FABAD Farın. Bil. Der.

7, 14 - 23, 1982

FABAD J . Pharm. Sci.

7, 14 - 23, 1982

Farmakokinetik İlac Etkilesmeleri , ,

Gül AYANOÖLU(*)

özet : Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri ilaçlann birbirleri ile ab· sorpsiyon, dağılım, metabolizma ve/veya eliminasyon düzeyinde etki­ıeşmelerini kapsamaktadır. Ve bunlar sonucunda bir ilaç diğerinin et­kisini arttırabilir, azaltabilir veya değiştirebilir.

Absorpsiyon düzeyindeki etkileşmeden özellikle absorpsiyonu zor olan ilaçlar etkilenir. Bu düzeydeki etkileşmelere ortamın pH'sı, mide b'arsak kanalının motilite veya salgılarında değişme, iyon çifti, komp­leks ve şelat teşkili gibi çeşitli fizyolojik ve fizikokimyasal nedenler sebep olabilir.

Çeşitli viiıcut proteinlerine, özellikle plazma proteinlerine bağlanma düzeyindeki yarışma sonucu bir ilaç diğerinin dağılımını etkileyebilir. Bu tip etkileşme özellikle oral antikoagülanlar, oral hipoglisemik a janlar ve bilirubin için önemlidir.

Biyotransformasyon düzeyinde etkileşme iki çeşittir : enzim indük· siyonu yapan bileşikler genel olarak bu enzimler tarafından yıkımla· nan ilaçl arın biyotransformasyonunu hızlandırarak etkinliklerini azaltır­lar. Ancak metabolitlerin aktif veya toksik olduğu hallerde indüksiyon diğer ilacın etkinlik veya toksisitesini arttırır. Bazı ilaçlar ise enzim inhibisyonu yaptıklarından bu enzimler tarafından yıkunlanan ilaç-

. ların etldnlik veya toksisitelerinde artmaya neden olurlar.

Böbreklerden ıtrah düzeyinde etkileşme ise idrar pH'sının değiş­

mesi veya 1.ubüler sekresvon düzeyinde yarışma sonucu olmaktadır.

Bu yazımızda Farmakokinetik ilaç etkileşmeleri üzerindeki li-teratür derlemesinin ilk kısmını teşkil eden absorpsiyon düzeyindeki etkileşmeler ile proteinlere bağlanma düzeyindeki etkileşmeler veril­mektedir .

PHARMACOKINETIC DRUG INTERACTIONS • l

Summary: Pharmacokinetic drug interactions cover the interac­tions during absorption, distribution, biotransformation and/or excre-

( '") H. ü. Eczacılık Fakültesi, Farmokoloji Bölümü, Hacettepe - Ankara.

14

tion. As a resuıt of these interactions, one drug can increase or decrease the activity of another drug or cause qualitative changes in its effect.

Drug absorption can be altered by changes in gastrointestinal motility and changes in the pH of gut fluids, binding or chelating can occur prior to absorption, and drugs can cause gastrointestinal lesions which may decrease the absorption of other drugs.

Interaction can occur as a result of competition for binding to various proteins. The concentration of some acidic drugs at the sites of action can be altered as a resuıt of displacement from plasma pro­tein binding sites. This type of interaction is especially important !or oral anticoagulants, oral hypoglyceamic agents and bilirubin.

Drug metabolism can be accelerated by administration of com­pounds which cause induction of liver microsomal enzymes and the usual result is decreased phannacological activity and tolerance. There are some exceptions where induction causes increase in the toxic!ty of a drug if its metabolites are toxic. Conversily, one drug may inhibit the metabolism of another causing cumulation and toxlcity.

Interaction during excretion is observed as a result of changes in urine pH or competition for acttve renal tubular secretion.

In this first part of the review of pharmacokinetic drug interactions, interaction at the level of absorption and protein binding are given.

Hastalar genellikle aynı devre­de birden fazla ilacı bir arada kul­lanmaktadırlar. İlaçlar arasında çok çeşitli etkileşmeler olabilir ve bunların sonucunda etkileri azala­bilir, artabilir, etkide kalitatif de­~işiklikler gelişebilir veya toksik etkiler ortaya çıkabilir. Bazen tera­pötik etkiyi arttırıp toksik etkile­ri azaltmak amacı ile ilaçlar bi­linçli olarak bir arada verilirler. Ancak çoğunlukla, değişik amaç­larla aynı devrede kullanılan ilaç­lar arasında oluşan etkileşmeler

sonunda istenmeyen durumlar or­taya çıkmaktadır.

bir ilaç diğerinin absorpsiyon, da­ğılım, metabolizma veya eliminas­yonunu etkilemek suretiyle vücut­taki seviyelerini, dolayısı ile etkin­liğini değiştirmektedir. Bu etkileş­

me düzeylerinin baş harfleri alı­

narak buna «ADME tipi Etkileş­

me»de denmektedir. Bu yazımızda

ADME tipi etkileşmelerin absorp­siyon ve proteinlere bağlanma dü­zeyinde olanlarına değinilecektir.

Burada konumuz olan farma­kokinetik etkileşmeler sırasında

1. Absorpsiyon Düzeyinde Etkileş­me:

özellikle absorpsiyonu zor olan ilaçlar bu tip etkileşmeye maruz kalırlar. Burada bir ilaç diğerinin

gastrointestinal kanaldan absorp-

15

siyon hız ve/veya nispetini değiş­

tirir. Absorpsiyon hız ve/veya nis­

peti azalır veya tamamen engelle­

nirse ,etki de buna uygun olarak

azalır veya kaybolur; arttığı takdir­

de ise toksisite_ görülme olasılığı da

bununla oranlı olarak artar. Bazı

hallerde absorpsiyonun hız ve nis­

petini değiştiren durumların birbi-

rinden ayırt .edilmesi,

bakımından önemlidir. sonuçları

örneğin

varfarin gibi uzun etki süreli bir

ilacın absorpsiyon hızının değiş­

mesi fazla önemli olmayabilir, an­

cak absorbe edilen total miktarın

değişmesi etkinliğini değiştirecektir.

Prokainamid gibi çabuk elimine

edilen bir ilacın absorpsiyon hızı­

nın yavaşlaması ise vücutta hiçbir

zaman terapötik seviyelere ulaşıla­

maması ile sonuçlanabilir (1).

Bu düzeyde etkileşme çeşitli

fizyolojik veya fizikokimyasal olay­

ların sonucu olabilir.

a) Gastrointestinal sıvıların

pH'sında değişme :

Ortamın pH'sındaki değişmeler

oral yoldan verilen ilaçların çö­

zünme ve iyonizasyon derecesini

etkileyeceğinden absorpsiyonu da

ilkiler. Asidik ilaçlar alkali ortam­

da daha kolay çözünürler, fakat

noniyonize fraksiyonları azalaca­

ğından absorpsiyonları yavaşlar.

Alkali ilaçlar için ise bunun tersi

geçerlidir . Bu nedenle antiasitler

gibi ortam pH'sını değiştiren ilaç­

ların diğer ilaçların absorpsiyonu

üzerine etkileri oldukça karmaşık­

tır (2. 3).

16

Antiasitler genel olarak alkali

ilaçların absorpsiyonlarını, çözü­

nürlüklerini azaltarak yavaşlatır­

lar 11). Aluminyum ve magnezyum

içeren antiasitlerin sulfadiazin, ki­

nin, izoniazid (4), klordiazepoksit

(5) gibi ilaçların, sodyum bikar­

bonatın da tetrasiklin absorpsiyo­

nunu !6) bu yolla, fenobarbital ab­

sorpsiyonunu (4) ise iyonizasyonu­

nu azaltmak suretiyle azalttıkları

gösterilmiştir. Fenilbutazon tableti­

nin absorpsiyon hızının ise mag­

nezyum hidroksit jeli tarafından

bir miktar hızlandırıldığı gösteril­

miştir (7).

Aluminyum hidroksit kısmen

de mide boşalmasını geciktirerek

kinin, izoniazid gibi ilaçların ab­

sorpsiyonlarını yavaşlatmaktadır (1).

Nonnarkotik analjezikler, anti­

kolinerjikler, yağlar ve yağ asitleri

de salgıları azaltarak mide pH'sını

arttırabilirler.

b) Kompleks, iyon çifti ve şe­

la t teşkili :

Bu durum için en tipik örnek

tetrasiklinlerin antiasitler,

preparatları veya kalsiyum

iyonları içeren besinlerle

demir gibi

beraber

alındıklarında absorpsiyonlarının

azalmasıdır. Tetrasiklinlerin iki ve

üç değerlikli metal iyonları ile

oluşturdukları şelatların absorpsi­

yonları çok düşüktür. Absorpsiyon­

daki azalma oranı iyonun tipi, tet­

rasiklin cinsi, şelatın stabilitesi,

pH gibi faktörlere bağlı olarak de­

ğişkenlik gösterir (8, 9).

Antiasitler de mide • barsak kanalında geniş · bir yüzey alanı

oluşturarak nitrofurantoin, nali­diksik asit, bazı sulfonamidler, ku­marin grubu antikoagülanlar, fe­notiazinler gibi anyonik ilaçları

bağlıyarak absorpsiyonlarını azal­tırlar (10) .

Kaolen, pektin gibi antidiyare­ik maddeler adsorpsiyon suretiyle veya kolestiramin gibi iyon değiş­

tirici reçineler de birçok ilacın ab­sorpsiyonunu azaltabilirler (2, 3, 10, 11). Örneğin, kolestıraminin kumarin grubu antikoagülanların,

digoksin, vitamin K, tiroksin, as­pirin ve parasetamolün, kaolen ve pektinin ise linkomisin, promazin ve aspirinin absorpsiyonlarını azalt­tıkları gösterilmiştir.

Bazı özel durumlarda ise komp­leks teşkili absorpsiyonu artırır. ör­neğin, dikumarol ve sulfadiazin ab­sorpsiyonu magnezyum hidroksit kompleksi halinde (1, 2) , kafein ve ergotaminin birlikte oluşturdukla·

rı kompleks gibi (3).

c) Mide boşaJma hızı :

İlaç absorpsiyonu esas itibariy­le ince barsaklarda meydana geldi­ğinden mide boşalma hızının de­ğişmesi ilaç absorpsiyonunu etkile­yecektir. Antikolinerjik etkinliği

olan ilaçlar ve morfin gibi narko­tik analjezikler mide boşalmasını

geciktirmeleri nedeni ile genellik­le diğer Haçların absorpsiyonlarını

azaltır veya geciktirirler n, 12, 13). Atropinin lignokain absorpsiyonu­uu (1) , propantelin ve benzerlerJ.

nin parasetamol, pivampisilin, tet­rasiklin ve diğer bazı ilaçların (1,2) absorpsiyonlarını geciktirdiği, des­metil imipramin gibi trisiklik an­tidepresanların veya difenhidramin gibi· antihistaminiklerin de <12) benzer etkileri olduğu gösterilmiştir.

Levodopa, penisilinler gibi mide or· tamında dayanıksız olan Haçların

ise absorpsiyon nispetleri mide bo­şalması yavaşladığı oranda azalır!2). öte yandan, digoksin gibi yavaş çö· zünen veya riboflavin gibi aktif transportla absorplanan ilaçlardan biyoyararlanım mide boşalması ya­vaşladığı oranda artar (14) .

Metoklopramid ise mide boşal­ma hızını arttırdığı için çeşitU

ilaçların absorpsiyonlarını hızlan­

dırır.

d) Gastrointestinal salgı ve motilitesi :

kanalın

Bu faktörleri değiştiren ilaç­lar diğer Haçların çözünme hız­

larını değiştirerek biyoyararlanım­

larını etkilerler.

Gantrisin, eritr.omisinin çozun­meyen esterleri, kloramfenikol pal· mitat gibi ön ilaçlar için bu du­rum önemlidir; motiliteyi arttıran

ilaçlar (ör. laksatifler) bunların ak­tif şekle dönüşmeden atılmalarına

neden olabilirler.

Antikolinerjikler, gangliyon blokörlert gibi motiliteyt azaltan ve transit süresini uzatan ilaçl~r

ise aktif transportıa absorplanan ilaçlardan biyoyararlanımı arttıra­

bilirler. Ancak, peristaltizmanın

17

azalması katı farmasötik şekil için·

de verilen ilaçların dağılma, çö­

zünme ve difüzyonunu yavaşlata­

cağından absorpsiyonu da azalta·

bileceğini hatırlamakta yarar var­

dır (2, 10).

e) Gastrointestinal mukozaya

toksik etki :

Paraaminosalisilik asit, neomi­

sin, kolşisin gibi ilaçlarla kronik

tedavi sırasında malabsorpsiyon

sendromu görülebilir ki, bu da di­

ğer ilaçların absorpsiyonlarını azal­

tabilir (1, 2, 10) . Bu özellikle tü­

berkülozda kombine tedavi yapı·

lırken !NAH ve rifampisin absorp­

siyonunun PAS tarafından azaltıl­

ması yönünden önemlidir.

Bu mekanizmalara ilaveten ay·

nı aktif transport mekanizması ile

taşınan ilaçlar arasında yarışma,

veya florayı değiştiren ilaçların di·

ğerlerinin absorpsiyonunu etkile­

mesi üzerinde de durulmaktadır,

fakat bunların önemi kesin değil­

dir.

2. Proteinlere Bağlanma Düzeyin­

de Etkileşme

İlaçlar vücutta bir arada bu­

lunduklarında birbirlerinin serum

veya doku proteinlerine bağlanma

nispetlerini, dolayısı ile dağılımla­

rını etkileyebilirler. Albumin fazla

sayıda ve çeşitli bileşikleri bağla­

dığından buna bağlanma düzeyin­

deki etkileşme bunlar içinde en

önemlisi olup çeşitli örnekleri var­

dır. Albuminin bağlama kapasitesi

sınırlı olduğu için ileri derecede

18

bağlanan iki ilaç aynı zamanda

vücutta bulunduklarında bağlan­

mak için birbirleri ile yarışabilir­

ler ve rölatif konsantrasyonları ile

afinite sabitelerine göre biri diğeri­

ni bağlanma yöresinden ayırabilir

ve serbest fraksiyonunu arttırabi­

lir. <Sonuçta ikinci ilacın farma­

lmlojik aktivitesi artabilir). Bazı

hallerde ise bir ilaç albumine bağ­

landığında konformasyon deği­

şikliğine neden olacağından diğer

ilaçların bağlanma nispetlerini

azaltabilir (3, 10, 11, 15, 16).

Bağlanma düzeyinde yarışma

suretiyle etkileşme özellikle ileri

derecede bağlanan ilaçlar için ö­

nemlidir, zira bağlanma nispeti art­

tıkça serbest fraksiyondaki değiş­

me artar. örneğin %99 bağlanan

bir ilaç için bu oran %98'e düştü­

ğünde serbest fraksiyon iki katına

çıkacaktır. Mamafih vücutta dağıl­

ma ve seyrelme sonucu etki yöre­

sindeki ilaç miktarındaki artış plaz­

mada gözlendiği kadar !azla olmaz.

İlaveten, eliminasyona uğrayan ilaç

miktarının artması da serbest frak­

siyondaki artışın önemini azaltır

(11, 16, 17) . Kısacası, bazı istisna­

lar hariç, bu tip etkileşmenin kli­

nik sonuçları sanıldığı kadar önem­

li değildir.

Bu düzeydeki etkileşmenin en

önemli örneklerini albümine ileri

derecede bağlanan asidik ilaçlar

oluşturmaktadır. Kumarın grubu

oral antikoagülanlar, tolbutamid ve

benzeri hipoglisemik sulfonilüreler

ve endojen bir bileşik olan biliru­

binin diğer asidik ilaçlar tarafı:ç.dan

Tablo 1. Klinik Yönden önemli Plazma Proteinlerine Bağlanma Dü zeyindeki İlaç Etkileşmeleri.

Uzaklaştırılan Bileşik Uzaklaştıran İlaç Klinik Sonuç Kaynak

Varfarin ve diğer kumarin grubu antikoagü­lanlar

Fenilbutazon Aşırı hipopro­trombinemi, kanamalar

10,15 -17,22

Oksifen butazon Klofibrat Salisilat Mefenamik asit Ibuprofen Kloral hidrat

16,17 16,17,26 10 16,27 24

(~ triklorasetik asit) Etakrinik asit Tolbutamid

10,16,17,27 16,27 21

'I olbutamid, klorpropamid ve benzerleri

Bilirubin

Fen il bu tazon Sulfisoksazol Sulfafenazol Sulfatiazol Parasetamoı

Salisilatlar Sulfisoksazol Salisilat Heparin

Aşırı hipoglisemi 16,17,27 10 16,17,27 16,28· 27,28 16,27

Kernikterus 17,29,32,33 30,31,33

Etkide artma 19 Digoksin Diazepam Klordiazepoksit Oksazepam

~ serbest yağ asitleri

albuminden uzaklaştırılmaları is­tenmeyen sonuçlar yaratabilir (Tab­lo I). Bir de heparin plazma ser­best yağ asitleri seviyesini arttır­

mak suretiyle indirek olarak bazı

ilaçların plazma proteinlerine bağ­lanma nispetlerini azaltmaktadır

(10, 11, 15 - 20). Oral antikoagülanların, örne­

ğin varfarinin fenilbutawn gibi ilaçlar tarafından serbest fraksi­yonunun arttırılması sonucu etki­sinde kısa süreli de olsa bir artma meydana gelecektir. Bu, klinik yön­den ciddi kanamalara yol açabilir.

Bunu önlemek üzere ikinci ilaçla tedaviye başlanmadan önce ve te­davi sırasında vartarin dozunun azaltılması önerilmektedir (16, 21-27).

Tolbutamid gibi oral antidiya.. betiklerin serbest fraksiyonlannda­ki artış ise hipogliseminin şiddet­

lenmesine yol açar ki, bu durum da hasta için tehlikeli olabilir (28, 29).

Bilirubinin serbest fraksiyonu­nun sulfonamidler, salisilatlar gibi ilaçlar tarafından arttırılması özel-

19

likle yeni doğanda tehlikelidir. Çok

kısa süreli de olsa bilirubinin sant­

ral sinir sistemine geçmesi kernik-

. terusa neden olabilir (30 - 33).

Furosemid, metotreksat gibl

antineoplastik ajanlar, fenitoin, ki­

nidin, sulfonamidler, diazoksit, pe­

nisilinler, antienflamatuvar ajan­

lar gibi ilaçlar arasında da etkileş­

me olabilmesi söz konusu ise de

bunlar arasında klinik yönden

önemli bir etkileşme bildirilme­

miştir 13, 15, 34 - 40).

Birçok bazik ilaç da plazma

proteinlerine ileri derecede bağlan­

dıkları halde bunlar için önemli

bir etkileşmenin gösterilmemiş ol­

masının nedeni, muhtemelen za­

hiri dağılım hacımlarının büyük

olmasıdır (3).

!Geliş Tarihi : 1.2.1932)

KAYNAKLAR:

ı. Prescott, L.F. Drug absorption

interactions _ Gastric emptying,

Drug Interactions, Ed. P.L.

Morselli, S. Garattini ve S.N.

Cohen'de Raven Press, New

York 1974. Sayfa 11.

Z. Prescott L.F. «Gastr9intestinal

absorption of drugsı>, Med.

Clin. N. Aıner, 58 <5), 907 - 916.

Symposium on individualisati­

on of Drug therapy. 1974.

3. Prescott, L.F. «Clinically im-

portant drug interactions»,

Drugs, 5, 161 - 186, 1973.

4. Hurwitz, A., «Gastrointestinal

drug absorption, Effects of an­

tia:cids» Drug Interactions, Ed.

20

P.L. Morselli, S. Garattini ve

S.N. Cohen'de Raven Press, New

York, 1974. Sayfa 21.

5. Greenblatt, D.J., R.I. Shader,

J.S. Harmatz, K. Franke ve J.

Koch - Weser. «Influence of

magnesium and aluminum

hydroxide mixture on chlor­

diazepoxide absorptiom>, Clin.

Pharmacol. · Ther., 19, 234 - 239,

1976.

6. Barr, W.H., J. Amir, ve L. Gar­

rettson, «Decrease of tetracycli­

ne absorption in man by sodium

bicarbonate», Clin. Phannacol.

Ther., 12, 779 - 784, 1971.

7. Loo, J.C.K., I.J. Mc Gilveray,

K.H. M!dha ve R. Brien, «The

effect of an antiacid and milk

on the oral absorption of

phenylbutazone tabletsY>, Canad.

J. Pharm. Sci., 12, 10 -11, 1977.

8. Chin, T.F. ve J.L. Lach, «Drug

diffusion and bioavailability :

Tetracyclin metallic chelation»,

Anıer. J. Hosp. Phann, 32, 625 -

629, 1975.

9. Neuvonen, P.J., Interactions

with the absorption of tetracy:c­

lines. New Eth. Med. Prog.,

March 1976, sayfa : 69 - 79.

10. Robinson, D.S. «Pharmacokine­

tic · mechanisms of drug inte­

ractions», Postgrad. Med., 57

(2), 55 • 62, 1975.

11. Nies, A.S., «Drug Interactions;

Med. Clin. N. Aıner., 58 C5),

965 - 975, 1974.

12. Lavigne, J - G ve C. Marchand. «Inhibition of the gastrointes­tinal absorption of p - amino salicylate (PAS) in rats and humans by diphennydramine», Clin. Pharmacol. Ther., 14, 404 -412, 197.

13. Nimmo, W.S., R.C. Heading, J . Wilson, P. Tothill, ve L.F. Pres­cott. «Inhibition of gastr ic emptying and drug absorption by narcotic analgesics», Brit. J. Clin. Pharmacol., 2,509 - 513, 1975.

14. Houston J.B., ve G. Levy. «Ef-fect of carbonated and an antiemet~c carbonhydrate and

beverages containing phosphoric

acid on riboflavin bioavailabi­lity and salicylamide biotrans­formation in humans», J. Pharm. Sci., 64, 1504 - 1507, 1975.

15. Yesair D.W., F.J. Bullock ve J.J. Coffey, «The pharmacody­namics of drug interactions», Drug. Metab. Review, 1, 35 - 70, 1972.

16. Koch - Weser, J, ve E.M. Seı.

lers, «Binding of drugs to se­rum albumim>, <Second of two parts). New Eng. J, Med., 294, 526 - 531, 1976.

17. Wardell, W.M., «Redistributi-onal drug interactions : A cri­tical examinations, of putative clinical examples», Drug Inte­ractions, Ed. P.L. Morselli, S. Garattini ve S.N. Cohen'de. Ra­ven Press, New York, 1974. Say­fa 123.

18. Wayne, A.C., «Pharmacologic implications of heparin interaıc­tions with other drugs», Drug Metab. Reviews, 5, 281 - 293, 1976.

19. Storstein, L. ve H. Janssen, «Studies on digitalis. VI. The effect of heparin on serum pro­tein binding of · digitoxin and digoxim>, Clin. Pharmacol. Ther., 20, 15 - 23, 1976.

20. Desmond, P.V., R.A.J.J . Wood, Cr. D. Dunn, Cr. R. Wilkin­son ve s. Schenker. «Effect of heparin administration on plas­ma binding of benzodiazepi­nes», Br . J. Clin Pharmacol., 9, 171 - 175, 1980.

21. Perrin, J.H., J .J. Vallner ve D.A. Nelson. «Some quantitati· ve investigations of the binding to and the displacement of bishydroxycoumarin from hu­marı serum albumin>, Biochem. Pharınacol., 24, 769 - 774, 1975.

22. Tillement, J .P., R. Zini, C. Mattei, ve E . Singlas. «Effect of Phenylbutazone on the bin· ding of Vitamin K antagonists to albumin», Europ. J. Clin. Pharmacoı., 6, 15 - 18, 1973.

23. Thomas, B.H., B.B. Coldweıı,

H.S. Buttar, ve W. Zeitz, «Effect of salicylate on the fate of bishydroxycoumarin in the rat», Canad. J. Physiol. Pharmacoı., 51, 205. 212, 1973.

24. Slattery, J.T., A. Yacobi ve G. Levy. · «Comparative pharmaco-

21

kinetics of coumarin anticoa­

gulants, XXV : Warfarin - Ibup-

rofen interaction

J. Pharın. Sci.,

1977.

in the rats»,

66, 943 - 947,

25. Slattery, J.T. ve G , Levy. «Ef­

fect of Ibuprofen on protein

binding of warfarin in human

serum», J. Pharm. Sci., 66, 1060,

1977.

26. Bjornsson, T.D., P.J. Meffin,

S. Swezey, ve T.F. Blaschke.

«Clofibrate displaces warfarin

from plasma proteins in man :

an example of a pure displa­

cement interaction,» J . Pharma­

col. Exp. Ther, 210, 316 - 321,

1979.

27. Sellers E.M. ve J . Koch - We­

ser. «Kınetics and clinical im­

portance of displacement of

warfarin from albumin by aci­

dic drugs». Ann. N.Y. Acad.

Sci., 179, 213 - 225, 1971

28. Brown, K.F. ve M.J. Crooks,

cDisplacement of tolbutamide,

glibenclamide and chlorpropa­

mide from serum albumin bY

anionic drugs», Biochem. Phar­

macol., 25, 1175 - 1178, 1976.

29. Brahmankar, D.M., Katre, N.Y.,

G.S. Bhoyar, C.T. Chopde.

«Drugs on protein binding of

tolbutamide:t>, Curr. Sci., 45, 412-

413, 1976.

30. Ole, S. ve G. Levy, «Interindivi­

duaı differences in the effect

of drugs on bilirubin plasma

binding in newborn infants and

22

in adults», Clin, Pharınacol.

Ther., 21, 627 - 632, 1977.

n. Oie, S. ve G. Levy. «Effect of

salicylic acid on pharmacoki­

netics of free and plasma pro­

tein - bound bilirubin in expe­

rimental unconjugated hyper­

bilirubinemia», J. Pharın Sci.,

68, 1 • 6, 1979.

32. Oie, S. ve G. levy. «Effect of

sulfisoxazole on pharmaıcokine­

tics of free and plasma protein -

bound bilirubin in experimen­

tal unconjugated hyperbilirubl­

nemie», J. Pharın. Sci., 68, 6 - 9,

1979.

33. Yacobi, A., Oie, S . ve G. Levy.

«Relationship between protein

binding of bilirubin, salicylic

acid and sulfisoxazole in serum

of unmedicated and phenobar­

bital treated rats», J. Pharın.

Sci., 66, 1025 - 1027, 1977.

34. Lund, L., P.K. Lunde, A. Rane,

O. Borga, ve F. Sjöqvist, «Plas­

ma protein binding, plasma

concentrations, and effects of

diphenylhydantoin in mam>,

Ann. N.Y. Acad. Sel., 179, 723 -

728, 1971.

35. Hultmark, D., K.O., Borg, R.

Elofsson, ve L. Palmer, «Inte­

raction between salicylic acid

and indomethacin in binding

to human serum albumim>, Ac­

ta Pharınaceut. Suecica, 12,

259. 276, 1975.

36. Kawamura, T., N. Yagi, K. Ya­

mahata, M. Ohnishi, J. Kado-

wasi, ve M. Takada. «Protein binding of sulfonamides and displacing effects of Sulfinpy­razone on the bound sulfona­mides in nephrotic patients in the remissive stage», Chem. Pharm. Bun., 28, 1331 - 1336, 1980.

37. Polacek, D. ve H. Mühlbaner. «The effect of displacement from protein binding on serum and tissue fluid ıevels of cep­hazolim>, Biopharın. Drug. Dispos., 1, 127 - 132, 1980.

38. DeSante, K.A., L.W., Dittert, S. Stavohansky, ve J.T. Doluisic. «Influence of sulfaethidole on

the human pharmacokineticc of Dicloxacillin», J . Clin. Phar­macol., 20, 534 - 542, 1980.

39. Carbon C., Contrepois, A.M., Vigneron ve S. Lamotte • Bar­rillon, «Effect of furosemide on extravascular diffusion, protein binding and urinary excretion of cephalosporins and aminog­lycosides in rabbits», J . Phar­macoı. Exp. Ther., 213, 600 - 606, 1980.

40. Roe, T.F., R.L. Podosin ve M.E. Blaskovics, «Drug interactions : diazoxide and diphenylhydan­toin», J. Pediatr., 87, 480- 484, 1975.

23