FABAD Farın. Bil. Der. 7, 5 - 13, 1982

F ABAD J . Pharın. Sci. 7. 5 - 13, 1982

(/3ilütı~el ?:Jatanıalar

Hamilelik ve Sigara İçme Filiz HINCAL (•)

Gül AYANOGLU ( .. )

Özet : Yüzyılımızda sigara içen hamile kadın sayısı giderek art­mıştır. Oysa, hamilelik sırasında sigara içmenin gebelik fonksiyonları ve fötaı gelişmeye çeşitli zararlı etkileri olduğu bilinmektedir. Dozla oranlı biçimde artan bu etkiler şöyle özetlenebilir :

Gebelik sırasında sigara içen annelerin bebeklerinde döğum ağırlı­

ğı ortalama 200 g daha düşüktür ve bu gelişme eksikliği çocuk büyür­ken de devam edebilir.

Sigara i{:enlerde spontan düşük, ölü doğum ve perinatal ölüm oran· larının da daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca ani çocuk ölümleri ve doğum sonrası hastalık oranı da artmaktadır.

Hamilelikte sigara içilmesinin bebekte bazı fonksiyonel bozukluk­lara yol açtığı, hatta 7 - 11 yaşına kadar çocuğun nörolojik ve entellek­tüel yeteneğini azalttığı gösterilmiştir.

Sigara içenlerde gebelik komplikasyonlarının artmış olması, ayrıca sigaranın içerdiği nikotin ve kan karboksihemoglobin düzeyinde artma

· yapması nedeni ile uterus içi hipoksiye yol açarak bu etkileri oluştur­duğu düşünülmektedir.

SMOKING DURING PREGNANCY

Sunıınary : In our century there has been a significant increase in the number of pregnant women who snıoke, although there has been great concern that smoking has a number of undesirable maternal and fetal effects. These dose related effects can be summarized as follows :

Birth weight of the babies of smoking mothers are on the average 200 g less than those of nonsmokers and postnatal studies suggest that these effects of tobacco smoke on growth may be long lasting.

(•) H. Ü. Eczacılık Fakültesi, Analitik Toksikoloji Bölümü, Hacettepe - An· ltara.

(**) H. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Bölümü, Hacettepe -Ankara.

5

Smoking during pregnancy is also associated with an increased risk

of spontaneous abortion, stili - birth or neonatal mortality. Moreover,

rate of sudden infant death syndrome and posnataı morbidity is higher.

Smoking most probably also has some long - term effects since the

children of smokers were recognized to have less satisfactory neurologi­

cal and intell~ctual maturafüın by the .age of about 7 years.

At present, the evidence suggests that the main factor responslble

for. thes~ .~ffects is fetal oxygen deprivation related to pregnancy com·

plications; the increase in circulating carboxyhemoglobin and reduced

.f&İaı · blood flo~- .due to nicotine, this intrauterine hypoxia resulting in

intrauterine growth retardation and/or death.

GtlttŞ -; '

· ·tçinde bµlunduğumuz yüzyılın

başından: bÜ yana sigara içen kadın

~ayısında giderek bir artma olduğu

,görülmektedir. · Yüzyılın başlarında

sigara içen- hamile kadın görmek

çok ender bir olayken, bugün örne­

ğin A.B.D.'de doğurganlık çağındald

kadınların %35'inin, hamilelerin ise

% 20 • 25'inin günde 10 adet civa- ·

rında sigara içtiği belirlenmiştir 11)

Bir diğer ülke, Avustralya'da yapı·

lari -lstatistikseI değerlendirmeler bu

oranın 15 yaşın üzerindeki kadınlar

:için % 29 olduğunu, birbirini takip

eden 343 ~oğum üzerinden y_apı~~n ..

bir · değerlendfrme de sigara Içen .·

anne oranının % 53 olduğunu orta-~ } -

ya ;koymuştur (2). Oysa sigara içi-

minin gerek gebelik fonksiyonları­

na, gerekse fötal gelişmeye zararlı

etkileri olduğu 100 yıldan beri dik­

kati çeken v.e üzerinde yoğun çalı­

şanlar yapılan bir konudur (3). Bu­

gµp. mevcut olan veriler,. sigaranın

fötus üzerinde 'dozla · iliş~ili ·olarak ···

çeşitli. zararlı etkilerinin , olduğunu

göstermektedir.

Doğuın Ağırlığı

Bebeğin doğum ağırlığı prena.

tal gelişmenin iyi bir göstergesi,

prenatal veya neonatal ölümlerin

tahmini için güvenilir bir ön veri­

dir. Ağırlığı 1500 g'ın altındaki be­

beklerde ölüm oranı % 45'dir. Bu

oran 2500 g ağırlığa kadar önemli

ölçüde azalır. 3500 - 4000 g arasında

çok düşüktür, 4000 g'm üzerinde tek­

rar artmaya başlar !4). Daha genel

bir ifade ile, doğum ağırlığı 2500

g'dan az olan bebeklerde ölüm ora·

nı normallere kıyasla 30 kez daha

yüksektir (5). Bu nedenle risk al·

tindaki. bebekleri ; tanımlamada do-~- --

ğum ağırlığı değerli bir gösterge

olarak kabul edilir.

Her birinde 300'ün üzerinde vak' -

anın incelenmiş olduğu 45'den fazla

çalışmanın son~çları, sigara içen an­

nelerin bebeklerinde içmeyenlere

kıyasla önemli ölçüde ağırlık azal­

ması olduğu - Üzerinde -birleşmekte­

dir. Bu azalma ortalama 200 g olup

40 - 430 g ar-asında değişir (1,6 -10).

Ağırlık azalması prematüriteye değil, uterus içi büyümenin gecik­mesine bağlıdır. Nitekim sigara içi­mi gebelik süresini etkilemez veya birkaç gün kısaltır tll). Azalma içi­len sigara sayısı ile, yani dozla iliş­kilidir (12). Hamilelik süresince si­gara içmeyen veya erken devredı:!

bırakan sigara tiryakilerinin bebek­lerinin ağırlığı hiç içmeyenlerden farklı değildir (13). Bu da sigara içenin fizyolojik özelliklerinin de­ğil, fakat sigara içiminin ana ne­den olduğunu gösterir. Mamafih gebelik sırasında sigara ile ilgili raktörlerin fötal büyüme ve geliş­

r:ıeye ençok etkili olduğu bir «kritik periyod»un varlığı konusunda fi­

kir birliği yoktur. Ayrıca sigara içenlerin bebek­

lerinin içmeyenlere kıyasla daha kısa ( ...... 1.4cm) doğduğu (7, 8, 14),

baş çevrelerinin de daha dar oldu­ğu (15, 16) gözlenmiştir. Ancak boy­la ağırlık eşlendiğinde boy farkının önemli olmadığı ortaya çıkmakta­

dır (17). Bu da boy farkının ağırlık azalmasına bağlı olduğunu düşün­

dürür. Bununla beraber annenin ye­tersiz beslendiği hallerde bebekler ince ve uzundur ve genellikle post­natal dönemde bunu telafi ederler. Oysa sigara içenlerin bebekleri postnatal dönemde de normalin al­tında kalırlar <14) . Hatta sigara içi­mine bağlı gelişme geriliğinin ileri yaşlarda da devam ettiği çeşitli ça­lışmalarla belirlenmiştir (18, 19).

Fötal Ölümler

Çok sayıda retrospektif ve pros­pektif çalışmanın sonuçlarına göre

sigara içenlerde spontan düşük or.a­nı yüksektir (20 - 22). Yaş, itiyadi spontan düşük, indüklenmiş düşük gibi efüili diğer faktörler dikkatle değerlendirildiğinde bile spontan düşük oranının sigara içimi ile iki katı arttığı görülmektedir (22).

Sigara içenlerde ölü doğum ve perinatal ölüm oranı da yüksektir (1). Bu oran içilen sigara sayısı

ile ilişki gösterir. Düşük doğum a­ğırlığı ile perinatal ölüm arasındaki ilişki yanında «abruptio placenta», «placenta praevia» gibi placental bozukluklar, prematürite, pnömonl ve diğer solunum bozukluklan da bu konuda etkendir (23). Artış ge­nellikle % 30 - 35 oranında olmakla birlikte bazı araştırmalara göre iki katına çıkabilmektedir.

Gebeliğin erken dönemindeki spontan düşüklerde genellikle fö­

tusta kromozon kırılmaları ve/veya malformasyonlar görülür. Bu ne­denle, eğer sigara içimi anomalilere sebep oluyorsa, bunlar yaşamı en­gelleyi,ci anomalilerdir diye düşünü­lebilir. Dolayısı ile sigara içenlerde­ki spontan düşük sıklığının fazlalı­ğı fötal hasara bağlanabilir. Ancak, annenin yaşı da göz önüne alındı­ğında sigara içen kadınlarda bunu kanıtlayacak kromozomal hasar bul­guları yoktur. Sağ kalanlarda görü­len malformasyonlarla sigaranın

ilişkisi konusunda da bazı tartışma­lar vardır. Anensefali, konjenital kalp bozuklukları, ürojenital bo­zukluklar ve yarık damak gibi mal­formasyon sıklığının sigara içenler­de fazla olduğu ileri sürülmüştür

(24). Özellikle santral sinir siste-

7

mi, göz ve kulak anomalilerinin si­

gara ile arttığı ileri sürülmekte ise

de aksi görüşler de dikkate alındı­

ğında genel bir değerlendirme ile

sigaranın malformasyon konusunda

önemli bir etken olmadığı söylene­

bilir.

Ani Bebek Ölümü Sendromu ve

Postnataı Morbidite

üç retrospektif ve bir prospek­

tif çalışmanın verileri sigara içen­

lerde ani çocuk ölümlerinin daha

sık görüldüğünü belirlemektedir

(25 - 28). Ölüm oranı içilen sigara

sayısı ile ilişki gösterir (26) . Ancak

yine de bu artışın uterus içinde si­

garaya maruz kalma sonucu mu ol­

duğu, yoksa doğumdan sonra sigara

dumanıyla pasif temasa mı bağlı

olduğu henüz açık değildir.

Sigara içimi ile doğum sonrası

hastalık oranı arasında da önemli

bir ilişki vardır. 10672 bebekte yapı­

lan bir araştırmaya göre 6 - 9 aylık

bebeklerde hastaneye başvurma ora­

nı gebelik sırasında sigara içimi ile önemli derecede artmaktadır 129).

Bronşit ve pnömoni nedeni ile ge­

lişler önemli ölçüde fazladır. Ancak

bir yaşından sonra farklar önem­

sizleşmektedir.

Sigara içen annelerde plasenta!

aril hidrokarbon hidroksilaz aktivi­

tesinde ileri derecede artmalar göz­

lenmiştir (7, 30) . Bu enzim sistemi

sigara dumanında da bulunan kar­

sinojenik polisiklik aromatik hid·

rokarbonların, ayrıca steroidlerin,

insektisitlerin ve çeşitli diğer çevre­

sel kimyasal maddelerin metaboliz-

8

malarında önemli role sahiptir. An­

cak bazı hayvan deneylerinin pozi­

tif sonuçlarına (31) ve sigara içen­

lerde kanser riskinin yüksekliğine

karşın, mevcut verilere göre sigara

içimi ile transplasental kanser ara­

sında ilişki yoktur.

Fonksiyonel Etkiler

Annenin sigara içmesini takip

eden birkaç dakika içinde fötusta

solunum hareketlerinde azalma ve

kalp hızında artma gözlenir ve bu

ortalama 90 dakika devam eder 132,

33). Bu etkinin karbon monoksit

veya diğer sigara bileşenlerinden

çok, nikotinle ilgili olduğu gösteril­

miştir (33) . Doğum ağırlığı düşük

olanlarda apne ve fötal soluma ha­

reketlerinde azalma daha fazladır.

Sigara içimi Apgar skoru fazla

etkilemez (34) . Ancak baş çevirme

ve emme fonksiyonlarında önemli

ölçüde azalma olmaktadır (35) . Böy­

le bebekler çevreye ve gördüklerine

karşı daha az ilgi gösterirler ve baş­

larını sola çevirerek atipik bir yat­

ma tarzları vardır (36). Diğer ta­

raftan sigara içen annelerin çocuk­

larında çocukluk hiperaktivitesi

yüksektir (37) .

Hamilelikte sigara içiminin u­

zun süreli etkileri İngiltere'de 11

yaşa kadar izlenen 1200 (19), Kana­

da'da 6,5 yaşa kadar izlenen 319

(18), A.B.D. de ise 7 yaşa kadar iz­

lenen 28000 çocuk (38) üzerinde ay­

rıntılı olarak incelenmiştir. Veriler,

7 yaş çocuklarında okuma yetene­

ğinde önemli ölçüde düşüklük, 11

yaşındaki çocuklarda genel yetenek,

okuduğunu anlama ve matematik testlerinde önemli ölçüde düşük not alma gözlendiğini ve sonuç olarak sigara içiminin nörolojik ve entel­lektüel gelişimi yavaşlattığını gös­termektedir.

Sigaranın Hamilelikteki Etkile­rinin Mekanizması

Sigara içimi ile fötusun uterus içi gelişmesinde gecikme, perinatal bozukluk ve ölüm oranında artma, doğum sonrası fonksiyonlarda ek­siklik gibi etkiler arasındaki ilişki

kesin olmakla birlikte temel meka­nizma aydınlatılmış değildir. Mev­cut veriler ana etkenin bazı gebelik komplikasyonları ve karboksihemog­lobin düzeylerinin yükselmesine ilişkin fötal oksijen eksikliği oldu­ğunu düşündürmektedir. Bu konu ile ilgili çeşitli hipotezler şöyle özet­lenebilir.

1) Gebelik komplikasyonları :

Sigara içenlerde antepartum ka· nama, membranların erken yırtıl­

ması, abruptio placenta, placenta praevia, göbek kordonu iltihabı,

amniyotik sıvı infeksiyonu gibi ge· belik komplikasyonları daha sık

gözlenir (1, 34, 39). Bunların hepsi uterus içi hipoksiye ve sonuçta ge­lişme gecikmesi ve ölüme sebep olabilir. İlginç olan husus, plasen­ta! bozukluklarda annenin o esna­daki sigara içme alışkanlığından

çok sigara içilen yıl sayısının önem­li olmasıdır (40). Sigara içenlerde preeklampsi sıklığı düşüktür, fakat toksemi gelişirse prenatal ölüm ris-

ki içmeyenlerden daha yüksek ol­maktadır (41) .

2) Annenin kilosu Sigara içenlerde beslenmenin genellikle

bozuk olması sonucu annenin ye­terince kilo almamasının, fötusun gelişmesini geciktirdiğini düşündür­

müşse de veriler bu hipotezi des­teklememektedir.

3) Yapısal hipotez Söz ko-nusu etkilerin sigara içimine de­ğil sigara içene ait faktörlere bağ­lı olduğunu iddia eden bu hipotez (42), hamilelik süresince sigara iç· meyi kesen tiryakilerin bebekleri­nin içmeyenlerden farklı olmaması ve aynı annenin bir hamilelikte içip diğerinde içmemesi sonucunda görülen farkların sigara içimiyle paralellik göstermesi bulguları ile zıt düşmektedir. Dolayısı ile etke· nin sigara içimi olduğu kabul edil­mektedir.

4) Hipoksi En çok kabul gören hipotez sigaranın uterus içi hipoksiye ·neden olarak fötus ve sonradan da bebeği etkilediğidir.

Hipqksinin nedeni kan karbonmo­noksit düzeyinde artış, solunum en­zimlerinin inhibisyonu veya niko­tin . etkisiyle _adrenerjik aktivitedeki artış sonucu fötal kan akımındaki azalma olabilir.

Kronik olarak sigara içenlerde karboksihemoglobin düzeyi %2 - 14 (içmeyenlerde %0.4 - 4.4), bu kişile­rin yeni doğan bebeklerinde ise % 1.1- 9.2 (içmeyenlerinkinde %0.2 -3.6) dir (43). Oysa karboksihemog­lobin oluşumu kanın oksijen taşı-

9

rna yeteneğini büyük ölçüde azal­

tır. Diğer tarafian karbonmonok­

sit, taşınmakta olan oksijenin he­

mo~lobine afinetisini artırıp di­

sosiyasyonunu azaltarak fötal do­

kuya oksijen transferini engeller

(1). Böylece sigara içimi, kan kar­

boksihemoglobirı. düzeyini artırarak

ve dokuya oksijen transferi işlemi­

ni bozarak fötal oksijenlenmeyi

azaltır. Oksijen yetersizliği fetusun

gelişimini engellediği gibi, özel~

likle oksijen düzeyinin

altına düşebildiği doğum

tehlikelidir.

normalin anında

İkinci önemli faktör nikotinin

sebep olduğu kateşolamin salıveril­

mesindeki artıştır. Kateşolaminler

uterusta vazokonstriksiyon nede-

niyle plasenta! kan akımının azal­

masına sebep olurlar. Sonuçta fö­

tusa besin ve oksijen taşınması kı­

sıtlanmış olur.

Sigara içenlerde «plasenta ağır­

lığı/doğum ağırlığı» şeklinde ifa·

de edilen plasenta katsayısı yük­

sektir (44). Nitekim aynı durum

yüksek yerlerde yaşayan hamile·

lerde ve anemik hamilelerde de gö·

rülür. Gözlenen bu plasenta! hi­

pertrofi, azalan oksijen transferini

artırmak üzere gelişen bir kompen.

sasyon mekanizmasının sonucudur.

Ayrıca plasenta çeşitli hormon­

ların ve besinlerin değişiminin ya­

pıldığı yer olduğu için, bu doku­

nun metabolik aktivitesindeki de­

ğişildikler uterus içi gelişmeyi et­

kileyecektir. Nitekim sigara içen­

lerde arilhidrokarbon hidroksilaz

aktivitesinde artış olduğuna göre

10

diğer bazı enzim aktivitelerinde de

değişiklikler olması mümkündür.

Sonuç ve Yorum

Görüldüğü gibi sigara içimi

1) Gebelik komplikasyonlarını

artırır

2) Spontan düşük olasılığını

artırır

3) Doğum ağırlığını azaltır

4) Fötal ve perinatal ölüm

oranını artırır

5) Doğum sonrası hastalık sık­

lığını artırır

6) (Uzun sürede) Gelişmeyi

azaltır

7) Nörolojik fonksiyon ve en­

tellektüel kapasiteyi azaltır.

Bu etkilerin tümü doz . cevap

ilişkisi göstermektedir. Sebep muh­

temelen ı..İterus içi hipoksi ve buna

bağlı fötal gelişim azalmasıdır. Ni·

kotin ve katran içeriği düşürülmüş

sigaralar ile (45) filtreli sigaralar

(46) da bu konuya çözüm getirme­

miştir. O halde çözüm için tek yol

hamilelik sırasında sigara

mektir. üstelik hamilelikle içme.

ilgili

sorunlar içinde en kolaylıkla en­

gellenebilecek risk faktörü de siga­

radır.

(Geliş Tarihi : 17.11.1981)

KAYNAKLAR:

1. Abel, E.L., «Smoking during

pregnancy. A review of effects

on growth and development of

offspring», Hum. Biol., 52, 593'·

625, 1980.

2. Harrison, K.L., McKenna, H., «Smoking during pregnan,cyı>,

Med. J. Aust., 1, 1020, 1976.

3. Simpson, W.J., «A preliminary report of cigarette smoking and the incidence of prematu­rityı>, Am. J. Obstet. Gynecol, 73, 808 . 815, 1957.

4. Baird, D., «The Epidemiology of Prematurity», J. Pecliatr., 65, 909. 924, 1964.

5. Chase, H.C., «lnfant mortality and weight at birth : 1960 Uni­ted States birth cohorb>, Am­J. Publ. Heaıth, 59, 1618 -1628, 1969.

6. Artvinli, M., Gültekin, M., Ba­rış, 1., Erkan, L., «Tütün İçme ve Gebelik» Tüberk. ve Toraks, 28, 195. 198, 1980.

7. Pelkonen, O., Karki, N.T., Koi­visto, M., Tuimala, R., Kaupp­lila, A., «Maternal cigarette smoklng, plasenta! arylhydro­carbon hydroxylase and neona­taı size», Toxicol. Letters, 3,

331 - 335, 1979.

8. Meredith, H.V., «Relation bet­ween tobacco smoking of preg­nant women and body size of their progeny : A compilation and synthesis of publlshed stu­dies», Hum. Biol., 47, 451 - 472, 1975.

9. Mulcahy, R., Murphy. J., Mar­tin, F., «Placental changes and maternal weight in smoking and nonsmoking mothers», Anı. J. Obstet., Gynec., 106, 703 -

-704, 1970.

10. Murphy, J.F., Mulcahy, R.,

Drumm, J.E., «Smoking and the fetus», Lancet, 2, 36, 1977.

11. Schwartz, D., Goujard, J., Ka­minski, M., Rumeou - Rouquet­te, C., «Sınoking and preg­nancy. Results of a prospoctive study of 6989 women», Rev. Eur. Etudes. Clin. Biol., 17, 867 - 879, 1972.

12. Persson, P., Grennert, L., Genn­ser, G., Kullander, S., «A study of smoking and pregnancy with special reference to fetal growth», Acta Obstet. Gyne. col. Scand. Supp., 78, 33 - 39,

1978.

13. Frazier, T.M., Davis, Goldstein, H., Goldberg, «Cigarette smoking and

G.H., I.D.,

pre-maturity. A prospective study», Am. J. Obstet. Gynec., 81, 988 -996, 1961.

14. Miller, H.C., Hassanein, K., Hersleigh, P., «Fetaı growth re­tardation in relation to mater­nal smoking and weight gain in pregnancy», Am. J. Obstet. Gynec., 1, 55 - 60, 1976.

15. Mau, G., «Smoking and the fetus», La.ncet, 1, 1972, 1976.

16. Davies, D.P., Gray, D.P., Ell­wood, P.C., Abernethy, M., «Ci· garette smoking in pregnancy : Associations with maternal

.weight gain and fetal growth», Lancet, 1, 385 - 387, 1976.

17. Hardy, J.B., Mellits, E.D., «Doe:; maternal smoking during preg­nancy have a long - term ef-

11

fect on the child», Lancet, ~.

1332 - 1336, 1972,

18. Dunn, H.G., McBurney, A.K.,

Ingram, S., Hunter, C.M., «Ma­

ternal cigarette smoking during

pregnancy and the child's sub­

sequent development : 1. Physi­

cal growth to the age of 6 1/2

years,» Can. J., Pub. Heaıth,

67, 499 - 505, 1976

19. Butıer, N.R., Goldstein, H.,

«Smoking in pregnancy and

subsequent child development»,

Brit. Med. J ., 4, 573 - 575, 1973.

20. Zabriskie, J.R., «Effect of ci­

garette smoking during preg­

nancy. A study of 2000 cases»,

Obstet. Gynecol., 21, 405 - 411,

1963.

21. Palmgren, B., Wahlen, T., Wal­

lander, B., «Toxamia and ciga­

rette smoking during preg.

nancy», Acta. Obstet. Gynecol.

Scand., 52, 183 - 185, 1973.

22. Kline, J ., Stein, Z.A., Susser, M.

Warburton, D., «Smoking: A

risk factor for spontaneous

abortion», N. Engl. J. Med., 297,

793 - 796, 1977.

23. Meyer, M.B., Tonascia, J.A~.

Buck, C., «The interrelations­

hip of maternal smoking and

increased perinatal mortality

with other risk factors : Furt­

her analysis of the Ontario

Perinatal Mortality Study, 1960 -

1961», Anı. J. Epidemiol., 100.

433 - 451, 1975.

24. Naeye, R.L., «Relationship of

cigarette smoking to congeni-

12

tal anomalies and perinatal

death», Am. J. Pathol., 90, 289

293, 1978.

25. Steele, T., Langworth, J .T.,

«The relationship of antenatal

and postnatal factors to sud­

den unexpected death in in­

fancy», Can. Med. Assoc., 94,

1165 - 1171, 1966.

26. Bergman, A.B. : Wiesner, L.A.,

«Relationship of passive ciga­

rette smolöng to sudden infant

death syndrome», Pediatries,

58, 665 - 668, 1976.

27. Schrauzer, G.N., Rhead, W.J.,

Saitzstein, S.L., «.Sudden infant

death syndrome Plasma vi­

tamin E levels and dietary fac­

tors», Ann. Clin. Lab. Sci. 5,

31 - 37, 1975.

28. Naeye, R.L., Ladis, B., Drage,

J.'S., «Sudden infant death

syndrome A prospective

study», Am. J. Dis. Child, 130,

1207 -1210, 1976.

29. Harlap, S., Davies, A.M., dn­

fant admissions to hospitaıs

and maternal smoking.» Lan·

cet, 1, 529, 1974.

30. Welch, R.M., Harrison, .. Y.E.,

Conney, A.H. Poppers, P.J.,

Finster, M., «Cigarette smoking

stimulatory effect on metabo­

lism of 3,4 - benzpyrene by

enzymes in human placenta»,

Science, 160, 541 - 542, 1968.

31. Bulay, O.M., Wattenberg, L.W.,

«Carcinogenic effects of subcu­

taneous administration of ben­

zo - (a) - pyrene during preg-

nancy on the progeny», Pro­ceed. Soc. Exp. Biol. Med., 135, 84 - 86, 1970.

32. M~nning, F, Wyn Pugh, E. Boddy, K., «Effect of cigaret­te smoking on fetal breathing movements in normal pregnan­cies», Brit. Med. J., 1, 552 - 553, 1975.

33. Manntng, F.A., Feyerabend, C., «Cigarette smoking and fetal breathing J. Obstet. 270, 1976,

movements», Brit Gynaecol., 83, 262 -

34. Cope, I., Lancester, P., Stevens, L., «Smoking in pregnancy», Med. J . Aust., 1, 73 - 77, 1973.

35. Martin, J .C., «Maternal alco­hol ingestion and cigarette smoking and their effects upon newborn conditioning». Alco. holism : Clin. Exp. Res., 1,

243 - 247, 1977.

36. Landesman - Dwyer, S., Killer, L.S. Streissguth, A.P., «Natu­ralisHc observations of new­borns : Effect of maternal al­cohol intake», Alcoholism : Clin. E:ıı:p . Res., 2, 171-177, 1978.

37. Denson, R., Nanson, J.L., McWalters, M.A., «Hyperkinesis and maternaı smoking», Can. Psychiatr. Assoc. J., 20, 183 -187, 1975.

38. Landesman - Dwyer, S., Eman­nuel, ı., «Smoking during preg­nancy», Teratology, 19, 119 - 126, 1976.

39. Naeye, R.L., Effects of ma­ternal cigarette smoking on

the fetus and placentaı>, Brit. J. Obstet., Gynaecol., 85, 732 -737, 1978.

40. Naeye, R.L., «The duration of maternal cigarette smoking, fe­tal and placental disorders», Early Hum. Dev., 3, 229 - 237, 1979.

41. Duffus, G.M., MacGillivray, I., «The incidence of pre - ec­lamptic toxemia in smokers and nonsmokers, 994 - 995, 1968.

Lan cet, 1,

42. Yerushalmy, J ., «The relati­orıship of parent's cigarette smoking to outcome of preg­nancy - impilications as to the problem of inferring causation from observed associatiom>, Am. J . Epidemiol, 93, 443 - 456, 1971.

43. Heron, H.J., «The effects of smoking during pregnancy. A

review with a previev», North Am. Med. J., 61, 543 - 548, 1962.

44. Wingerd, J . Christianson, R. Lovitt, W .V., Schoen, E.J ., «Pla. centaı ratio in white and black women, relation to smoking and anemia», Am. J. Obstet. Gynecoı. 124, 671 - 675, 1976.

45. Newcombe, R.G., «Cigarette smoking in pregnancy», Brit. Med. J. 2, 755, 1976.

46. Underwood, P.B., Kesler, K.F., O'Lane, J.M., Callagan, D.A., «Parentaı Smoking empirically related to pregrıancy outcomeı>,

Obstet. Gynecol., 29, 1 - 8, 1967.

13