İNHALE NİTRİK OKSİT TEDAVİSİ

Prof Dr Numan Numanoğlu

Dr Ferda Öner

Nitric oxide: a molecule of millennium! Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7

Say NO to ET! J. Auton Nerv Syst. 2000 Jul 3; 81(1-3): 271-7

NO and short-term hibernation: friend or foe? Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7

Oh no, not nitric oxide! Cent Afr J Med 1999 Jun; 45 (6): 160-3

•NO’nun kimyasal yapısı ve reaksiyonları *Oksijen ile reaksiyonu *Süperoksid ile reaksiyonu *Hem molekülü ile reaksiyonu•Endojen NO sentezi•İnhale NO tedavisinin fizyolojisi *Pulmoner vasküler sistemde etkisi *Hava yollarında etkisi•Akciğerlerde inhale NO tedavisinin klinik kullanım yerleri *Yeni doğanda kullanım *ARDS’de kullanım *Diğer pulmoner hipertansiyonla seyreden durumlarda kullanım (KOAH, Konjenital kalp hastalıkları, Akciğer transplantasyonu)•Toksisite

NO1980: EDRF

(Endotel kaynaklı relaksan faktör)

1987:

EDRF=NO

Serbest elektron içeren bir gazdır.İleri derecede lipofiliktirDüşük molekül ağırlığına, yüksek

çözünürlüğe sahiptir.

NO

ONOO

HB3+

Mx+1 Mx-1RS-NO

-NO2

RSH Mx

O2

O2-

Hb2+

NO-2

nitrit

Nitrojen dioksid peroxinitrit

methemoglobin

Oksijen-NO ReaksiyonuO2 ile birleşerek inaktif metabolitleri.nitrit ve nitrata dönüşür.

-d[NO]/dt = k.[NO]2.[O2]

NO2>10ppm: *Pulmoner ödem

*Alveolar hemoraji

*Tip II alveol hücre hiperplazisi

*İntrapulmoner fibrin, makrofaj, nötrofil akümülasyonu

Süperoksid-NO Reaksiyonu

NONO’nun O2

- ‘ye bağlanma hızı süperoksit dismutazdan 3 kez fazladır.

ONOO- Oxidation

Peroxidation

NitrationNO X LİPİD PEROKSİDASYONU

O2- (Süperoksid radikali) ONOO- (Peroksinitrit)

Hem Proteinleri İle Reaksiyon

Hem içeren proteinlerdeki Fe ve Fe sulfür merkezleri ile etkileşim

İntrasellüler enzim modülasyonuGuanylate cyclase StimülasyonCyclooxygenase NO Stimülasyon

NO İnhibisyonCytochrome p 450 İnhibisyon

NO

Hb2+

Hb3+

Nitrat (NO3-)

NO SenteziHN NH2 O NH2

C C

NH NH

CH2 CH2

CH2 CH2

CH2 CH2

CH CH

H2N C O NH2 C O

OH OH

+ O2 + N ONADPH

NOS

Tip I Tip II Tip IIIDiğer isimlendirmeBuluduğu hücreler

Ekspresyon

İntrasellüler yerleşimKalsiyum aktivasyonu

Nitrik oksit üretimiNonselektif inhibitörlerSelektif inhibitörlerKromozomal yerleşim

nNOSNöronİskelet kası

Constitutive e.g.Glutamat/reseptöretkileşimi nöronaldendritlerden NOsalınımına neden olur

Sitozol +

AzL-arginine analogları

12

iNOSİmmün hücelerVasküler düz kaslarEndotelEndo/myokardiyumHepetositlerAstrositlerFibroblastlarUyarılabilirSitokinler ile uyarın 2-6saat içinde massif NOsalınımına neden olur.

Sitozolik --İndüksiyon kortikosteroidve protein sentezinhibitörleri ile önlenir.

FazlaL-arginine analoglarıAminoguanidine17

eNOSEndotelPlateletEndokardiyumMyokardiyum

Constituve e.g.Ach/reseptöretkileşimi vaskülerendotelden NOsalınımına nedenolur.

Membran +

AzL-arginine analogları

7

İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi

Pulmoner Vasküler Sistemde NO NOS inhibitörleri sağlıklı kişilerde vasokonstriksiyona

neden olur. NOS inhibitörleri hipoksiye bağlı oluşan pulmoner

vasküler rezistans artışını arttırır. İnhale NO’nun pulmoner vasküler sistemde selektif

vasodilatör etkisi vardır. Normal şartlarda inhale NO’nun pulmoner vasküler

rezistans, PAB üzerine etkisi yoktur.

İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi

Hava Yollarında NONormal kişilerde ekshale edilen NO: 0.1-

100ppb (Büyük çoğunluğu üst solunum yolu kaynaklıdır.)

NOS inhibitörleri NO üretimini ve ekshale edilen NO miktarını azaltır ancak hava yolu iletimini bozmaz.

İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi

Hava Yollarında NO İnhale NO normal veya KOAH’lı kişilerde hava

yolu iletimini çoz az etkiler; fakat astım ve metakolin sonrası oluşan hava yolu hiperreaktivitesinde hava yolu iletimini arttırmada bir miktar etkilidir.

KLİNİK KULLANIM YERLERİ•Yenidoğanın solunum yetmezliği •ARDS•Pulmoner hipertansiyon KOAH Konjenital kalp hastalıkları Akciğer transplantasyonu

Yeni Doğanın Solunum YetmezliğiABD’de yaklaşık 35000 infant hipoksik solunum yetmezliğine bağlı mekanik ventilatöre bağlanmaktadır.

Mekonyum aspirasyonuPnömoni (Sepsis ile veya değil)RDSKDH (Pulmoner hipoplazi +)PPHN

TEDAVİ: Pulmoner kan akımını arttırmak

BAŞARI???????? İNHALE NO

PPHN(Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu)Doğum sırasında pulmoner arter basıncında

düşme olmamasıCiddi pulmoner hipertansiyonO2 tedavisine yanıt vermeyen hipoksemi

1992 Roberts

Kinsella

•58 full term PPHN’li infant çalışmaya alınmıştır.•PaO2<55mmHg•# inhale NO: 30•# Kontrol: 28 (Nitrojen gazı)•20 dakika içinde oksijenizasyonda artma: YANIT•Inhale NO alan çocukların %53’ünde, kontrol grubunun %7’sinde yanıt alınmıştır.•İnhale NO alan grupta ekstrakorporiyal membran oksijenizasyon (ECMO) ihtiyacı anlamlı olarak azalmıştır. (%40, %71)•Mortalitede fark yok (2/28, 2/30) The Inhaled Nitric Oxide Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 605-10

•N: 235•# inhale NO: 114•# Kontrol: 121(Oksijen gazı)•Tedaviye başlagıç dozu 20ppm, yanıt alınamaz ise 80ppm’e geçilmiştir.•İnhale NO alan grupta oksijenizasyonda anlamlı artma•ECMO ihtiyacında azalma (%39/ %54)•Mortalitede fark yok(16/114, 20/121) Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group: N Engl J Med 1997; 336: 597-604

•N: 155•Plasebo: nitrojen gazı•Doz: 5, 20, 80ppm•Bütün dozlarda oksijenizasyonda artma •ECMO ihtiyacı değişmemiştir. (%22, %34)•Mortalitede fark yoktur. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J. Pediatr 1998; 101:325-334

05101520253035404550556065

OI

ARDS PPHN Sepsis MAS CHD

- French Paediatric Study Group of Inhaled NO. Eur J Pediatr. 1998 Sep;157(9):747 52.

•n: 205 neonatal•70 RDS, 58 MAS, 43 PPHN, 34CDH•PaO2<60 YANITSIZLIK

ARDS ve İnhale NO Tedavisi

Mikrovasküler oklüzyonİntrapulmoner şantlaşmaHipoksemiPulmoner hipertansiyon

Mortalite % 50

•n: 30 ARDS•24. saatin sonunda inhale NO alan grupta hipoksi skoru kontrol grubuna göre anlamlı artmıştır.•30 günün sonunda inhale NO alan grubun %40’ı, kontrol grubunun %33’ü mekanik ventilatörden ayrılabilmiştir.•Mortalite oranında iki grup arasında fark yoktur. •SONUÇ: Hipokside düzelme + Survi üzerine etkisi yoktur Am J Respir Crit Care Med 1998: 157:1483-88

•n: 177(ARDS gelişiminin 72. saati içinde)•Plasebo: Nitrojen gazı•Dose. 1.25, 5, 20, 40, 80ppm•YANIT: Basal PaO2 değerinde %20’lik artış •Tüm grupta inhale NO dozundan bağımsız olarak yanıt oranı %60•Kontrol grubunda yanıt oran %24•Mortalite oranı, mekanik ventilatör ihtiyacı olmadan geçen gün sayısı, survi arasında fark yoktur. Inhale Nitrc Oxide in ARDS Study Grup

Crit Care Med 1998: 26; 15-23

•n: 268•Dose: 2, 10, 40ppm•İlk 96 saat içinde İnhale NO tedavisi ile Pa O2’de %20’lik artış olan hastalar randomize edilmiştir.(n.180)• İnhale NO effektif en küçük dozda 30 gün süreyle verilmiştir. •Akut akciğer hasarında geri dönüş???????•İnhale NO %61, kontrol %54•Mortalitede fark yok Intensive Care Med 1999:25: 911-919

Pulmoner Hipertansiyon ve NO

Pulmoner hipertansiyon; intimal kalınlaşma, kas hipertrofisi ve ekstrasellüler matrikste birikme

Vasodilatör

Antiproliferatif

eNOS gen ekspresyonunda azalmaeNOS gen ekspresyonu X Morfolojik değişiklikler eNOS ekspresyonunda etkilenme NEDEN Mİ?

SONUÇ MU?

Pulmoner Hipertansiyon ve NOKOAH:n: 22 KOAH, 15 Akciğer CaAsetilkolin ve adenozin difosfat ile

vasorelaksasyon KOAH hastalarında %50 azdır.Nitroprusid ile oluşan vasorelaksasyonda fark yok. KOAH hastalarında gelişen pulmoner

hipertansiyonun etkenlerinden biri de

EDRF bozukluğu ?????

N Engl J Med 1991; 324:1539-47

Pulmoner Hipertansiyo ve NOKOAH:KOAH hastalarında inhale NO ile kötüleşme ????

Lancet 1996; 347: 436-40

Pulmoner vasküler rezistansta azalmaSemptolarda düzelme PaO2’da düzelme Solunum fonksiyon testlerinde düzelme Egzersiz kapasitesinde düzelme Thorax 2000; 55: 109-113

Pulmoner Hipertansiyon ve NO Konjenital kalp hastalıkları

Konjenital kalp hastalıkları sıklıkla Pulmoner HT ile birliktedir ve tedavinin şeklini belirleyen en önemli parametredir.

Preoperatif dönemde inhale NO tedavisi ile PAB’da azalma ve oksijenizasyonda iyileşme sağlanabilir.

Roberts JD et al.

Circulation 1993; 87: 447-53

Pulmoner Hipertansiyon ve NO Konjenital kalp hastalıkları:

Konjenital kalp hastalıklarında düzeltme operasyonu sonrasında geçici pulmoner HT oluşur.

Nedenin pulmoner vasküler bypass’a bağlı vasküler hasar olduğu düşünülmektedir.

Circulation 1993; 88: 2128-38

Post operatif dönemde inhale NO kullanımı PAB’ı azaltabilir.

Pulmoner Hipertansiyon ve NOAkciğer Transplantasyonu

Akciğer transplantasyonu sonrası erken komplikasyonlar arasında pulmoner hipertansiyon önemli yer tutmaktadır.

Deneysel akciğer transplantasyonlarında NO miktarında azalma oluğu gösterilmiştir.

Post operatif inhale NO tedavisi ile klinik başarı ???????

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar

Sol Ventrikül FonksiyonlarıSol ventriküle dönen kan

akımını arttırır. Sol atriyum basıncı ve PCWP

artar. AKCİĞER ÖDEMİ

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar

ReboundPulmoner hipertansiyonSağdan sola şantlaşmaPaO2ENDOJEN NO

ÜRETİMİNDE DOWN REGÜLASYON

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar

Kanama Zamanıİnvitro trombosit

agregasyonu ve aglütinasyonunda azalma

İnvivo kanama zamanı etkilenemiştir.

İnhale NO Tedavisinde Sorunlarİnhale NO ToksisitesiNIOSH (25pppm’e kadar güvenli kullanım)

<100ppm dikkatli kullanım ile ciddi yan etki oluşmaz.MethemoglobinemiNO2 oluşumu

Sellüler toksisite

Güvenli İnhale NO Kullanımı

Mümkün olan en düşük NO konsantrasyonu kullanılmalıdır

NO ve NO2 konsantrasyon takibi

Monitörlerin düzeli kalibrasyonuMethemoglobin düzeyi takibiİnert gaz tanklarının kullanımıEkshale edilen NO’nun ortamdan

uzaklaştırılması

NN

(NO) Tanı Süre NO2 MetHb Yan etkiCritCareMed

199826:

15-23

177 120 ARDS 28gün

Max 3-4ppm3 Hastada

Max 5-7% 3Hastada

1 Hastada miyopati veajitasyon (1.25 ppmNO) 1 Hastada karaciğerenzimlerindeartma(1.25 ppm NO) 1 Hastada apne,hemoraji,kuagülasyonbozukluğu (40 ppmNO)

NEngl

JMed1997;336:605-10

58 30 PPHN 8gün

????? Median < 4%Max 18.2%Hastaların90% < 10%

İlk gün 1 HastadaMetHb 1%’den18%’e çıkmıştır.

N Engl JMed 1997;336: 597-

604

235 114 Hipoksiksolunumyetmezliği

14 gün Ortalama pikdüzeyi: 0.8 ppm

Ortalama pikdüzeyi: 2.4%

J Pediatr1997; 131:

55-62

205 182 PPHN 24 saat ???? Ortalama (24saat):1.3%(6 ppmNO)Max:5.1%(20ppmNO)

Belirgin yanetki yok

Pediatrics1997; 99:838-45

53 25 CDH 14 gün ??? ??? Ciddi yan etki yok

SONUÇNO pulmoner vasküler

fonksiyon ve disfonksiyonunda önemli rol oynar.

Pulmoner hipertansiyon ile seyreden hastalıklarda selektif vasodilatör olarak kullanılabilir.

Halen kullanımının deneysel olduğu unutulmamalıdır.

SONUÇGüvenli kullanım !!!!Spesifik hastalık

grupları !!!!Optimum tedavi

dozu!!!!Tedaviye optimum

başlama zamanı !!!!Diğer tedavi

rejimleriyle birlikte kullanımı!!!!