DE FARMACIADE ARAGN.C. Navarro Pemn, M. Garca Caudevilla, M I. Higueras Aranda, T. Cuch Alfaro, A. PrezLandeiro, M. Bartolom Rodrguez.Centro de Farmacovigilancia de Aragn; Colegio Oficial de Farmacuticos de Zaragoza.

P-29QU HA SUCEDIDO CON LOS COX-2 EN EL TRANSCURSO DE UN AO EN UNCENTRO DE SALUD DE ZARAGOZA?.F Gonzlez Rubio, T Cuchi Alfaro, Y Royo Chopo, MV Palacios Pinilla, MF Romeo Rubiales,JM Garca Manosalbas.Centro de Salud Delicias Sur. Zaragoza

P-30ESTUDIO SOBRE LA IMPLICACIN DEL MDICO HOSPITALARIO EN LA FAR-MACOVIGILANCIAE. Lpez Torres, C. Verges, E. Martn Aurioles, M.I. Lucena Gonzlez, J.P. de la Cruz, M.R.Cabello, J.A. Gonzlez Correa.Servicio de Farmacologa Clnica. Hptal. Universitario Virgen de la Victoria, Centro deSalud Miraflores. Mlaga.

P-31PROGRAMA DE DETECCIN DE ERRORES DE MEDICACIN EN EL ANCIANO.DESARROLLO M. Martnez Camacho, MA Maci Martnez, EF Jimnez Torres.Hospital Virgen del Valle (Toledo); Centro de Farmacovigilancia de Castilla-La Mancha.

P-32AUMENTO DE LA COMUNICACIN DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICA-MENTOS EN EL MEDIO HOSPITALARIO A TRAVS DE REVISTAS CIENTFICASM Navarro Goslvez, R Daz Mondjar, MA Grau Rubio, JL Gomis GavilnDireccin General para la Prestacin Farmacutica Consellera Sanitat Valencia

P-33PROTOCOLO DE FARMACOVIGILANCIA EN FARMACIA COMUNITARIAN. Rams, C. Pedrs, M. Daz de Argandoa, J. Casanovas, N. Casamitjana, A. Torres, J.Altimiras, R. Piera de CiuranaDepartament de Sanitat i Seguretat Social, Generalitat de Catalunya; Consell de CollegisFarmacutics de Catalunya; Fundaci Institut Catal de Farmacologia. Barcelona.

P-34PHARMACISTS AND PHARMACOVIGILANCE WHAT CONTRIBUTION?S Prisca, A Arajo, F Bragana, L Pinheiro, R CarmonaNational Institute of Pharmacy and Medicine (INFARMED), National PharmacovigilanceCentre, Portugal

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APLICACIN DE SISTEMAS DE GESTION DE BASES DE DATOS RELACIONALESPARA EL CONTROL Y EXPLOTACION DE LOS DATOS DEL CENTRO DE FARMA-COVIGILANCIA POR LA CONSELLERIA DE SANITAT.V Peir i Climent.Direccin General Prestacin Farmaceutica. Servicio de Ordenacion y Control delMedicamento. Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Valenciana.

P-36UN NUEVO MODELO DE INTERACCION ENTRE LOS DEPARTAMENTOS DEINVESTIGACIN CLINICA Y FARMACOVIGILANCIA DENTRO DE LA INDUSTRIAFARMACEUTICA.F. Priego, R. Granados, P. Mrquez.Pharmamar, S.A. Madrid.

P-37PROGRAMA DE GESTIN Y CONTROL DE REACCIONES ADVERSAS: FARMACO-VIGILANCIA 4.0S. Lpez; S. Balaguer; S. Serna; D. Prez; M. Alami.Cro Computer; Biomedical Systems Group, S.A.

P-38LA FARMACOVIGILANCIA DEL SIGLO XXI: HACIA DONDE VAMOS?P Mrquez, C Barajas Daz, M.A. AstorgaPharmamar, S.A.; Q.F.Bayer, S.A.; Aventis, S.A.

P-39IMPACTO DE LA DIRECTIVA EUROPEA 2001/20 SOBRE LA EVALUACIN DE LASEGURIDAD DE LOS PRODUCTOS EN FASE DE INVESTIGACIN (P.E.I.)R. Granados, F. Priego, P. Mrquez.Pharmamar, S.A.

P-40COMMUNICATION IN PHARMACOVIGILANCEC. Bicho; S. Borges; I. Afonso; C. Rocha; P. Roque; R. CarmonaINFARMED-PORTUGAL


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1 MESA:Factores determinantes

de las reacciones adversas a medicamentos:hacia la individualizacin del riesgo.

M1-PON1FARMACOGENTICA Y FARMACOVIGILANCIA.Juan Antonio Carrillo.Centro de Farmacovigilancia de Extremadura, Facultad de Medicina,Universidad de Extremadura, Badajoz.

La administracin de una dosis idntica de un frmaco a pacientes con un mismo tipo de enfer-medad, e incluso grado funcional de la misma, produce una enorme variacin interindividual en la res-puesta farmacolgica, tanto en trminos de eficacia como de toxicidad. Sin embargo, la seleccin delfrmaco y la dosis se basan en la respuesta teraputica media en pacientes a partir de ensayos clnicosaleatorios y bien controlados es decir, en circunstancias ideales. Por el contrario, las caractersticas delos pacientes a los que van dirigidos dichos frmacos en la prctica clnica difieren sustancialmentedesde el punto de vista gentico-ambiental de aquellos que participan en los ensayos clnicos. La far-macogentica estudia los factores genticos responsables de la variacin inter-individual en la res-puesta a los frmacos. Estos factores constituyen la causa ms importante que condiciona el grado deeficacia o toxicidad de los frmacos, en base a su papel en la expresin de un determinado carcter far-macocintico y/o farmacodinmico, relacionado con la administracin de un frmaco. En este senti-do, los factores genticos determinan diferencias en la velocidad con que se metabolizan los frmacos,son transportados a travs de las membranas celulares o activan diferentes tipos de receptores en lospacientes. Por otro lado, individuos con una carga gentica diferente viven en ambientes distintos, condiferentes costumbres y alimentacin, lo que se traduce tambin en diferencias raciales en la respues-ta a los frmacos. Por ello, el fenotipo (respuesta) farmacolgico, es un fenmeno complejo dondeadems, una serie de factores fisiolgicos constitucionales no-genticos y otros de origen ambiental,pueden producir una alteracin en dicha respuesta farmacolgica. Entre estos ltimos destacan, laadministracin concomitante de 2 o ms frmacos (interaccin farmacolgica); hbitos dietticos(consumo de cafena, zumo de pomelo, carne, vegetales, etc.); ingesta de alcohol o tabaco, entre otros.

En el contexto actual del uso de frmacos, la farmacogentica y farmacovigilancia tienen comoobjetivos comunes la prevencin de reacciones adversas y la comercializacin y utilizacin de frma-cos ms seguros y eficaces en la prctica clnica.


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PONENCIASMODERADOR: MIGUEL A MACI.

M1-PON2LIPODISTROFIA ASOCIADA AL USO DE ANTIRRETROVIRALES EN LA INFECCIN POR VIH (VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA)Elisa Martnez AlfaroUnidad de Enfermedades Infecciosas. Complejo Hospitalario y Universitario de Albacete.

INTRODUCCIN: Aunque no existe una definicin clara se considera Lipodistrofia a la altera-cin en la distribucin de la grasa corporal que comporta acumulo de grasa o Lipohipertrofia en deter-minadas localizaciones (intraabdominal, dorsocervical y mamaria), prdida de grasa o Lipoatrofia enotras regiones corporales ( ms evidente en cara y extremidades) y formas mixtas; junto a estas alte-raciones morfolgicas se han descrito una serie de alteraciones metablicas (hipertrigliceridemia cono sin hipercolesterolemia y resistencia a la insulina), asociadas a la utilizacin del tratamiento antirre-troviral.

ETIOPATOGENIA: El tratamiento antirretroviral parece necesario pero no suficiente para laaparicin del sndrome de lipodistrofia. Hay factores de riesgo relacionados con el paciente comoedad, sexo, reza; factores relacionados con el tratamiento como tipo de frmaco empleado, duracindel tratamiento, respuesta al mismo y factores relacionados con la evolucin de la enfermedad.

REPERCUSIONES CLNICAS: Produce un problema esttico, social y psicolgico negativocon estigmatizacin de los pacientes, se asocia a pancreatitis y complicaciones cardiovasculares.

DIAGNSTICO: las alteraciones analticas son fcilmente detectables pero las alteraciones mor-folgicas son ms difciles de establecer.

TRATAMIENTO: No existe un tratamiento eficaz para las alteraciones morfolgicas. Se han uti-lizado cambios de tratamiento antirretroviral para evitar la progresin, aunque la regresin de las lesio-nes es muy leve o inexistente con mejora ligera de la lipoacumulacin tras la modificacin del trata-miento. El tratamiento de las alteraciones metablicas se realiza con frmacos convencionales paraestas alteraciones como fibratos, estatinas, antidiabticos orales e insulina, con mejores resultados.


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M1-PON3ARRITMIAS POR MEDICAMENTOSJuan TamargoDepartamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid

Un nmero creciente de frmacos con propiedades farmacolgicas muy dispares que prolongan laduracin de los potenciales de accin (DPA) ventriculares y del intervalo QT del electrocardiograma(ECG) pueden producir una forma especfica de taquiardia polimrfica ventricular, denominada tor-sade de pointes (TdP). En la mayora de los casos, la TdP inducida por frmacos es una arritmia nomuy rpida (180-250 latidos/minuto) y autolimitada (5-20 latidos), que finaliza espontnemente, peroen ocasiones la arritmia puede producir un sncope o degenerar en fibrilacin ventricular y producir lamuerte sbita del paciente. En la mayora de los pacientes, la TdP va precedida de una prolongacinprevia de los intervalos QT (> 500 ms) o QTc (QT corregido para frecuencia cardaca, QTc > 470 ms)del ECG.

Los frmacos que prolongan el intervalo QTc inhiben el componente rpido de la corriente de sali-da de K que presenta rectificacin tarda (IKr), responsable de la repolarizacin ventricular en el hom-bre. El bloqueo de la IKr retrasa la repolarizacin ventricular, prolongando la DPA ventricular y elintervalo QT. La IKr resulta de la coexpresin de cuatro subunidades a, codificadas por el gen HERG(human ether-a-go-go-related gene), con cuatro subunidades b, denominadas MirP1 (minK-relatedpeptide 1) codificadas por el gen KCNE2. La amplitud de la IKr disminuye al reducir la concentracinextracelular de K. Ello explica porqu los frmacos que bloquean la IKr prolongan el QTc particular-mente en pacientes con hipopotasemia; en ellos, la normalizacin de la kalemia aumenta la amplitudde la IKr y acorta el intervalo QTc. Adems, los bloqueantes de la IKr prolongan el intervalo QTc afrecuencias cardacas lentas, lo que facilita la aparicin de TdP en pacientes con bradiarritmias.

Dos son los mecanismos por los que los bloqueantes de la IKr pueden producir una TdP: a) la apa-ricin de postpotenciales tempranos que interrumpen las fases 2 y 3 del potencial de accin de lasclulas de Purkinje y de las clulas M ventriculares y b) el aumento de la dispersin de la DPA ven-tricular, que facilita la aparicin de arritmias ventriculares por reentrada. De hecho, prolongan la DPAms en las clulas M y de Purkinje que en las musculares ventriculares epicrdicas o endocrdicas.

La probabilidad de que un frmaco produzca TdP es difcil de predecir, ya que no existe una corre-lacin entre un valor crtico del intervalo QT/QTc y la aparicin de TdP ni una relacin entre la dosis,la concentracin plasmtica del frmaco o la duracin del tratamiento y la prolongacin del intervaloQT. Sin embargo, s existen diversos factores que acentan la prolongacin del intevalo QTc produci-do por los frmacos que bloquean la IKr (Tabla 1).

El tratamiento de las TdP inducias por frmacos implica reconocer y suprimir de forma inmedia-ta el frmaco y los factores que sospechamos desencadenan la TdP. El objetivo del tratamiento es: a)acortar el QTc aumentando la frecuencia cardaca (atropina, marcapaso ventricular temporal) y b)suprimir los postpotenciales tempranos utilizando sulfato de Mg i.v., agonistas de los canales de K(nicorandilo) o frmacos que bloquean las corrientes de entrada de Na (grupo IB: mexiletina o lido-cana, que acortan la DPA ventricular) y Ca (verapamilo, diltiazem). La normalizacin de la kalemiaacorta el QTc y previene la aparicin de TdP en pacientes con hipopotasemia tratados con bloquean-tes de la IKr.

La incidencia real de TdP tras la administracin de frmacos es desconocida. Ello es debido a queexisten marcadas diferencias en los hbitos de prescripcin, las dosis utilizadas, el tipo de monitori-zacin de los pacientes con riesgo y la presencia variable de factores de riesgo. Por otro lado, el hallaz-go de que slo un nmero reducido de los individuos expuestos a frmacos que prolongan el QT des-arrollen TdP sugiere que estos individuos presentan una anomala gentica subclnica (forme fruste)


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de alguno de los canales que generan la IKr. Otra posibilidad es que algunas mutaciones codificancanales que no son disfuncionales, pero interactan con los frmacos de forma diferente a como lohacen los canales normales.

En pacientes en los que se sospecha una TdP se realizar una cuidadosa historia, poniendo espe-cial atencin a los sntomas (palpitaciones, sncope), se monitorizar el ECG, se revisar la historiafamiliar a fin de conocer la posible existencia de casos de muerte sbita o inesperada y se analizar lamedicacin recibida, prescrita o automedicada. Finalmente, y puesto que algunos pacientes pueden serportadores asintomticos de un sndrome de QT largo congnito (SQTLc), deberamos descartar si losfrmacos no estn desenmascarando un SQTLc. En la actualidad, los estudios genticos permitenidentificar ms de 250 mutaciones genticas especficas; un resultado negativo no excluye la enfer-medad, mientras que uno positivo la confirma.

Perspectivas futuras. Las TdP inducidas por frmacos plantean la necesidad de : a) desarrollarfrmacos que presenten un mnimo riesgo de prolongar el QT del ECG, b) identificar los individuosque presentan un alto riesgo de padecer una TdP cuando se exponen a frmacos o situaciones que pro-longan el QT, c) disear teraputicas especficas basadas en las alteraciones funcionales del canal Kry d) disponer de pruebas de cribado gentico que nos permitan conocer aqullos pacientes que pre-sentan una predisposicin para desarrollar TdP tras la administracin de frmacos.

Tabla 1. Situaciones en las que aumenta el riesgo de aparicin de TdPtras la administracin de frmacos que bloquean la IKr

Sobredosis Un aumento de las concentraciones plasmticas

(insuficiencia heptica o renal, administracin de frmacos que inhiben su biotransformacin)

Sexo femenino Bradiarritmias Alteraciones electrolticas: hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia Coadministracin de frmacos que prolongan el QT Cardiopata isqumica, insuficiencia cardaca congestiva, hipertrofia cardaca Pacientes con sndrome de QT largo congnito (QTc basal > 470 mseg)


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M1-PON4COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA Y USO DE DINOPROSTONA:ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES RETROSPECTIVO DE BASE HOSPITALARIA. Francisco J. de Abajo1, Guillermo Antiolo2 y Carmen M. Meseguer1 en representacin de loscomits cientfico y de monitorizacin del estudio.1Agencia Espaola del Medicamento, 2Hospital Virgen del Roco

FUNDAMENTO: La dinoprostona o prostaglandina E2 es ampliamente utilizada en obstetriciapor su capacidad para facilitar la maduracin del cuello uterino y la estimulacin de la actividad ute-rina en cualquier fase del embarazo. El Sistema Espaol de Farmacovigilancia ha recibido en los lti-mos aos 9 casos de coagulacin intravascular diseminada (CID) (uno de ellos mortal) en los que elnotificador sospech que la dinoprostona estaba relacionada causalmente con dicho cuadro clnico. El14 de febrero de 2000, el Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de la AgenciaEspaola del Medicamento evalu la consistencia de dicha seal y lleg a la conclusin de que la evo-lucin clnica de los casos (5 pacientes presentaron una reaccin inmediata con signos claros o suge-rentes de hipersensibilidad) induca a pensar que la dinoprostona podra tener un papel. Por otro lado,utilizando estimaciones de la exposicin al producto en el Hospital Virgen del Roco de Sevilla, se cal-cul una incidencia de CID entre las expuestas superior a la esperada (1.8 por 1.000 vs. 0.15 por 1.000en la poblacin no expuesta). El Comit consider que la informacin existente justificaba la realiza-cin de un estudio en Espaa para confirmar o descartar la relacin causal, y en su caso, estimar lamagnitud del riesgo.

MTODOS. Se realiz un estudio de casos y controles retrospectivo de base hospitalaria. Lapoblacin fuente estaba constituida por todas las mujeres gestantes de edad comprendida entre los 18y los 45 aos de edad, y de ms de 32 semanas de gestacin que acudieron a los Servicios deObstetricia y Ginecologa de uno de los hospitales pblicos de las ciudades de Barcelona, Sevilla,Jan, Granada, Madrid y Toledo para poner fin a su gestacin (parto vaginal en ceflica o cesrea noelectiva) entre enero de 1996 y diciembre de 1999 y cuyo registro se encontraba incluido en la base dedatos CMBD del Ministerio de Sanidad y Consumo. Se excluyeron aquellas pacientes sometidas aciruga uterina previa. Se consideraron casos potenciales a todas las pacientes que en el CMBD cons-taba el cdigo CIE9-MC 666.3 (Defectos de coagulacin post-parto). Se examin la historia clnicade todos los casos potenciales. Para poder ser considerado como caso vlido deban cumplir lossiguientes criterios: tener un cuadro de hemorragia de presentacin clnica aguda con coagulapata deconsumo dentro de las 24 horas siguientes al parto (vaginal o cesrea), y que no presentaran otras cau-sas primarias de CID (muerte fetal intrauterina anteparto, pre-eclampsia/eclampsia, acretismo placen-tario, placenta previa, sepsis, traumatismo, quemaduras, Insuficiencia heptica aguda) ni otros crite-rios de exclusin (mujer de edad inferior a los 18 aos o superior a los 45, ciruga uterina previa, ges-tacin inferior a las 32 semanas, parto actual por cesrea electiva, parto vaginal en otra posicin dife-rente a la ceflica). De la poblacin fuente de mujeres se seleccionarn 5 controles apareados con loscasos por hospital y semana de parto. Los criterios de exclusin utilizados para los casos se aplicarnde igual modo a los controles. Asumiendo una exposicin a dinoprostona en la poblacin fuente del20%, un error alfa del 5% y un poder del 80% se estim que se necesitaran 42 casos vlidos y 210controles para detectar como significativo un OR=3. Se estimaron los OR ajustados de presentar unaCID entre las mujeres expuestas a dinoprostona en comparacin con las no expuestas medianteun modelo de regresin logstica mltiple condicional. El estudio recibi la aprobacin de los CEICdel Hospital Virgen del Roco y del CEIC de la CAM.

RESULTADOS Y DISCUSIN. Se identificaron 201 casos potenciales, correspondientes a 36hospitales. De ellos resultaron ser vlidos 41: 14 correspondientes al rea de Andaluca, 9 a Cataluay 18 a Madrid y Toledo. Se avanzarn los resultados preliminares del estudio.

FINANCIACIN: La compaa Pharmacia financi toda la logstica del estudio y particip como observadoren el Comit Cientfico y en el de Monitorizacin.

AGRADECIMIENTOS: A Agustn Rivero y Rogelio Czar por su colaboracin en la obtencin de la infor-macin del CMBD, a los monitores del estudio Juan C. Lozano, Gonzalo Baya y Flix Hernndez, a la SociedadEspaola de Ginecologa y Obstetricia por su apoyo y los Hospitales participantes por su apoyo.


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CO-01SEVERE AND NON-EXPECTED ADVERSE DRUG REACTIONS REPORTED TO THECENTRAL PORTUGAL REGIONAL PHARMACOVIGILANCE CENTRE (NCLEODE FARMACOVIGILNCIA DO CENTRO)F Batel Marques, C Fontes Ribeiro, G Ferreira, P Carrola, L Santiago and F TeixeiraNcleo de Farmacovigilncia do Centro. Coimbra. (Portugal).

INTRODUCTION: The Ncleo de Farmacovigilncia do Centro NFC is the central Portugalregional pharmacovigilance centre of the portuguese pharmacovigilance system. From January 2001on, adverse drug reactions (ADRs) reports started to be received from physicians, pharmacists andnurses.

OBJECTIVE: This study was aimed at identifying severe and non expected (according to thesummary of product characteristics) amongst all received ADR reports.

METHODS: Data was collected from our database. ADR causality was assessed according to theWorld Health Organization global introspection method (WHO-GI) by an expert panel comprising twoclinical pharmacologists, two pharmacists, an internal medicine specialist and a family physician.

RESULTS: 632 reports were received over the considered period of time (January 2001 - August2002). Of those, 44 corresponded to severe and non-expected ADRs. According to the expert panel,11 were considered definitive, 10 probable, 14 possible, 4 unlikely, 4 unclassifiable and 1 conditional.Non-steroidal anti-inflammatory drugs (9 cases) and antibiotics (5 cases) were the more frequentlyinvolved drugs.

CONCLUSIONS: Since the detection of severe non-expected ADRs constitutes a main focus ofpharmacovigilance activities, the identified cases are under close study. The results provide evidencefor advantages of pharmacovigilance activities at a regional level. However, attention as to be also putupon the summaries of product characteristics since possible lacks in their completeness may be res-ponsible for some of the present findings.


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COMUNICACIONES LIBRESMODERADOR: JOSE N. BOADA

CO-02REACCIONES ADVERSAS EN NIOS EN LA COMUNIDAD AUTNOMA DEARAGNMJ Amorn *, C Navarro**, T Cuch, M Bartolom***Gobierno de Aragn, Dpto. de Salud; **Centro de Farmacovigilancia de Aragn

ANTECEDENTES: El control de las reacciones adversas (RA) a los medicamentos nace de lanecesidad de ofrecer una atencin sanitaria segura y de calidad a los usuarios del sistema de salud, yaque los ensayos clnicos en los que se evalan ambos parmetros se han mostrado en numerosas oca-siones insuficientes para detectar efectos no deseados de muy escasa incidencia o que afectan a colec-tivos con determinadas caractersticas. El control de las RA en los nios presenta matices particulares,ya que la sociedad en los pases desarrollados da un especial valor a este colectivo y, por otro lado, sonreceptores de medicamentos con finalidades preventivas.

OBJETIVO: Realizar un estudio descriptivo de las RA a los medicamentos en la poblacin menorde 15 aos de edad en la Comunidad Autnoma de Aragn.

MTODOS: Se han recogido todas las reacciones adversas a medicamentos incluidas en la basede datos FEDRA en la poblacin menor de 15 aos en la Comunidad Autnoma de Aragn. El perio-do de estudio abarca desde 1991 a 2001.

Las variables analizadas han sido: edad (< 1 ao, de 1 a 4, 5 a 9 y de 10 a 14), sexo, sintomatolo-ga, frmacos implicados (clasificacin anatmica, teraputica y qumica), duracin de la reaccinadversa, gravedad (leve, moderada, grave y mortal), fuente de declaracin y desenlace.

RESULTADOS: Se han registrado 128 RA: 66 en varones (53,7%) y 56 en mujeres (45,5%). Lamxima incidencia de RA declaradas se registr en 1998: 15/100.000 nios < de 15 aos. El grupo deedad que registra mayor nmero de casos son los nios de 1 a 4 aos (41,5%) y los de 10 a 14 (35,8%).La mayora slo presentaba un sntoma; con 2 o ms sntomas el 38,2%. La duracin media de los sn-tomas fue de 6,5 das y la mayora se resuelven en 1 2 das. Las reacciones ms frecuentes son: erup-cin cutnea (37,4%), sntomas de afectacin general (20,3%), sntomas gastrointestinales (18,7%) yfiebre (10,6%). Todas las reacciones fueron calificadas de leves salvo 11 casos en los que la reaccinfue grave, destacando 1 encefalomielitis, 2 convulsiones, 1 prpura y 1 hipersensibilidad tipo I. Losfrmacos implicados con ms frecuencia son las vacunas (35,0%) y los antibacterianos de uso sist-mico (28,5%). El 87,8% de las reacciones se han resuelto sin secuelas y en un caso se produjo el falle-cimiento. Las reacciones han sido declaradas por mdicos de atencin primaria, destacando dos cen-tros de salud: Sagasta (20,3%) y Servicio Provincial de Salud de Teruel (12,2%).

CONCLUSIONES: Las RA en nios registradas en Aragn son leves y se resuelven en pocos dassin secuelas y el medicamento implicado con ms frecuencia son las vacunas. Los sistemas de farma-covigilancia se presentan como una herramienta de gran utilidad a los profesionales de las ciencias dela salud y en poltica sanitaria, ya que aporta informacin para establecer el adecuado balance entreriesgos y beneficios de una intervencin y, por lo tanto, determinar la poltica de salud ms adecuada.


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CO-03RIESGO DE AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR FRMACOS: EL CASO DEDOBESILATO CLCICOP Zapater, AG Garca, J L Gomis, J F Horga.Hospital General Universitario de Alicante; Universidad Autnoma de Madrid; Consejera deSanidad de Valencia.

OBJETIVO: En los ltimos 20 aos se han comunicado en Espaa algunos casos de agranuloci-tosis por dobesilato. En base a dos estrategias (caso-control y poblacional) se ha publicado que el ries-go de agranulocitosis asociada a dobesilato es de 123.03 casos por milln y ao. Pero los casos de noti-ficacin espontnea son escasos, por lo que nos planteamos analizar esta discrepancia.

MTODOS: Se utilizaron la incidencia estimada de agranulocitosis en el estudio IAAAS y elriesgo calculado de agranulocitosis asociada a dobesilato como riesgo basal en una aproximacinmetodolgica basada en la distribucin de Poisson, con el fin de calcular el nmero de notificacionesespontneas coincidentes de agranulocitosis entre los pacientes tratados con dobesilato, y la influen-cia de las caractersticas del tratamiento y los pacientes.

RESULTADOS: Entre 1978 y 2000 deberan haber sucedido 23 casos si el riesgo de agranuloci-tosis fuese de 4.7 por milln y ao (riesgo IAAAS). En ese perodo solo hubo 9 notificaciones espon-tneas. Nuestro anlisis indica que con una frecuencia de notificacin >17% no es posible excluir queesos 9 casos fuesen falsos positivos, y con una frecuencia de notificacin < 16% y un riesgo de 4.7por milln y ao es improbable que se notifiquen casos. Si el riesgo basal fuese de 9.5 (mayores de 60aos), ms de un caso anual podra ser falso positivo. Si el tratamiento dura ms de 30 das aumentala probabilidad de coincidencia al azar entre la toma del frmaco y el suceso de agranulocitosis.

CONCLUSIONES: La discrepancia entre el riesgo calculado de agranulocitosis por dobesilato yel nmero de notificaciones espontneas puede ser explicado por la infranotificacin, la duracin deltratamiento o la edad de los pacientes. Con esta nueva metodologa es posible estimar la influencia deestos factores para controlar la confusin con casos falso-positivos con el fin de disear estudios pros-pectivos concluyentes.


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2 MESA:FUENTES DE INFORMACINEN FARMACOVIGILANCIA.

M2-PON1PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO PARA LA GENERACION DESEALES EN EL SISTEMA ESPAOL DE FARMACOVIGILANCIA.Carmen Ibez Ruiz1*, Consuelo Pedrs2, Miguel A Maci Martnez3, JaimeTorell4 y MarianoMadurga5. (Grupo de trabajo del Comit Tcnico del Sistema Espaol de Farmacovigilanciapara la creacin del Procedimiento de generacin de seales).1Centro de Farmacovigilancia de Madrid. 2Centro de Farmacovigilancia de Catalua. 3Centrode Farmacovigilancia de Castilla La Mancha. 4Centro de Farmacovigilancia de Andaluca.5Agencia Espaola del Medicamento.

INTRODUCCIN

El objetivo principal de la notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas a medica-mentos es detectar precozmente las seales de problemas relacionados con la seguridad de los medi-camentos que no han podido ser detectadas durante la realizacin de los ensayos clnicos debido a suslimitaciones respecto a tamao, duracin y representatividad de la prctica clnica habitual. Una sealde reaccin adversa a un medicamento (RAM) es definida por la OMS como informacin comuni-cada sobre una posible relacin causal entre un acontecimiento adverso y un frmaco, cuando dicharelacin es desconocida o no est bien documentada1, y al proceso de revisin de las notificacionesde sospechas de RAM para detectar problemas de seguridad se le denomina generacin de seales.

En el contexto de los programas de notificacin espontnea de sospechas de RAM, para generaruna seal habitualmente se requiere ms de una notificacin. El nmero de notificaciones necesariopara conformar una seal depender de las caractersticas del frmaco (prevalencia de uso, tiempo quelleva en el mercado, si hay algn tipo de alerta sobre l o sobre el grupo teraputico al que pertenece),del acontecimiento adverso (su incidencia basal, gravedad, si es un acontecimiento que los mdicosasocian frecuentemente a frmacos), y de las caractersticas inherentes al programa de notificacinespontnea de sospechas de RAM en el que se genera la seal (poblacin, tipo de notificadores y cali-dad de las notificaciones).

Actualmente existen numerosas bases de datos que recogen sospechas de reacciones adversas enun nmero que se sabe que es inferior al que realmente se producen debido a la infranotificacin, peroque en conjunto suponen una gran cantidad de informacin. Por lo tanto, se hace necesario desarrollarherramientas que seleccionen, entre el ruido de fondo, las seales que deben ser estudiadas. La grave-dad, la novedad, la posibilidad de adoptar medidas preventivas y la probabilidad de que realmente seauna seal seran los principales factores determinantes de la prioridad de una seal.

Se han propuesto diferentes anlisis estadsticos de la informacin de las bases de datos de notifi-caciones de sospechas de RAM. Son mtodos cuantitativos de deteccin de seales basados en la apli-cacin de procedimientos matemticos que buscan en las bases de datos desproporcionalidades esta-dsticas que orienten a la existencia de una posible seal. Como resultado, estos procedimientos ofre-cen unos estimadores que tienen como nica funcin alertar y que, por supuesto, nunca implican nece-sariamente una relacin causal. Simplemente indican la probabilidad de que una asociacin frmaco-reaccin sea una seal y merezca una evaluacin cuidadosa y en profundidad. El clculo de la medi-da de desproporcionalidad en todos estos procedimientos se basa en una tabla de contingencia de dospor dos, como la que aparece representada en la Tabla 1, en la que en la celda a se disponen las noti-ficaciones en las que estn asociadas la reaccin y el frmaco (en el ejemplo, las notificaciones dehepatotoxicidad asociadas a ebrotidina, un anti-H2 comercializado en Espaa en diciembre de 1996 y


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PONENCIASMODERADORA: CONSUELO PEDRS


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retirado en julio de 1998 por ese motivo), en la celda b las notificaciones de otras reacciones aso-ciadas al frmaco, en la celda c las de la reaccin asociada a otros frmacos, y en la d las de otrasreacciones asociadas a otros frmacos.

El Comit de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido utiliza como estimador de despropor-cionalidad la relacin entre las proporciones de notificacin (proportional reporting ratio (PRR) =[a/[a+b]] / [c/[c+d]]), y consideran que una asociacin es una seal cuando el PRR es > 2 la Chi2 > 4y el nmero de notificaciones con la asociacin es > 32. En Holanda utilizan como estimador la oddsratio de notificacin (reporting odds ratio (ROR) = [axd] / [cxb]) y consideran que se encuentran anteuna seal cuando el lmite inferior del intervalo de confianza al 95% de la ROR es superior a 13. ElCentro Colaborador del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS y la FDA utilizanmtodos bayesianos. El estimador utilizado en el Centro Colaborador es el componente de informa-cin (CI), que es el logaritmo de la relacin entre la frecuencia de notificacin observada de una aso-ciacin frmaco-reaccin adversa y la frecuencia esperada en base al nmero de notificaciones de esefrmaco y de esa reaccin, bajo la hiptesis nula de no asociacin entre frmaco y reaccin, en cuyocaso el CI es 0. Este mtodo ha sido validado retrospectivamente frente a la literatura biomdica uti-lizada habitualmente como referencia y tiene un valor predictivo positivo del 44% y un valor predic-tivo negativo del 85% en la deteccin de seales en la base del Centro Colaborador4.

En Espaa los profesionales sanitarios comunican las sospechas de RAM directamente al SistemaEspaol de Farmacovigilancia (SEFV) mediante los formularios de tarjeta amarilla, o a los titulares decomercializacin de los medicamentos. La industria farmacutica enva al SEFV de forma individua-lizada las sospechas de RAM graves ocurridas en nuestro pas de las que tiene conocimiento a travsde los profesionales sanitarios, las recogidas mediante bsqueda en la bibliografa mdica y las pro-cedentes de estudios postautorizacin. Cada notificacin corresponde a un cuadro clnico ocurrido enun paciente en un tiempo concreto, y en ella constan los frmacos administrados previamente al acon-tecimiento notificado. Los tcnicos del SEFV evalan en cada notificacin su gravedad y analizan,para cada frmaco sospechoso, la posible relacin causal con la RAM. El resultado de esta evaluacinse codifica e incluye en la base de datos FEDRA (Farmacovigilancia Espaola Datos de ReaccionesAdversas).

Por lo tanto en FEDRA cada notificacin puede contener uno o ms frmacos sospechosos juntoa frmacos no sospechosos, asociados a uno o ms trminos de reacciones adversas. La evaluacinrigurosa de cada caso, con criterios homogneos para todo el SEFV, permite la obtencin de informa-cin de la calidad necesaria para, en ocasiones, sustentar la toma de decisiones reguladoras basadas enlos datos de FEDRA.

Con el fin de mejorar la calidad del proceso de generacin de seales, un grupo de trabajo delComit Tcnico de Farmacovigilancia del SEFV ha elaborado un procedimiento normalizado de tra-bajo cuyo objetivo es detectar precozmente las seales a partir de la informacin contenida en FEDRA,y que pretende ser objetivo, sistemtico, reproducible y robusto. El procedimiento incorpora a la eva-luacin de las reacciones graves (segn criterios de la Unin Europea) e inesperadas (poco o nadaconocidas) que realizan los tcnicos del SEFV, el anlisis de la informacin contenida en FEDRA.Para ello se determina el trmino o conjunto de trminos que mejor definen la reaccin para realizaren FEDRA la seleccin de las notificaciones que incluyen dichos trminos y en las que el frmaco deinters aparece como sospechoso. Adems de evaluar clnicamente los casos de la asociacin frma-co-reaccin recogidos en FEDRA, se construye una tabla de dos por dos con el nmero de notifica-ciones de la reaccin y del frmaco recibidas en el periodo comprendido entre la comercializacin delfrmaco y la fecha en que se analiza la posible seal (vase Tabla 2) a partir de la cual se calcula elCI, el PRR, y la ROR, con sus respectivos intervalos de confianza, y la Chi2.

Con el fin de analizar su capacidad de detectar seales a partir de la informacin contenida enFEDRA, el nuevo procedimiento se ha aplicado retrospectivamente utilizando problemas de seguridadrelevantes detectados en los ltimos aos que han dado lugar a las correspondientes medidas regula-doras.

MATERIAL Y MTODO

Para todas las asociaciones se ha calculado el PRR, la OR y el CI con sus intervalos de confianzaal 95% y la Chi2 a partir de una tabla de contingencia de dos por dos, construida utilizando la infor-macin contenida en FEDRA procedente de notificaciones espontneas recibidas durante el periodode comercializacin de cada frmaco (excluidas las notificaciones procedentes de ensayos clnicos yestudios especficos de farmacovigilancia). Los clculos se han realizado a distintos intervalos detiempo.

RESULTADOS

Nimesulida y hepatotoxidad: Este antiinflamatorio no esteroideo inhibidor preferente de la ciclo-oxigenasa-2 fue comercializado en Espaa en noviembre de 1996. A finales de 1999 se modific suficha tcnica para advertir del riesgo de hepatotoxicidad y en marzo de 2002 la Agencia Espaola delMedicamento (AEM) suspendi de forma temporal la autorizacin de su comercializacin. Entre el 1de noviembre de 1996 y el 1 de agosto de 2002 en FEDRA estaban recogidas 166 notificacionesespontneas en las que nimesulida era uno de los frmacos sospechosos; en 23 de ellas, las reaccioneseran hepatitis, hepatitis colestsica, necrosis heptica, insuficiencia heptica o alteracin de la funcinheptica. La asociacin en ese momento era ms frecuente de lo esperado, con un CI de 2,2 (IC95%1,6 2,9). En el anlisis a intervalos anuales esta desproporcionalidad era significativa desde noviem-bre de 1999, momento en el que FEDRA tena recogidas 10 notificaciones con esta asociacin, tal ycomo puede verse en la Tabla 2.

Infliximab y tuberculosis: El infliximab, anticuerpo monoclonal quimrico humano-murino que seune al factor de necrosis tumoral inhibiendo su actividad, fue aprobado en la Unin Europea en agos-to de 1999 y comercializado en Espaa en octubre del mismo ao. Hasta diciembre de 2000 habansido tratados en todo el mundo aproximadamente 100.000 pacientes, en 28 de los cuales se haba noti-ficado el desarrollo de tuberculosis, motivo por el que la AEM procedi a la modificacin urgente desu ficha tcnica. Entre el 1 de octubre de 1999 y el 14 de agosto de 2002 en FEDRA estaban recogi-das 221 notificaciones en las que infliximab era uno de los frmacos sospechosos; en 27 de ellas senotificaba infeccin tuberculosa. En ese momento la frecuencia de la asociacin era mayor de lo espe-rado, con un CI de 4,32 (IC95% 3,6 5,1). Realizando anlisis trimestrales, en septiembre de 2000,con 4 notificaciones de tuberculosis asociadas a infliximab, el lmite inferior del intervalo de confian-za del CI era superior a 0. En ese momento no se podan calcular ni el PRR ni el ROR, ya que el 100%de las tuberculosis recogidas en FEDRA durante el mismo periodo estaban asociadas a infliximab y,por lo tanto, se producan divisiones por 0 en el clculo de estos estimadores, tal y como aparece refle-jado en la Tabla 2.

Cerivastatina y rabdomiolisis: Esta estatina fue comercializada en Espaa en abril de 1998. Enmayo y julio de 2001 la AEM inform del incremento de riesgo de rabdomiolisis cuando se asociabacerivastatina y gemfibrozilo, y en agosto de 2001 procedi a su retirada. Entre el 1 de abril de 1998 yel 14 de agosto de 2002, en FEDRA estaban recogidas 357 notificaciones en las que cerivastatina erauno de los frmacos sospechosos; de ellas, en 135 se comunicaba rabdomiolisis o aumento de CPK,siendo en ese momento la frecuencia de esta asociacin mayor de lo esperado, con un CI de 4,7(IC95% 4,4 5,1). Realizando el anlisis anualmente, en abril de 1999, con 7 notificaciones, ya sedetectaba la seal con cualquiera de los mtodos utilizados, tal y como se aprecia en la Tabla 2.

Cisaprida y arritmias cardacas: La cisaprida es un agente procintico comercializado en Espaaen noviembre de 1990. La evidencia acumulada desde 1995 sobre su potencial arritmognico ha pues-to en entredicho su balance beneficio-riesgo, por lo que en abril de 2000 la AEM restringi sus indi-caciones autorizadas. Entre el 1 de noviembre de 1990 y el 16 de agosto de 2002 en FEDRA estabanrecogidas 235 notificaciones en las que cisaprida era uno de los frmacos sospechosos y 24 notifica-


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ciones de intervalo QT alargado o torsade de pointes por cualquier frmaco; en 14 de las notificacio-nes de cisaprida, este medicamento estaba asociado a algn tipo de trastorno del ritmo, uno de los cua-les era un alargamiento del intervalo QT o una torsade de pointes. Con una sola notificacin de QTalargado o torsade de pointes, el PRR y la ROR son significativos pero no lo es el CI. La asociacincisaprida-trastornos del ritmo slo cumplira criterios de seal en agosto de 2002, tal y como puedeverse en la Tabla 2.

Dobesilato y agranulocitosis: El dobesilato clcico est comercializado en Espaa desde 1968para el tratamiento de los sntomas de la insuficiencia venosa crnica y la retinopata diabtica. En elao 2000 se public el resultado de la estimacin del riesgo de agranulocitosis asociada con dobesila-to clcico mediante un anlisis caso-control y caso-poblacin, obtenindose un OR de 23,7 (IC95%7,6-74,2)5. La ficha tcnica se modific y actualmente incorpora esta informacin. Entre el 1 de enerode 1983 y el 16 de agosto de 2002, FEDRA recoga 67 notificaciones espontneas en las que dobesi-lato era uno de los frmacos sospechosos; en 6 de ellas se notificaba agranulocitosis, siendo en esemomento la frecuencia de esta asociacin mayor de lo esperado, con un CI de 2,3 (IC95% 1,2 3,5).Realizando el anlisis en intervalos cuatrianuales, en enero de 1998, con 4 notificaciones de agranu-locitosis asociadas a dobesilato clcico la asociacin cumpla todos los criterios de una seal, tal ycomo se aprecia en la Tabla 2. En enero de 1996, con 2 agranulocitosis, el PRR y la ROR eran signi-ficativos, aunque no lo era el CI.

DISCUSIN

Las alertas seleccionadas para ensayar el mtodo cuantitativo que va a formar parte del procedi-miento normalizado de generacin de seales del SEFV han sido seleccionadas siguiendo un ordencronolgico, recogiendo los tres tipos ms frecuentes de reacciones adversas graves que justificanmedidas reguladoras tomadas por motivos de seguridad. Las alteraciones hepticas, hematolgicas ycardiovasculares son las causas ms frecuentes de retiradas de medicamentos por problemas de segu-ridad. En un tercio de los medicamentos que son retirados del mercado, la suspensin se realiza en los2 primeros aos de comercializacin6. Se han seleccionado adems dos alertas que implican reaccio-nes que rara vez los mdicos asocian a frmacos y que en el caso concreto de la tuberculosis es muyespecfica de un reducido grupo de frmacos.

La hepatotoxicidad es una reaccin frecuentemente notificada; el 2,4% de las notificaciones deFEDRA recibidas entre noviembre de 1996 y agosto de 2002 recogan cuadros de hepatitis, alteracinde la funcin heptica, necrosis heptica o insuficiencia heptica. An as, con slo 10 notificacionesde hepatotoxicidad por nimesulida se poda detectar la seal al ao de comercializacin del medica-mento. En este caso cualquiera de los estimadores indican una desproporcionalidad que sugiere unaposible seal que relaciona hepatotoxicidad y nimesulida.

La infeccin tuberculosa representa la situacin opuesta, en tanto que slo aparece en el 0,17% delas notificaciones incorporadas a FEDRA entre septiembre de 1999 y agosto de 2002 y en determina-dos momentos de ese periodo el 100% de los casos estaban asociados a infliximab. Utilizando el CI laseal se hubiera generado al ao de comercializacin con slo 4 casos notificados. Este tipo de reac-ciones adversas tan especficas, en las que en todos los casos de la reaccin existe exposicin al fr-maco, no permiten el clculo de la ROR ni del PRR.

Las hepatitis y la tuberculosis son enfermedades relativamente frecuentes en la poblacin espao-la, por lo que pequeos incrementos de riesgo se traducen en un nmero importante de personas afec-tadas por la enfermedad en las que la causa es el medicamento; el nmero depender de la cantidad depacientes expuestos al medicamento. En las alertas seleccionadas ambos medicamentos eran de bajoconsumo. Por el contrario, la agranulocitosis es una enfermedad rara. Siguiendo una metodologa caso-poblacin se ha estimado que entre 1993 y 1998 se habran producido en Espaa 56 casos de agranu-locitosis por dobesilato clcico5. En ese mismo periodo, FEDRA recibi 4 notificaciones espontneascon dicha asociacin, suficientes para detectar la seal por cualquiera de los mtodos empleados.

La rabdomiolisis es tambin una enfermedad poco frecuente, asociada a un grupo reducido de fr-macos, aunque de gran prevalencia de uso alguno de ellos. Es adems una reaccin adversa asociadaa todas las estatinas, que siempre es detectada y cuantificada una vez que estas se comercializan y nodurante la realizacin de los ensayos clnicos previo a su comercializacin. Fue la evaluacin de loscasos individuales en el contexto de la utilizacin de esta estatina lo que hizo sospechar que el pro-blema de seguridad principal radicaba en el uso conjunto con gemfibrozilo.

En el periodo en el que en Espaa se haban recibido 7 notificaciones de rabdomiolisis o incre-mento de CPK asociados a cerivastatina, la FDA haba recogido 44 rabdomiolisis; en abril de 2001,cuando FEDRA tena 35, la FDA haba recibido 157. Aplicando sistemticamente herramientas paragenerar seales, en la FDA se hubiera detectado esta seal en el tercer trimestre de 1998, cuando ten-an recogidas 16 notificaciones de la asociacin7.

El ejemplo de cisaprida y alargamiento del intervalo QT o torsade de pointes nos hace pensar enposibles limitaciones del programa de notificacin espontnea en Espaa. En julio de 1996 enAustralia se haban recibido 170 notificaciones en las que cisaprida era uno de los frmacos sospe-chosos; en 9 de ellas (5%) se describan arritmias cardacas8. En ese momento en Espaa se habanrecibido 123 notificaciones y en 4 de ellas (3%) se comunicaba algn tipo de trastorno del ritmo. Noes hasta el ao 2002 que en Espaa se alcanzan proporciones de notificacin de trastornos del ritmoasociadas a cisaprida similares a las australianas, momento en el que los estimadores indican despro-porcionalidad.

Con cierta frecuencia la seal es detectada cuando la alerta ha sido ya publicitada. Esto apunta haciaalgunas de las limitaciones conocidas de la notificacin espontnea como la infranotificacin y la bajasensibilidad de los mdicos en incluir a los medicamentos en el diagnstico diferencial de cualquier tipode acontecimiento adverso. En ocasiones, la publicidad y la trascendencia social de la alerta induce lanotificacin selectiva e incrementa la desproporcionalidad, pudiendo representar un problema en ladeteccin de asociaciones del mismo acontecimiento con otros frmacos en el mismo periodo de tiem-po. Este es el caso de la rabdomiolisis por cerivastatina, ya que entre abril de 2001 y abril de 2002 entra-ron en el SEFV 100 notificaciones de rabdomiolisis o incremento de CPK asociadas a cerivastatina, el60% de todas las rabdomiolisis o incrementos de CPK comunicadas en ese periodo.

CONCLUSIONES

La celeridad con que se detecte una seal depende de la calidad de las notificaciones remitidas porlos profesionales sanitarios y de la correcta evaluacin por parte de los tcnicos de los Centros deFarmacovigilancia. Sin embargo, ms all del simple almacenamiento de un gran volumen de infor-macin en una base de datos, la generacin de seales requiere de un buen manejo de toda esta infor-macin. Asumiendo estas premisas, parece lgico tratar de sistematizar el mtodo de vigilancia ygeneracin de seales, entendiendo que sta debera ser la actividad fundamental de los sistemas denotificacin espontnea y de los tcnicos de farmacovigilancia. Es esperable que la aplicacin deherramientas matemticas y la revisin sistemtica de la informacin contenida en FEDRA mejorenla eficiencia del SEFV en la deteccin de seales para, de esta forma, cumplir con el objetivo funda-mental para el que fue creado. No obstante, la deteccin de una seal es tan solo el punto de inicio deun proceso ms largo de evaluacin crtica, cuidadosa y continuada de toda la informacin disponible(no slo la de notificacin espontnea)destinado en ltima instancia a tomar decisiones. Por lo tanto,disponer de un procedimiento sistemtico y objetivo puede facilitar este proceso.


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Tabla 1. Tabla de contingencia entre la notificacin de hepatitis, necrosis heptica o insufi-ciencia heptica y ebrotidina como frmaco sospechoso, en las notificaciones espontneas reco-gidas en FEDRA entre julio de 1990 y noviembre de 1998.

Tabla 2. Estimadores de desproporcionalidad de las asociaciones estudiadas, periodo en elque alguno de ellos indica desproporcionalidad, y nmero de notificaciones espontneas que con-figuran la seal.

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8. Annimo. Cisapride and cardiac arrhythmias


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Notificaciones con ebrotidina

Notificacionessin ebrotidina

Total denotificaciones

Notificaciones dehepatotoxicidad

a=43

c=238

281

Notificaciones deotras reacciones

b=15

d=9.904

9.919

Total denotificaciones

58

10.142

10.200

Nimesulida-hepatotoxicidad

Infliximab-tuberculosis

Cerivastatina-rabdomiolisis

Cisaprida-QT largo o torsade de pointes

Cisaprida-trastornos del ritmo

Dobesilato-agranulocitosis

Nov-97

Sep-99

Abr-98

Nov-90

Nov-90

1968

Nov-99

Sep-00

Abr-99

Ago-02

Ago-02

Ene-98

10

4

7

1

14

4

1,86

IND

22,88

1,49

1,37

6,01

0,54

0,42

1,52

-1,22

0,30

0,64

1,75

IND

18,66

1,48

1,32

5,54

16,5

832

238

3,4

10,1

51,8

Asociacin Registro Seal

Fecha N LiROR LiCI LiPRR Chi2

M2-PON2UTILIZACION DEL CMBD HOSPITALARIO COMO FUENTE DE INFORMACIONEN FARMACOVIGILANCIA.Carmelo Aguirre.Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Autnoma Vasca. Hospital de Galdakao.

INTRODUCCION

En diciembre de 1987 el Consejo Interterritorial de Salud acord establecer en todo el SistemaNacional de Salud el Conjunto Mnimo Bsico de Datos de Hospitalizacin (CMBD). El acuerdosupona la concrecin de una Orden Ministerial de 1984 (1), que haba establecido la obligatoriedaddel informe de alta hospitalaria de los pacientes atendidos en establecimientos sanitarios y los requi-sitos mnimos que deba incluir:

1. ser claramente inteligible.2. identificar el hospital, la unidad asistencial en caso de estar diferenciada y el facultativo res-

ponsable del alta.3. datos de identificacin del paciente: nmero de historia clnica y de registro de entrada, nombre

y apellidos, fecha de nacimiento y sexo, domicilio.4. datos del proceso asistencial: da, mes y ao de admisin; da, mes y ao de alta; motivo del

ingreso; motivo del alta; resumen de la exploracin y de la historia del paciente; resumen de la activi-dad asistencial prestada al paciente, incluyendo los resultados de las exploraciones complementarias.

5. En cuanto al diagnstico, debe existir un diagnostico principal, que har referencia a la afeccinque despus del estudio necesario, se establece que fue la causa del ingreso en el hospital, aunque ensu estancia hayan aparecido complicaciones importantes e incluso otras afecciones. El diagnsticoprincipal quedar reflejado en el informe de alta, de manera que est separado de los otros diagnsti-cos (aquellos que indican los procesos patolgicos que no son el principal y que coexisten con elmismo). Deben excluirse los diagnsticos relacionados con un episodio anterior y que no tienen quever con el que ha ocasionado la actual estancia hospitalaria.

Por ltimo existe una variable que registra la causa externa de la enfermedad, que ha provocado eldiagnstico principal o los otros diagnsticos. Siempre se utiliza como clasificacin complementariaal diagnstico principal y a los otros diagnsticos.

Los diagnsticos y procedimientos son codificados con la Clasificacin Internacional deEnfermedades (CIE-MC) de la American Hospital Association (AHA). Para las causas externas de laenfermedad se utiliza el Cdigo E, Clasificacin Suplementaria de las Causas Externas de Lesiones yenvenenamientos. Segn el rango de valores de E, podremos conocer el subgrupo teraputico que haocasionado el efecto adverso.

De acuerdo con lo anterior, los datos del CMBD pueden agruparse en dos grandes apartados: Porun lado, los datos administrativos relativos al paciente (identificacin, fecha de nacimiento, sexo yresidencia) y al episodio (fechas de ingreso y alta, servicio de alta, tipo de admisin y de alta y tipo definanciacin). Por otro lado, estn los datos clnicos del episodio, entre ellos los diagnsticos (princi-pal y secundarios), los procedimientos y fecha de intervencin. La descripcin completa de las varia-bles del CMBD se encuentra en la tabla 1.

Adems, en relacin con el CMBD, un hecho notorio es que sus datos han sido progresivamenteinformatizados, en paralelo al desarrollo de dicha herramienta en los hospitales, de forma que en laactualidad, en muchos de ellos, es posible su consulta por medio de programas informticos, lo cualfacilita mucho la explotacin de la informacin.


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Tabla 1. Variables del Conjunto Mnimo Bsico de Datos de hospitalizacin (CMBD).

En otro orden de cosas, desde hace 20 aos viene desarrollndose en Espaa la deteccin de efec-tos adversos a medicamentos, bsicamente mediante su notificacin espontnea (formulario de la tar-jeta amarilla), siendo sus objetivos principales, de acuerdo con el programa internacional de la OMS,la identificacin de efectos adversos a medicamentos desconocidos, graves y por frmacos de recien-te introduccin. Entre los problemas de funcionamiento que se han detectado resulta pertinente sea-lar la elevada infranotificacin de efectos adversos graves en el Sistema Espaol de Farmacovigilancia(SEFV). Segn cifras de la base de datos FEDRA del SEFV, globalmente, las notificaciones de pro-cedencia hospitalaria son el 35% y 8,8% las de carcter grave (2). Si se tiene en cuenta que un efectograve es generalmente atendido en el medio hospitalario, la probabilidad de que el mismo no sea noti-ficado es muy elevada. As, por ejemplo, un estudio encontr que solamente el 0,6% de los casos dereaccin adversa diagnosticados en urgencias de un hospital fue notificado espontneamente, cuandoel 14,3% de los mismos requiri ingreso, lo que da idea de su gravedad (3).

Por tanto, la hiptesis de que el CMBD pueda servir para fines de farmacovigilancia parece facti-ble, ya que la obligatoriedad de reflejar las variables diagnsticas del ingreso y el hecho de que lasmismas se hallen codificadas, permite su consulta informtica, habindose sealado su utilidad, entreotras, para: aumentar la deteccin de reacciones adversas graves, generar seales nuevas, realizar com-probaciones-estimaciones de incidencia, desarrollar estudios de fase IV, estimar costes de los ingresoshospitalarios debidos a RAM (4).

En esta exposicin se describen los resultados de algunas experiencias llevadas a cabo, o en cursode realizacin, y se discuten los problemas que en su desarrollo se han detectado.

MATERIAL Y METODO

El Servicio Vasco de Salud (Osakidetza) dispone en cada uno de sus hospitales de un sistema infor-mtico (ASL 400), que contiene gran parte de la informacin de gestin de los pacientes que acudenal mismo. Este sistema incorpora adems, diversas aplicaciones, como son el programa de generacinde informes al alta hospitalaria (Infogen), el programa de gestin clnica de pacientes (Clinic) o la apli-cacin ExploGRD, que utiliza la clasificacin de enfermos hospitalarios por grupos homogneos encuanto a consumo de recursos y diagnsticos clnicamente similares (5), que permite, adems, parafines de farmacovigilancia, buscar cdigos relacionados con efectos adversos a medicamentos. Porrazones diversas, entre ellas geogrficas (el Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad Autnoma


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Identificacin del hospital

N de historia clnica

N de asistencia

Fecha de nacimiento

Sexo

Residencia

Financiacin

Fechas de ingreso y alta

Fecha de intervencin

Circunstancias del ingreso y alta

Mdico o Servicio de alta

Diagnstico principal

Diagnsticos secundarios

Procedimientos quirrgicos y obsttricos

Otros procedimientos

Peso recin nacido

Tiempo de gestacin

Cdigo E. (causas de lesiones)

Variables administrativas Variable clnicas

Vasca se ubica en Bizkaia), los estudios se han realizado en el Hospital de Cruces, hospital de 900camas, de nivel terciario, centro de referencia en la zona norte de Espaa, y, en el Hospital deGaldakao, hospital general de 400 camas, ambos hospitales situados en Bizkaia.

En cuanto al mtodo de trabajo, en primer lugar, se cre una lista informatizada de diagnsticosCIE-9 considerados como alertantes de una posible RAM (en total 577), similar a otras publicadas (6).Esta lista contiene tanto los cdigos directamente relacionados con efectos adversos a medicamentos(cdigos E), como aqullos que pueden expresar una reaccin adversa a medicamentos en determina-dos casos (3), por ejemplo, agranulocitosis. En cada estudio, el sistema ASL 400 del hospital fue inte-rrogado sobre la existencia en el informe de alta de los pacientes, de algn diagnstico alertante (tantoprincipal como secundario), obtenindose una relacin de pacientes conteniendo el cdigo CIE-9, ladescripcin del mismo, el n de historia clnica, la fecha de ingreso y alta, el servicio hospitalario, elnombre del paciente y el cdigo de agrupacin GRD. Cada caso referido en el listado fue analizadoindividualmente, mediante la lectura del informe de alta, obtenido a travs del programa de gestin cl-nica de pacientes (Clinic), verificando si se trataba de una RAM, si sta se produjo en el hospital o fuela causa del ingreso, y, si su descripcin coincida con los cdigos asignados, con el fin de detectar loselementos susceptibles de mejora.

RESULTADOS

Deteccin de reacciones adversas en pacientes hospitalizadosEn un estudio realizado en el Hospital de Galdakao (7), en el perodo enero-marzo de 2002 se pro-

dujeron 5.374 altas hospitalarias, y se detectaron 87 RAM (1,6 % de altas), 56 mediante los cdigosE, 26 a travs de otros cdigos alertantes y 5 codificadas inadecuadamente. De los cdigos E los msproductivos fueron el E933.1(frmacos que causan efectos adversos, antineoplsicos) (9 casos) yE935.3 (salicilatos) (7 casos); de los cdigos alertantes el 995.2 (efecto adverso de frmaco no espe-cificado) (5 casos). Los medicamentos implicados en las RAM fueron 102 y los grupos teraputicosms frecuentes, el nervioso (32 casos), antineoplsicos (18), cardiovasculares (17), antiinfecciosos(15), hormonas (corticoides) (9). En cuanto a la distribucin de RAM (total 111) por sistemas, los msafectados fueron el digestivo (28 casos), la sangre (22), SNC (13), piel (10), cardiovascular (10). En44 casos la RAM motiv el ingreso, en 28 se produjo en la hospitalizacin y en 15 se detect al ingre-so. La calidad de la codificacin fue buena, slo el 5,7% (5 de las RAM) carecan de cdigo alertan-te; otros defectos fueron errores en la asignacin del medicamento a su grupo teraputico y falta deuniformidad en la codificacin de las intoxicaciones digitlicas o de las agranulocitosis o anemia apl-sica.

Deteccin de reingresos hospitalarios asociados a RAMEn un estudio realizado en el Hospital de Cruces (8), enero a diciembre de 2000, hubo 42.864 altas

hospitalarias, y se detectaron 1.196 ingresos relacionados con RAM. Restringiendo a 60 das el per-odo ventana mximo entre los ingresos para considerar que el reingreso pudiera estar causado por losmedicamentos y, siguiendo la metodologa antes indicada, se obtuvieron 121 reingresos relacionadoscon RAM, 65 hombres (53,7%) y 56 mujeres (46,3%). Los medicamentos implicados en las RAM fue-ron 105 y los grupos teraputicos ms frecuentes los antineoplsicos (78), los corticoides (8), cardio-vasculares (5), el nervioso (4). En cuanto a la distribucin de RAM (total 158) por sistemas, los msafectados fueron la sangre (84), el digestivo (31), endocrino-metablico (14), y generales (12). En esteestudio se encontraron algunos problemas, a diferencia del anterior, como la falta de codificacin delmedicamento responsable de la RAM (hubo 121 casos y slo se identificaron 105 medicamentos). Esdecir, que an existiendo un diagnstico de RAM (p.ej. cdigo 995.2), ste no llevaba un segundocdigo concretando el medicamento (cdigo E).


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Estudio del coste de los ingresos hospitalarios causados por RAMEn un estudio realizado en el Hospital de Galdakao (9) (enero a diciembre de 1999) hubo 18.982

altas hospitalarias y se identificaron 125 admisiones (0,65%) causadas por una RAM. El coste total,estimado de acuerdo con la agrupacin GRD de su diagnstico, fue 39.940.195 pesetas. La estimacindel coste de cada caso oscil desde 283.523 pts (episodio de sangrado intestinal asociado a AINE) a481.543 pts (episodio de aplasia medular con ingreso en intensivos). Una extrapolacin del coste altotal de ingresos estimados de RAM durante el ao (3-6% de los ingresos) encontr que el coste pudohaber sido entre 187 (3%) y 373 (6%) millones de pesetas y entre 43 y 93 millones/ao los evitables.El estudio concluy que la estimacin del coste de las RAM puede ayudar a los gestores clnicos adecidir acerca de la rentabilidad de las medidas para evitarlas y que la clasificacin GRD era una herra-mienta til para la estimacin del coste.

Estudio de amplificacin de seales y estimacin de incidencia A raz de la generacin de la seal de rabdomiolisis asociada a cerivastatina (marzo 2000), se

intent una estimacin de la incidencia de ingresos por dicha patologa en el rea de cobertura de losdos hospitales mencionados (toda Bizkaia excepto la capital), ya que se dispona del nmero de pres-cripciones del frmaco en el Area. Para su bsqueda en el CMBD se emple el cdigo CIE 728.89(rabdomiolisis). Se identificaron algunos pacientes con dicho diagnstico, pero ninguno conllevaba undiagnstico RAM inespecfico (995.2, efecto adverso no especificado de frmaco) o tena codificadala cerivastatina (E942.2, frmacos antilipmicos), por lo cual el estudio no se pudo continuar.

Este tipo de estudios es ms exacto en el clculo de la incidencia, cuando se trata de un medica-mento de uso hospitalario, ya que en dicho caso el denominador de la incidencia es el nmero depacientes expuestos y no una estimacin basada en la prescripcin.

Estudio de generacin de sealesLa bsqueda, tanto mediante alguno de los cdigos especficos de medicamentos (serie E930 al

E949) o de patologas seleccionadas y la posterior revisin de las historias clnicas obtenidas, la cualpara ser productiva, en este caso, no puede limitarse a los episodios de ingreso hospitalario y ha deampliarse al conjunto de la historia, permite el seguimiento y deteccin de asociaciones medicamen-to-reaccin a frmacos utilizados en el tratamiento de la patologa, sobre todo a las nuevas aportacio-nes teraputicas y con mayor nfasis en medicamentos de uso exclusivo hospitalario. Ejemplos de loanterior seran, en el momento de la introduccin en el mercado de infliximab el seguimiento de lospacientes con diagnstico de artritis reumatoide, susceptibles de recibir en algn momento el frmacoo pacientes VIH y nuevos antirretrovirales.

DISCUSION

La deteccin de efectos adversos causados por medicamentos a partir de los diagnsticos consig-nados en los informes de alta hospitalaria se viene realizando desde hace bastantes aos, habindosepublicado gran nmero de estudios en tal sentido, tanto en Espaa (10) como en otros pases (11).Desde el punto de vista metodolgico, dichos estudios se han basado, generalmente, en la utilizacinde estrategias para la seleccin de los casos, dada la imposibilidad de consultar todos los pacientes queingresan en un hospital, como son las listas de diagnsticos alertantes (3, 10), la pregunta directa a losmdicos responsables, por parte de los monitores de cada estudio, u otras estrategias. El paso siguien-te consista en la revisin manual e individual de los informes contenidos en la historia clnica delpaciente, habitualmente escritos a mano, para confirmar o descartar la sospecha de RAM, as como,recoger los datos pertinentes. Estos mtodos han sido de indudable importancia en el pasado, permi-tiendo en muchos centros conocer el alcance del problema de los efectos adversos, si bien, dada sulaboriosidad e importante consumo de tiempo no han sido, en general, experiencias continuadas en eltiempo, sino que se han limitado a perodos ms o menos cortos (meses o aos) a expensas de la dis-ponibilidad de monitores (residentes o becarios) y de financiacin expresa para su realizacin. Slo


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ms recientemente se han publicado estudios con utilizacin de herramientas informticas e incluyen-do diagnsticos CIE-9 (12,13) y GRD (14). Los resultados de estos ltimos estudios, en trminos derendimiento, han sido inferiores a los ms clsicos. As, en un estudio, antes citado (6), se observ quela deteccin de readmisiones hospitalarias asociadas a RAM mediante la utilizacin de diagnsticosCIE-9, fue del 0,5%, y la obtenida a travs de la revisin de historias clnicas del 2,4%.

En otro orden de cosas, las limitaciones de la utilizacin de las nuevas herramientas de deteccinde RAM, basadas en el CMBD, son importantes, algunas inherentes al mtodo. Una de las ms rele-vantes, sin duda, es su absoluta dependencia de la mencin expresa de la RAM, en el informe redac-tado por el mdico; como resulta obvio, slo lo que se transcribe es sujeto de codificacin. Por unaparte, es conocida la importante carga de prevencin con la que funciona el pensamiento de la mayo-ra de los mdicos, lgica por otra parte, que les hace ser precavidos en la atribucin de la imputabili-dad de un diagnstico clnico a un medicamento, e incluso que cuando la misma se sospeche, la des-cripcin adopte trminos matizados como probablemente relacionada o en asociacin con. Eltema se complica an ms si a lo anterior se aade la no infrecuente utilizacin de la historia clnica,informe de alta incluido, como prueba en las demandas judiciales por supuestas negligencias mdicas,con la dificultad que suele presentarse para que los jueces diferencien entre trminos de imputacincomo los anteriormente sealados.

Una segunda limitacin se presenta en e

jornadas de farmacovigilancia

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