infeccion por citomegalovirus en pacientes con transplante renal
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INFECCION POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES CON TRANSPLANTE RENALDRA MARCELA CATALINA FANDIÑO VARGAS
RESIDENTE DE 2 AÑO DE MEDICINA INTERNA
HOSPITAL JUAREZ DE MEXICO
Cortés JA, et al. Consenso colombiano para la estratificación, diagnóstico, tratamiento y prevención de la infección por citomegalovirus en pacientes adultos con trasplante renal. Infectio. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2015.10.005
INTRODUCCION El trasplante renal es sin duda el tratamiento
de elección para pacientes con enfermedad renal crónica en fases avanzadas; sin embargo, el uso de inmunosupresión crónica con el objetivo de evitar el rechazo e impactar en la sobrevida del injerto y del paciente es un factor determinante en el riesgo de infección.
El citomegalovirus es una de las principales causas de infección y enfermedad en receptores de trasplante renal, con un notorio impacto en términos de morbilidad, mortalidad y costos.
Kotton CN,Kumar D, Caliendo AM, et al., International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation. 2010 Apr15;89(7):788).
El citomegalovirus (CMV) continúa siendo uno de los agentes infecciosos más importantes en la población trasplantada.
Son muchos los pacientes que presentan en el postrasplante infección por CMV, desarrollando, algunos de ellos, enfermedad con invasión tisular, ocasionando elevada morbimortalidad tanto para el injerto como para el paciente.
Según la presentación clínica, la extensión y la gravedad de la enfermedad, se recomienda el tratamiento con antivirales y reducción de fármacos inmunosupresores a la dosis más baja posible segura para el injerto.
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EPIDEMIOLOGIA El CMV se distribuye ampliamente en la población
general, con una prevalencia del 50-90%, que es mayor en los países en desarrollo y en las regiones con bajo nivel socioeconómico.
El riesgo de CMV está determinado por condiciones del huésped como edad, comorbilidades y características genéticas.
Sin embargo, los 2 factores de riesgo más relevantes son el estado serológico (la incidencia de enfermedad es mayor en grupos de alto riesgo: donante [D+], receptor [R−]) y en segunda instancia, el estado global de inmunosupresión.
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La infección ocurre preferentemente entre el segundo y sexto mes postransplante, con un pico entre el segundo y tercer mes, después de este periodo es rara, pero se ha descrito la existencia de infección tardía por CMV.
La función retardada del injerto y alto viral, carga (> 100 000 copias / ml) al momento del diagnóstico inicial predijeron la recurrencia.
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DEFINICION CLINICA
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Adicionalmente al estado serológico CMV, existen otros factores de riesgo
de infección que deberán considerarse
adicionalmente, como el estado global de inmunosupresión
determinado por el tipo de terapia, dosis,
duración y momento de utilización,
particularmente los medicamentos agotadores de linfocitos T, tanto como
terapia de inducción como tratamiento contra
el rechazo, así como factores del huésped
como edad, comorbilidades o
neutropenia.
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EFECTOS DE INFECCION POR CMV
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SITUACIONES DE RIESGO Relación serológica entre donante y
receptor (Donante positivo-Receptor negativo).
Tratamiento con anticuerpos mono o policlonales como terapia antirrechazo.
Desarrollo de la nefropatía crónica del injerto
Desarrollo de enfermedad vascular.
Frecuencia de infección y enfermedad por citomegalovirus y factores de riesgo para su desarrollo en pacientes pediátricos Bol Med Hosp Infant Mex 2012;69(4):355-366
Cortés JA, et al. Consenso colombiano para la estratificación, diagnóstico, tratamiento y prevención de la infección por citomegalovirus en pacientes adultos con trasplante renal. Infectio. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2015.10.005
ESTRATIFICACION DEL RIESGO PARA CMV
riesgo alto D+/R−, riesgo intermedio
D−/R+ y D+/R+ Riesgo bajo
D−/R−.
El estado serológico para CMV del donante y del receptor(referido en adelante como D/R) es el principal predictor de riesgo de infección o reactivación.
Paso 3una prueba serológica no conclusiva en eldonante debe ser asumida como positiva
Paso 2Si la serología del receptor es negativa,se debe repetir al momento del trasplante (fuerte, baja).
Paso 1 serología IgG (IgG CMV) antes del trasplante tanto en el donante como en el recep-tor
Henrique Pinto C, et al. Targeted preemptive therapy according to perceived risk of CMV infection after kidney transplantation. Braz J Infect Dis. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2016.08.007
Cortés JA, et al. Consenso colombiano para la estratificación, diagnóstico, tratamiento y prevención de la infección por citomegalovirus en pacientes adultos con trasplante renal. Infectio. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.infect.2015.10.005
DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN Y ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS Medir la carga viral (detección de ADN viral), con base
en la cual se podrán tomar decisiones respecto al inicio de terapia anticipada y se podrá monitorizar la respuesta a la terapia (fuerte, moderada).
Se recomienda realizar estudio histológico con inmunohistoquímica específica para CMV para el diagnóstico de enfermedad invasiva tisular (fuerte, moderada).
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El cultivo de virus CMV en sangre u orina tiene un papel muy limitado para el diagnóstico de enfermedad, por lo cual no se recomienda como método diagnóstico.
No hay recomendación acerca del uso de carga viral en muestras tisulares para el diagnóstico de enfermedad por CMV.
Se recomienda que los resultados de la carga viral para el diagnóstico de infección o enfermedad por CMV estén disponibles en un máximo de 72 h .
Henrique Pinto C, et al. Targeted preemptive therapy according to perceived risk of CMV infection after kidney transplantation. Braz J Infect Dis. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2016.08.007
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DIAGNOSTICO DEFINITIVO
Se basa en la detección de CMV en las muestras tisulares, con excepción en enfermedad de
sistema nervioso central y retinitis.
El diagnóstico histológico se basa en la identificación de
cuerpos de inclusión o antígenos virales en la biopsia mediante
inmunohistoquímica.
Los cultivos para CMV (vía células Shell o rutinarios) son
técnicamente difíciles de realizar, con tiempos muy prolongados para obtener
resultados; por lo tanto, su papel es muy limitado en el
diagnóstico de enfermedad invasiva tisular, sin embargo, su
procesamiento debe ser rutinario en biopsias de tracto
gastrointestinal.
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El compromiso de sistema nervioso central en
receptores de trasplante de órgano sólido es
extremadamente raro.
El diagnóstico de retinitis se basa en el examen
oftalmológico.
La carga viral positiva en líquido vítreo puede ser
útil en guiar el diagnóstico de retinitis.
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TRATAMIENTO
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Para el tratamiento de la enfermedad por CMV no severa, se recomienda valganciclovir 900 mg cada 12 h o
ganciclovir intravenoso 5 mg/kg cada 12 h como manejo de primera línea en adultos.
Valganciclovir y ganciclovir deben ser ajustados según la función renal.
Se recomienda el uso de ganciclovir parenteral en los casos de enfermedad que amenace la vida, en condiciones donde esté comprometida la biodisponibilidad oral o cuando no
exista adecuada adherencia al tratamiento .
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El ganciclovir intravenoso ha sido el “gold standard” como tratamiento para la
enfermedad por CMV en pacientes
trasplantados renales.
En este sentido, el valganciclovir oral
parecía ser una terapia segura y efectiva que simplificaba el manejo de la enfermedad por
CMV en pacientes trasplantados.
El valganciclovir es un precursor del
ganciclovir, que se absorbe y rápidamente
se metaboliza a ganciclovir en la pared
intestinal o en el hígado .
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VICTOR En 2007, Asberg A. et al. publican el estudio
VICTOR. Es el primer estudio randomizado doble ciego controlado donde se demuestra la no inferioridad del tratamiento con valganciclovir oral frente a ganciclovir intravenoso en la población trasplantada.
Valganciclovir as Treatment for Cytomegalovirus, Disease in Solid Organ Transplant Recipients Oscar Len, YCols, RESITRA Spanish Network for Research on Infection in Transplantation, Spain, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20–7
Se incluyeron 321 pacientes trasplantados de órgano sólido (74% trasplantados renales) que se
randomizaron a tratamiento de inducción con valganciclovir oral vs ganciclovir iv, seguidos de tratamiento de mantenimiento con valganciclovir
durante 4 semanas.
La proporción de erradicación viral fue comparable en ambos grupos, tanto en el día 21 (45,1% vs 48,4%), como en el día 49 (67,1% vs 70,1%). La resolución
clínica de la enfermedad también fue similar en ambos grupos, 15,1 días (CI 13-17,2) en el grupo de
valganciclovir y 15,1 días (CI 13-17,3) (p= 0,88) en el grupo de ganciclovir.
Tampoco hubo diferencias en la tasa de recurrencia, tanto clínica como virológica, al año de seguimiento.
Valganciclovir as Treatment for Cytomegalovirus, Disease in Solid Organ Transplant Recipients Oscar Len, YCols, RESITRA Spanish Network for Research on Infection in Transplantation, Spain, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20–7
IMPORTANTETras la
publicación del estudio VICTOR
(Valcyte in CMVdisease Treatment of Solid Organ
Recipients) las guías de
consenso sobre el manejo del
CMV recomiendan
como tratamiento de primera ambos
fármacos, ganciclovir iv o valganciclovir
oral.
Sin embargo, para la
enfermedad por CMV en niños,
así como cuando existe una afectación severa, la
recomendación sigue siendo la
terapia con ganciclovir iv. No
se recomienda en ningún caso el
uso de ganciclovir oral.
Es importante administrar la dosis adecuada
del antivirales ya que una dosis
excesiva puede producir
toxicidad, y la administración
de dosis infraterapeúticas es un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia.
Se recomienda la administración 2 veces al día en la
fase de tratamiento, mientras que
para la fase de mantenimiento o
profilaxis secundaria, la administración
debe ser cada 24 horas
Valganciclovir as Treatment for Cytomegalovirus, Disease in Solid Organ Transplant Recipients Oscar Len, YCols, RESITRA Spanish Network for Research on Infection in Transplantation, Spain, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20–7
Se recomienda continuar el tratamiento con ganciclovir intravenoso o con valganciclovir hasta que se logre demostrar la erradicación viral con 2 pruebas de carga viral negativas después de un mínimo de 2 semanas de tratamiento.
Se recomienda realizar carga viral de CMV semanalmente durante la fase de tratamiento para monitorizar la respuesta.
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Se recomienda prolongar la duración del tratamiento cuando existen factores de alto riesgo de recaída o reinfección, como son: resultado seronegativo IgG CMV al comienzo de la viremia, tener alta carga viral inicial, tener una alta inmunosupresión, cursar con
enfermedad invasiva tisular gastrointestinal.
La carga viral en plasma o en sangre total no refleja el estado
de enfermedad compartimentalizada,
particularmente en sitios santuario como sistema nervioso central y humor vítreo; por tanto,
en este grupo de pacientes se recomienda continuar el
tratamiento hasta la resolución clínica completa.
Valganciclovir as Treatment for Cytomegalovirus, Disease in Solid Organ Transplant Recipients Oscar Len, YCols, RESITRA Spanish Network for Research on Infection in Transplantation, Spain, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20–7
ALTO RIESGO
Profilaxis secundaria con valganciclovir 900 mg una vez al
día (dosis ajustada a la función renal si se requiere) durante 1 a
3 meses.
Se puede realizar monitoreo periódico
de carga viral durante la profilaxis
secundaria sin conocerse el tiempo correcto de intervalo
para el monitoreo.
Está indicado realizarlo más
frecuentemente en los grupos de más
alto riesgo acumulado.
Se recomienda monitorizar
frecuentemente la función renal durante
el tratamiento y realizar los ajustes en la dosis del fármaco
antiviral.
Valganciclovir as Treatment for Cytomegalovirus, Disease in Solid Organ Transplant Recipients Oscar Len, YCols, RESITRA Spanish Network for Research on Infection in Transplantation, Spain, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20–7
Se recomienda evitar reducir las dosis de valganciclovir o ganciclovir por efectos colaterales como leucopenia, dado el riesgo de su exposición del virus al fármaco con riesgo de inducción de resistencia.
Se deben evaluar otras causas potenciales de leucopenia y manejarlas, si es posible, con reducción o modificación de las terapias inmunosupresoras, mielosupresivas o con profilaxis antibiótica.
La adición de factor estimulante de colonias podría también ser considerada antes de reducir o suspender la terapia antiviral.
Valganciclovir as Treatment for Cytomegalovirus, Disease in Solid Organ Transplant Recipients Oscar Len, YCols, RESITRA Spanish Network for Research on Infection in Transplantation, Spain, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20–7
Se recomienda considerar reducir la dosis o modificar el esquema de inmunosupresión en pacientes con enfermedad severa por CMV, pacientes no respondedores y pacientes con alta carga viral
En caso de recurrencia de enfermedad por CMV después de un período libre de tratamiento, las mismas opciones de tratamiento del primer episodio de enfermedad son aplicables.
Se debe realizar una evaluación general del estado global de inmunosupresión y se deberá ajustar cuando sea necesario.
No se recomienda el uso de inmunoglobulina intravenosa o inmunoglobulina hiperinmune anti-CMV en pacientes con trasplante renal.
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Tras la fase de tratamiento, se debe continuar con profilaxis secundaria, administrando la dosis de valganciclovir
una vez al día ajustada a función renal, se recomienda una duración de 1-3 meses, dependiendo del riesgo de recidiva de enfermedad.
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OJO! Se debe considerar la reducción de la
inmunosupresión en los pacientes con enfermedad severa por CMV, cuando la carga viral muy alta, en pacientes con clínica refractaria al tratamiento y si existe leucopenia severa.
En cualquier caso, aunque la afectación por CMV sea menos severa, se recomienda sopesar siempre riesgo/beneficio de la reducción del tratamiento inmunosupresor; y volver a dosis plenas de inmunosupresores cuándo se haya obtenido respuesta clínica y virológica.
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Cuando la enfermedad por CMV es tardía (más de 1 año postrasplante) o recurrente probablemente el paciente está recibiendo un tratamiento inmunosupresor excesivo, y debemos replantear la estrategia inmunosupresora individualizando en cada caso.
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Otras terapias adyuvantes El uso de inmunoglobulina específica como tratamiento adyuvante
en la enfermedad por CMV no está claro. Pero se recomienda con nivel de evidencia III, valorar su administración como tratamiento adyuvante sobre todo en las formas más graves, como la neumonitis.
El tratamiento con sirolimus tiene un efecto protector contra la enfermedad por CMV; en un estudio prospectivo con 1.470 pacientes trasplantados renales el análisis multivariante mostró que el tratamiento con sirolimus tenia efecto protector en la enfermedad por CMV (odds ratio 0,27)
La leflunomida, un fármaco usado para la artritis reumatoide, ha demostrado su actividad frente a CMV, incluso en cepas resistentes. Ejerce su acción en la etapa de ensamblaje de la cápside viral, y no en la replicación del ADN, por lo que no tiene resistencia cruzada con otros fármacos anti-CMV.
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la leflunomida se presenta como una potencial alternativa en pacientes trasplantados que desarrollan enfermedad por CMV resistente, refractaria o recurrente al tratamiento convencional anti-CMV. Pero son necesarios más estudios para definir la duración del tratamiento y los factores predictores de respuesta para el uso de leflunomida sola o en combinación sinérgica con otras terapias.
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Resistencia
La resistencia a ganciclovir sigue siendo el punto débil en el tratamiento del CMV.
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Se han identificado
algunos factores de riesgo para desarrollar
resistencia a ganciclovir
como:
el tratamiento prolongado
con fármacos antivirales (en general, varios
meses):
replicación activa del virus
por excesiva inmunosupresi
ón o inmunodeficiencia previa al
trasplante (D+ R-);
tratamiento inadecuado
previo, como ganciclovir
oral;
enfermedad invasiva tisular
por CMV;
elevada carga viral;
y los pacientes trasplantados
hepáticos.
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