Kocatcpc Tip Dcrgisi (200 1), 2, 2 17- 223 The Medical Journa l ofKocatepe 2000 , A fyon Kocat cpc Universites i

NiTRiK OKsiT, NiTRiK OKsiT SENT AZ VE SARIMSAK

utmtc OXiD E, sttntc OXiD E SYNTHASE AND GARLiC

Giilizar ATMACA

Trakya Unive rsites i TIp Fakiiltesi Fizyo loj i ABO / Edimc

ABSTRACT:In this review, nitric oxide, nitric oxide synthase and effect s of garlic have been reviewed. Nitric oxide is produced from L-arginine by the enzyme nitric oxide synthase. There are two major classes of nitric ox ide synthase enzymes. The constitutive isoform s of its is found in endothelial cells and nevrons, where as inducible isoform of its is found in macroph ages. Nitric oxide is produced in several tissues, such as the vascular endothelium, neurons and immune cells . In vascular system, nitric oxide released from vascular endoth elial cells induces vasorelaxation and inhibits platelet aggregation and neutrophil infiltration. In addition, nitric oxide exerts a negative chronotropic effect on the heart and a negati ve inotropic effect on cardiac muscle cells. Allium sativum (garlic) has been employed as an herbal medicinal agent for thousands of years. The main active agent in garlic extracts is allicin, but several other chemicals have been isolated and studied. Garlic is thought to decrease blood pressure, inhibit platelet aggregation, reduce blood fat and cholesterol and to possess antibacterial and antifungal properti es. Recent experimental studies have demon strated several effects of garlic, including activation of endothelial nitric oxide syntha se and smooth muscle cell membran e hyperpolarization, which could decrease pulmonary vascular tone. In addition , seve ral studies have demonstrated that garlic dialysate has a significant antiarrhythmic effect in both ventricular and supraventricul ar arrhythmias. [Key words: Nitric oxide, Nitric oxide synthase, Garlic]

6ZET:Bu makaled e, nitrik oksid , nitrik oksit sentaz ve sanmsagm etkileri gozden gecirilrnistir. Nitrik oksit, nitrik oksit sentaz enzimi vasitasiyla L-arginind en olusur. Nitrik oksit sentaz enziminin iki ana smif vardir , Yapisal izoformlan endoteli yal hucreler ve noronlard a, uyanl abilir izoformu ise makro fajlarda bulunur. Nitrik oksit vaskiiler endotelyum, noronl ar ve immiin hiicreler gibi bircok dokud a yapihr. Vasktiler sistemde, endoteliyal hucrelerden salman nitrik oksit vazorelek sasyon olusturur, trombosit agregasyonunu ve notrofil infiltrasyonunu inhibe eder. Nitrik oksit direkt damar diiz kast hiicrelerini gevseterek kan damarlanrn dilate eder. Aynca, nitrik oksit kalpte negatifbir kronotropik etki ve kalp kasi hiicrclerinde negatifbir inotropik etki ortaya koyar. Sanrn sak binlerce yildir bitkisel ilac olarak kullarulmaktadtr. Sanmsak ekstrclerindeki temel aktif madde allicindir, arna baska bircok kimyasal madde de izole edilip incelenmistir, Sanmsagm kan basincuu dii ~lirdli g ii , trombosit agregasyo nunu inhibe ettigi, kan yag ve kolesterolunu azaltti gi, antibakteriyel ve antifungal ozelliklere sahip oldugu dusunulmektedir. Son deneysel calismalar, endotelial nitrik oksit sentaz aktivasyonu ve pulmon er vaskuler tonus azalrnasma neden olan duz kas hiicresi membran hiperpolarizasyonu dahil, san msagm bircok etkileri oldugunu gosterrnistir. Aync a, bircok calisma san msak dializatlannm hem ventrikiiler hemd e supraventrikiiler aritmilerde, onemli bir antiaritmik etkiye sahip oldugunu gostermistir. [Anahtar Kelimeler : Nitrik Oksit, Nitrik Oksit Sentaz, Sanmsak]

217

1987 yilmdan itibaren endotelden salman gevsetici faktor (1,2) olarak tamrnlanan nitrik okside iliskin cahsmalar giderek yogunlasrrustir. Bugiin nitrik okside iliskin 4000'in iizerinde makale olmasma karsm heniiz nitrik okside dair bilinmeyen pek cok sey vardtr, Aynca son yaymlarda nitrik oksit, nitrik oksit sentaz ve sanmsak arasmda bircok etki bakimmdan benzerlikler oldugu ileri siiriilmektedir. Bu yazida nitrik oksit, nitrik oksit sentaz ve sanmsagin etkilerine deginilmistir,

NiTRiK OKsiT VE NiTRiK OKsiT SENTAZ

NO arginin ve oksijeni, sitrullin ve NO'e ceviren bir reaksiyonda nitrik oksit sentaz (NOS) tarafmdan olusturulur. Nitrik oksit (NO), nitrojen ve oksijenin her birinin bir atomundan olusmus kilciik bir molekiildiir. NO oldukca reaktif, yanlanma omru 2-30 sn olan radikal bir molekiil olup, sinyal iletildikten soma spontan olarak nitrite donusiir. NO sentezi FAD, FMN, NADPH, tetrahidrobiopterin ve hem dahil cesitli kofaktorler arasmda elektron transferiniicerir, (3,4). NO'in gercekte iiy formu vardir ; NO'in kendisi, nitrosonyum katyonu ve nitroksil anyonu . Bunlann biraz farkli ozelliklere sahip olmasi, belki de NO'in cok yonlii etkilerini aciklayabilir (5). NO bazi etkilerini demir ihtiva eden enzimlere baglamp, enzimleri ya aktive ya da inhibe ederek gosterir, NO guanilat siklazm hem grubundaki demire baglandigi zaman enzim aktive olur ve hiicrede cGMP artisi ile hiicresel olaylar aktive edilir (3). .

NOS izoformlan iki kategoriye aynlir; 1)Yaplsal izoformlar noronal ve endotelial hiicrelerde hemen her zaman bulunur. Yapisal NOS izoformlan hiicre ici Ca++ diizeyi artip, Ca++ baglayici protein olan kalmodiilin Ca++ 'a baglanmcaya ve Ca++­kalmodiilin kompleksi NOS'a baglarup onu aktive cdinceye kadar inaktiftir. 2) Uyanlabilir NOS izoformu normalde makrofajlarda ve hepatositlerde yoktur, ama bu hiicreler spcsifik sitokinlerle aktive edildigi zaman uyanhr ve NOS enzimi olusturulur. Bir kez yapildiktan

soma hemen her zaman biiyiik miktarda NO sentezlerler. Biiyiik miktarda devamh NO olusumu patojenleri oldiiriir veya inhibe eder. NOS enzimi izoformlan iizerinde kalmodulin, FMN, FAD, NADPH baglanrna yerleri ve cAMP bagimh protein kinazla fosforilasyon yeri belirlenmistir (3,6-8) .

Aynca NO toksik etkiler gosterir; NO makrofajlann bazt sitotoksik etkilerine aracihk eden cis-akotinaz , NADH: ubikinon oksidorcdiiktaz vc NADH : suksinat oksidorediiktaz gibi demir sulfur ihtiva eden enzimleri inhibe cderek, glikolitik yolda gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz ve DNA sentezindeki ribonukleotid reduktaz enzirnini deaktive ederek ve DNA hasan yaparak yan etkilerini gosterir (9). NO glikolitik enzim gliseraldehit-3-fosfatdehidrogenazl onun bir ADP-riboz grubuna tutunarak inaktive cder , bu yiizden glikolizden ATP yapirmm bloke eder (3). .

NO'in prekursorii L-arginindir. Arginin metabolizmasmm in vivo organiz asyonu karmasik olup bircok organ arginin homeostasisinde rol oynamaktadir. Aminoasit metabolizmasmm absortif fazi esnasmda argininin bir kisnu splanknik bolge tarafmdan ahmp NO'e cevrilir , Splanknik alandan argininin ahrm net de novo arginin sentezinin regiilasyonu acismdan da onemlidir (10). Saghkli insanlara argininsiz diyet verilince plazma arginin konsantrasyonun dii~tiigii

gosterilmistir. Castillo ve ark. diyetle alman arginin miktannm degistirilmesi ile arginin sentczinde adaptif degisiklikler oldugunu, ama argininin diyetten kisa siireli olarak cikarnlmasmm biitiin viicutta NO sentez hizrm degistirmedigini ifade etmislerdir (11) .

NO'in stabil metabolitleri nitrit ve nitrat olup, termal hasar, yaslanma, bobrek yetmezligi gibi bircok faktor bu maddelerin plazma konsantrasyonlanrn ve uriner atihmlan etkilemektedir (12-14) . Reckelhoff ve ark. ratlarda hem serum L-arginin diizeylerinde

. hem de iiriner nitratlnitrit atihmmda yasla birlikte bir azalma oldugunu tespit etmislerdir (12) . Baska bir cahsmada ise termal hasar sonrasi plazma ve idrar NO, nitrit ve nitrat konsantrasyonunda artis oldugu gosterilmistir (13). Blum ve ark. ise kronik bobrek

218

yetrnezliginin NO yaprrnmda ve atihmmda bir azalmaya yol acngun bildirmisler ve L-arginin verilmesinin renal yetmezligin ilerlemesi uzerinde inhibitor bir etkiye sahip oldugunu ifade etmislerdir (14).

NO trombositler iizerine direkt etki ile prhtrlasmayi azaltir, NOS trombositler icinde de bulunur. NO trombosit adezyonunu ve agregasyonunu inhibe eder. Trombosit fosfolipaz-C'yi inhibe eden yada ADP-ribozun trombosit gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaza tutunmasmi saglayan trombosit guanilat siklazi ve adenilat siklazi aktive eden olast mekanizmalar NO iceririr (3) . Noronal ve endotelial NOS'm aksine uyanlabilir makrofaj NOS biiyiik miktarda NO olusumunu saglar. Biiyiik miktardaki NO bakteriler, mantarlar, parazitler dahil bircok patojenin etkisiz krlmmasirn saglar. Ozellikle mycobakterium tuberkulosis gibi hiicre ici patojenleri elimine eder (3) .

A~1rI miktarda NO yapimmm hipotansiyona neden oldugu dusiinulmektedir. Ozellikle sepsisle ilgili hipotansiyondan NO sahmrm sorumlu tutulmaktadir. NO'in fazla miktarda kan dolasirmna salmmasi arteryel duz kasda asm dilatasyona ve sonucta hipotansiyona neden olur (3 ,15,16).

NO periferik ve MSS de onemli bir biyolojik messengerdir. NO beyinde cGMP diizeyini artirarak norotransmitter gorevi yapar. NOS meduller ve pontin respiratuvar bolgelerde gosterilmis olup, NO'in solunumun kimyasal kontrolu uzerinde rol oynadigi diisiintilmektedir. NO'in beyin sapt solunum nukleuslarmda eksitator bir rol oynadigi bildirilmistir (17-19).

NO hem'e bagh bir mekanizma ile guanilat siklazm aktivasyonunu saglar ve cGMP konsantrasyonunda bir artisa neden olur; bu yolla kardiovaskiiler etkilerini gosterir, Damar endoteli damar diiz kas tonusunun kontrolunde az miktarda ve devamh NO sahmrm vasitasryla anahtar bir rol oynar (3, 20­23). Bir damardan kan akim hiz: artist ile ortaya ~l ka n silrtiinme stressi (Shear-Stress) fiziksel bir uyaran olup, endotel hiicreleri buna NO uretirnini artirarak cevap verir. Basmc degil 'kan akimmdaki arns NO iiretiminde ve damarlarda dilatasyona neden olur (3,20,21).

NO'in kalp uzerinde (-) kronotrop etkisi ve diiz kas hiicresini gevsetmesine benzer sekilde kalp kasi hucresi iizerinde (-) inotropik etkisi oldugu bildirilrnistir (3).

NO pulmoner ve sistemik vaskuler yatakta guclu duz kas gevsetici ozelliklere sahip lipofilik bir gazdir ve normal vaskiiler tonusun devam ettirilmesinde onemli bir rol oynar. Eksogen NO normal pulmoner vaskiiler yatak uzerinde etkili degildir, hipoksi ve diger bazi patolojik kosullarda daralrms vaskuler yatak uzerinde etkilidir (24, 25).

SARIMSAK VE NiTRiK OKsiT SENTAZ

Sanmsak binlerce yrldir bitkisel ilac olarak kullamlmaktadir. Sanmsak yagi bircok komponenet ihtiva etmesine ve yaygm bir sekilde incelenmesine ragmen, en iyi bilinen bileseni allicinin farmakoloj,k etkisi tam anlamiyla anlasrlarnarmstrr (26, 27). Ama yapilan bircok cahsma sanmsagm hipotansif, antitrombotik, antiinfeksiyoz, hipolipidemik, ve vaskiiler ozellikler gibi bircok farkh etkiye sahip oldugunu gostermektedir, Ve hatta lipid peroksidasyonundan membranlann korunmasmda sanrnsagm etkili oldugu ileri suriilmiistiir (26-29) . Aynca sanrnsagm antimutajenik ve anti kanser etkilerinin oldugu bilinmektedir (30,31).

Pismemis sanmsagm temel komponenti olan allicinden elde edilen ajoene bir organo sill fiir bilesigidir, Ajoene ( E, Z- 4,5,9­trithiadodeca-1,6,11-triene 9- oxide)'nin in vitro graniil sahrnrmm ve fibrinojen baglanmasmi inhibe ederek, trombosit agregasyonunu inhibe ettigi bilinmektedir (32, 33). Baska cahsmalarda da sanmsak ekstrelerinin trombosit agregasyonunu inhibe edici etkiye sahip oldugu ortaya konmustur (27, 33, 34). Yapilan son cahsrnalarda sanrnsagm terapotik etkilerinin cogunun NO'in fizyolojik etkileri ile paralel oldugu ve sanmsagm hiicrede NOS'm aktivitesini artmci etkiye sahip oldugu ifade edilmektedir. Bu yonde yapilan yaymlardan biri Das ve ark. lanna aittir. Das ve ark. Ian sanmsak ekstrelerinin epinefrin ve ADP tarafindan olusturulan trombosit agregasyonunu inhibe ettigini ve in vitro izole trombositlerde NOS

219

aktivitesini aktive ettigini bild irrni slerdir (27). Sanmsak ekstreleri yiiksek dozda trombosit fosfolipid degradasyonunu inhibe eder, trombositlerden tromboksan B2 ve lipooksij enazdan olusan iiriinlerin olusurnunu azaltir. Dusilk dozda ise trombosit fosfolipid degradasyonunu etkilemez, siklooksije naz ve lipooksij enaz enzimlerini inhibe eder (34).

Yapilan yayinlarda sarimsag m kan lipidlerini ve kolesteroliinii aza lttigi ifade edilmektedir (27,28,35). Ama bazi yaymlarda ise lipid ve lipoproteinler iizerinde sanrnsagm goster ilebilir bir etkisi olmadigi ileri surulmustur (36,37) . Simons ve ark. Ian yaptigi bir calismada (sanmsak ve placebo kontrollii ) san msak grubunda LDL-kolesterolUn 4.64±0.52 mmol/I ve plasebo grubunda ise 4.60±0.59 mmol/I oldugunu ve aynca HDL­kolesterol , plazma trigliserit ve lipoprotein (a) konsantrasyonlan nda da anlamh bir fark olmadrgim bildirmislerdir (36) .

San msak uygulamasi doza bagimh bir sekilde diiiretik ve natriiiretik etkiye neden olur. San msak uygulamasmdan ortalama 1 saat soma maksimum bir yamt ortaya cikar, 1.5-2 saat soma ise yarnt bazal sev iyelere iner (38,39) . Pantoja ve ark.lan anestez ili ratlara 2,4,ve 6 ug/kg (kuru agirhk ) dozunda sanmsak uyguladiktan soma diiiretik ve natriiiretik etkiyle birlikte kalp atim hizmda dereceli bir azalma goriildiigiinii ,ama kan basinci ve ECG ' nin etkilenmedigini bildirmislerdir (39) . Ayru arastmc i tarafindan anestezili kopek lerle yapilan bir cahsrnada ise 2.5-15 mg/kg intragastrik uygulanan sanmsagin diiiretik ve natriiiretik etki ile birlikte kan basmcmm azaldig i, yiiksek dozda ise(15-20 mg/kg) deneyin ilk 15 dakikasi esnas mda bradikardi ve Tvda lgasi inversiyon u ortaya ylktIgl bildir ilmistir (38) .

Bir kisim calismada sanrnsagm arterye l kan basmcirn etki lemedigi (36, 37, 39), bazilannda ise arteryel kan baSll1C1l11 d ii ~iirdii gii (28, 38, 40) ifade edilmistir, Literatiirdeki bu farklihklar kullamlan sanmsak dozuna ve sanmsak preparatma bagh olabilir. Pedraza-Chaverri ve ark.Ian sanrnsag in NOS' m kronik inhibisyonu ile olusan hipertansiyo nu onledigini bildirmislerdir, Kontrol ratlarda L-NAME (NOS inhibitoru) 'i n

hipertansiyon olusturdugu, ama san msak la beslenen ratlarda olusturmadigi saptanrmsnr . Aynca idrarla nitrit/nitrat anhmmm san msak la L beslenen ratlarda artng: bildirilmistir (4 1).

Hayvan deneylerinde san msak tedavisinin isoprenalin ile olusan kalp, karaciger ve pankreas hasan iizerinde koruy ucu etkiye sahip oldugu (28,4 2,43) ve ouabain intoksikasyonuna 2­bagh prematiire ventrikiiler kontraksiyo nlar ve ventrikiiler tasikardiy i baskiladigi gozlemlenrnistir. San rnsagm doza bagim li bir sekilde isoprenalinin (+) inotrop ve kronotrop etkisini aza lttigi ifade edilmistir (28) . 3_ San msag m aortanm yaslanmayla ilgili olan elastik ozellikleri iizerine, aterosk leroza ve kardiovas kiiler hastahklara karst koruyucu etkili oldugu bilinmektedir. iskem i ve of. reperftizyo n sonrasi ventrikiiler tasikardi ve ventrikiiler fibrilasyon gorulrnesi sanmsak kullarnrru ile onemli olciide azahr (37,44). Allicin ve ajoene aterosklerozda san msagin 5. faydah etkileri olan aktif bilesikleri olarak kabul edilir. Dirsch ve ark.lan allicin ve 6. ajoe nenin lipopolisakkaridle uyanl mis makrofajl arda uyanl abilir NOS ekspresyonunu inhibe ettigini bildirmislerdir (45) .

Yiiksek irtifa pulmoncr odern gelisiminin 7. altmda yatan neden hipoksik pulmoner vazokonstri ksiuondur. Fallon ve ark.lan san msagm ratlarda akut hipoksik pulmoner vazokons triksiyon u inhibe ettigini, aynca hem endoteli saglam hemde cndoteli cikan lrms 8. pulmoner arter halkalan nda doza bagimh bir vazodilatasyon yaptigim bildirmisler, ve yiiksek irtifa sernptomlan mn onlenmesinde san msag m faydah olacag mi ifade etrnislerdir (46).

San msak nadiren besin allerjisine neden olabilir, aynca kontakt dennatit ve asthma gorulebilir, Ozellikle bu etki ler duyar h 9. kisilerde ortaya cikabilir (47) . Aynca uzun siire ac birakilan ve ardindan yiiksek dozda san msak uygulanan ratlarda akut pulmoner odem nedeniyle olum meydana ge ldigi bildirilmistir (48) . Kisaca sanrnsagm fizyoloj ik etkileri doza bagimh olup, cok yonludiir. Duyarhgi olmayan kisilerde, bircok hastahkta II. temel medikal tedaviye yardimci olarak uygun dozda kullamlabilir, ve hatta saghk acismda faydah bir besin olarak onerilebilir.

220 .

KAYNAKLAR

I. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S:Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor: Nature 11­17:327(6122):524-6,1987

2. Ignarro LJ, Buga GM,Wood KS, et al : Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide: Proc. Nat!.Acad.Sci. USA:84(24):9265-9, 1987

3. Lowenstein CJ , Dimerman JL, Synder SH: Nitric oxide: A physiologic messenger. Ann Intern Med. :120;227­237,1994

4. White KA, Marietta MA : Nitric oxide synthase is a cytochrome P-450 type

. hemoprotein: Biochemistry. 28 : 31(29): 6627-31,1992

5. Ganong WF: TIbbi Fizyoloji.l Z.Baskr. Bans Kitabevil Ankara: 591 -724, 1996

6. Busse R, Mulsch A: Calcium-dependent nitric oxide synthesis in endothelial cytosol is mediated by calmodulin: Febs . Lett .4:265(1-2): 133-6, 1990

7. Bredt DS, Hwang PM, Glatt CE, et all: Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase: Nature. 27 : 351 (6329) : 714-8,1991

8. Bredt DS, Ferris CD, Synder SH: Nitric oxide synthase regulatory sites. Phosphorylation by cyclic AMP-dependent protein kinase, protein kinase C, and calcium/calmodulin protein kinase; identification of flavin and calmodulin binding sites : J .Bio!.Chem. 5:267( 16):10976-81,1992

9. Kwon SN, Lee SH, Choi CS, et al: Nitric oxide generation from Streptozotocin: Faseb J:8: 529-533,1994

· 10. Castillo L, ChapmanTE, Yu YM, et al: Dietary arginine uptake by the splanchic region in adult humans: Am . J. Physiol :265 : E 532-E539, 1993

II. Castillo L, Sanchez M, Vogt J, et al : Plasma arginine, citrulline and ornithine kinetics in aduts, with observations on

mtnc oxide synthesis: AmJ Physiol:268 :E360-E367,1995

12. Reckelhoff JF , Kellum JA , Blanchard EJ,et al: Changes in nitric oxide precursor L-arginine and metabolities, nitrate and nitrite with aging: Life­Sci :55(24):1895-1902,1994

13. do Rosario Caneria da Silva M., Mota Filipe H, Pinto RM, et al : Nitric oxide and human thermal injury short term outcome: Bums: 24 (3) :207-212,1998

14. Blum M, Yachin T, Wollman Y, et al: Low nitric oxide production in patients with chronic renal failure : Nephron : 79(3 ):265-268,1998

15. Meyer J, Lentz CW, Stothert JC, et al : Effects of nitric oxide synthesis inhibition in hyperdinamic endotoxemia. Crit.Care Med.22(2):306-312,1994

16. Ahlborg G and Lundberg JM: Nitric oxide-endothelin-l interaction in humans. J.App!.Physio!.82(5) :1593-1600,1997

17. Ocakcioglu B, and Yavuzer S: Learning and nitric oxide : J. of Ankara Med. School: 17(2):69-72,1997

18. Teppema L, Berkenbosch A And Olievier C: Effect of NW

_ nitro-L- arginine on ventilatory response to hypercapnia in anesthetized cats: 1.App!. Physiol: 82(1): 292-297,1997

19. Garthwaite J: Glutamate, nitric oxide and cell-cell signalling in the nervous system: Trends. Neurosci, Feb : 14(2) :60-7,1991

20. Baynes J and Dominiczak MH: Medical Biochemistry. London: 57-58,1999

21. Tunerir B, Besogul Y, Yavuz T,ve ark: Nitrovazodilatatorlerin kardio pulmoner Bypass sirasmda nitrik oksit-cGMP yoluna etkisi:Tiirk Kardio.Der.Ars . 26: (9):534­537,1998

22. Angele MK, Smail N, Wang P, et al :L­Arginine restores the. depressed cardiac output and regional perfusion after trauma­hemorrhage:Surgery. 124:394-402,1998

23. Blatter LA, Wier WG: Nitric oxide decreases [Ca+2]'i in vascular smooth muscle by inhibition of the calcium current: Cell-Calcium. 15(2): 122­31,1994

221

24. Koizumi T, Gupta R, Banerjee M,et al: release reaction by affecting the plasma -t~ Changes in pulmonary vasculer tone membrane internal microviscosity :

~during exercise. Effects of nitric oxide Biochem. Pharmacol. 38(8): 1321-8, 1989 (NO) synthase inhibition , L- arginine 34. Srivastava KC, Justes en U: Isolation and infusion , and NO inhalation: 1. Clin. effects of some garl ic components on Invest. 94(6): 2275-82,1994 platelet aggregation and metabolism of

25. Charan NB, Johson SR, Lakshmarayan S, arachidonic acid in human blood platelets: et al: Nitric oxide and p adrenergic Wien.Klin.Wochenschr. 10I(8) :293­agonist- induced bronchial arter ial 9,1989 vasodialtion: J. Appl. Physiol. 82 (2): 686­ 35. Harenb erg J, Giese C, Zimmermann R: 692 ,1997 Effect of dried garlic on blood

26. Mayeux PR, Agrawal KC, Tou JS, et al: coagulation, fibrinolysis, platelet The pharmacological effects of allicin , a aggregation and serum cholesterol levels constituent of garlic oil : Agent s. Actions. in pat ients with hyperlipoproteinemia. 25(1-2) :182-90, 1988 Atherosclerosis 74 (3):247-9 ,1988

27. Das I, Khan NS, Sooranna SR: Potent 36. Simons LA, Balasubramaniam S, von activation of nitric oxide synthase by Konigsm ark M, et al: On the effect of garlic: a basis for its therapeut ic garlic on plasma lipids and lipoprot eins in applications: Curr. Med. Res. Opin . mild hypercholesterolaemia: 13(5) :257-263,1995 Athero sclerosis 113(2):219-25,1995

28. Martin N, Bardisa L, Pantoja C, et al.Anti­ 37. Breithaupt-Grogler K, Ling M, Boudoulas arrhythmic profil e of a garlic dialysate H, et al: Protective effect of chronic garlic assayed in dogs and isolated atrial intake on elastic properties of aorta in the preparations: J of Ethnopharmacology elderly : Circul ation 96(8):2619-25,1997 43(1):1-8,1994 38. Pantoja CV, Chiang IC, Norris BC, et

29. Horie T, Murayama T, Mishima T,et al:Diuretic, natriuretic and hypotensive al:Protection of liver microsomal effects produced by Allium sativum membranes from lipid peroxidation by (garlic) in anaesthetized dogs:J­garlic extract: Planta. Med. 55(6):506­ Ethnopharmacol 31(3):325-3 1,199 1 8,1989 39. Pantoja CV, Norris BC, Contreras CM:

30. Wargovich MJ, Woods C, Eng VW : Diuretic and natriuretic effects of Chemoprevention of N- chromatographically purifi ed fraction of nitrosomethylbenzyl amine-induced garlic (Allium sativum): J­osephageal cancer in rats by the naturally Ethnopharmacol 52(2):I0 1-5,1996 occurring thioether, diallyl sulfid e: 40. Brandle M, al-Makdessi S, Weber RK, et Cancer. Res. +((23):6872-5 ,1988 al:Prolongation of life span . in

3 1. Zhang YS, Chen XR, Yu YN: hypertensive rats by dietary interventions. Antimutagenic effect of garlic (Allium Effects of garlic and linseed oil. sativum L) on 4 NOO-induced Basic.Ras.Cardiol. 92(4) :223-32,1997 mutagenesis in Escherichia coli WP2 41. Pedraza-Cha verri J, Tapia E, Medin a­:Mutat. Res. 227(4) :215-9,1989 Campos' ON, et al: Garlic prevents

32. Jamaluddin MP, Krishnan LK, Thomas hypertension induced by chronic inhibition A:Ajoene inhibition of platelet of nitric oxide synthesis: Life-Sci . aggregation: possible mediation by a 62(6):71-7,1998 hemoprotein: 42. Ciplea AG, Richter KD: The protective Biochem.Biophys.Res.Commun effect of Allium sativum and Crataegus on 153(1):479-86,1988 isoprenaline induced tissue necrosis in

33. Rendu F, Daveloose D, Debouzy JC, et al: rats: Arzneimittelforschung 38( II) :1583­Ajoene , the antiplatelet compoud derived 92,1988 from garl ic, specifically inhibit s platelet

222

43. Saxena KK, Cupta B, Kulshrestha VK : Effect of garlic pretreatment on isoprenaline-induced myocardial necrosis in albino rats: Indian J Physiol Pharmacol 24(3):233-6,1980

44. TsenseeH, Rietz B,Jacob R, et al: Cardioprotective actions of garlic (Allium sativum): Arzneimittelforschung 43(2):94­8,1993

45. Dirsch VM, Kiemer AK, Wagner H: Effect of allicin and ajoene , two compounds of garlic , on inducible nitric oxide synthase: Atherosclerosis 139(2):333-9,1998

46. Fallon MB, Abrams GA, Abdel-Razek TT, et al:Garlic prevents hypoxic pulmonary hypertension in rats: AmJ.Physiol. L283­L287,1998

47. Perez Pimiento AJ, Moneo I, Santauolalla M, et al: Anaphylactic reaction to young garlic : Allergy 54(6):626-9,1999

48. Joseph PK, Rao KR, Sundaresh CS: Toxic effects of garlic extract and garlic oil in rats: IndianJ.Exp.Biol. 27( 11):977-9, 1989

Yazarlar: G. ATMACA: Yrd. Doy. Dr. , Trakya U. TIp Fak. Fizyoloji A.B.D.

Yazisma Adresi: Yrd. Doy. Dr. Gulizar ATMACA, Trakya Universitesi Tip Fakiiltesi Fizyoloji ABD / EDiRNE Tel: 2357641 /1423

223