citomegalovirus congénito
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Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus: lo que debemos saber
CIRENA - HUV Miguel Ángel Osorio Ruiz
Cartagena, noviembre 18 de 2012
Declaro que no tengo conflicto de intereses en la presente conferencia, ni soy
patrocinado por la industria farmacéutica para la realización de la misma.
Citomegalovirus
Virus DNA, Familia herpesvirus
Las células infectadas son grandes (citomegálica) y contienen inclusiones intranucleares y citoplasmáticas
Distribución universal por evidencia serológica
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Citomegalovirus
Infección
• Fibroblastos
• Macrófagos
• Leucocitos
• Células epiteliales
Infecciones de larga Latencia-Reactivación Intermitente
Múltiples Serotipos
Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)
La Infección Congénita por CMV
• La infección viral congénita más común
• ~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:
• 15% "sintomático"
• 85% "asintomático"
• Impacto en la salud pública en Estados Unidos:
• ~ 40.000 bebés nacen infectados cada año
• > 8000 con resultados fatales o secuelas
Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61
Infección congénita por CMV
Porcentaje de Mujeres Embarazadas que conocen estas Enfermedades
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
VIH-SIDA del 98%
Síndrome de Down del 97%
Síndrome de Muerte Súbita Infantil (SIDS) del 94%
Síndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83%
Espina Bífida del 76%
Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%
Síndrome de rubéola congénita (SRC) del 53%
La toxoplasmosis congénita del 37%
El parvovirus B19 del 32%
El citomegalovirus (CMV) del 22%
CDC
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
CMV: Transmisión Perinatal
En Útero: • La infección primaria materna: 40%
• Recurrentes (reacción): 0,2%
• La re-infección: ?%
Durante el parto: 30-50% (reactivación)
Después del parto:
• La lactancia materna (30% -70%); recién nacido prematuro
• Transfusión de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)
Horizontales (adquirida en UCI s): raro Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Citomegalovirus
Leche materna
Secreciones Vaginales
Semen
Orina
Fuentes de Contagio
Contacto
Virus Fácilmente eliminado por Calor . Jabón , Desinfectantes
Factores de Riesgo
Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)
Bajo nivel socioeconómico
Exposición a Niños – Lactantes
Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 © 2007
Epidemiología
Seroprevalencia
• Situación Socioeconómica
• Contactos Sexuales
• Lactancia Materna
Seroprevalencia Países Subdesarrollados 80-95%
Prevalencia 0.15 – 2 %
Citomegalovirus Congénito
Infección Primaria Afección RN 40%
Reinfeccion Afección RN 1%
Infección y Severidad de RN varia según Edad Gestacional
Afección Fetal
30 – 40% de los hijos infectados – Madre con Infección Primaria
10 – 15% sintomáticos 85 – 90% asintomático
20 – 30% mueren 90% de los sobrevivientes con secuelas 10% de los sobrevivientes normales
5 – 10% con secuelas Audición 85 – 95% normales
Clasificación de Infección CMV
50% 10%
Infección Maternal: 1-5%
Ocurrió en 0.5 -2.2% De todos los recién nacidos vivos
Congénita (Aislamiento de virus < 3 Semanas
Mujer de alto grupo socioeconómico
Mujer de bajo grupo socioeconómico
No inmune
50% Inmune 90% Inmune
Infección Fetal: 50%
S.D.O.M
Clasificación de Infección CMV
90% Asintomático
No Enfermedad S.D.O.M
10% Sintomático
Perinatal (Aislamiento de virus > 3 Semanas
Fisiopatología de la enfermedad por CMV
The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011
Fisiopatología
Afeccion SNC fetal
Diseminacion Hematogena fetal
Adhesion a Cel SincitioTrofoblasto- Citotrofoblasto – Infeccion Placentaria
Leucocito Materno infectado
Prevención Infección Materna Vacuna
Tratamiento Perinatal
X X
Daño en el Feto y el Recién Nacido
• EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratogénico, disturbios en la migración neuronal, malformaciones.
• EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo procesos inflamatorios
• CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y transfusiones: NO DAÑO EN EL NEURODESARROLLO
• Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO UNA SEPSIS
Organos Blancos en El SRIS Fetal
Anormalidades Hematológicas
Activación Endocrina
Disfunción Cardiaca
Injuria Pulmonar
Disfunción Renal
Enzimas Digestivas
Piel
Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006
Factores que Determinan Pobre Pronostico Congnoscitivo
• Microcefalia
• Anormalidades en el CAT Cerebral
• Lesiones múltiples
• Ventriculomegalia
• Calcificaciones
• Atrofia Cerebral
• Carga viral
Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007
Secuelas de Infección Congénita por CMV
Sintomático Asintomático
Secuelas % (N = 104) % (n = 330)
Corioretinitis 20 2
IQ <70 55 4
Microcefalia 38 2
Convulsiones 23 1
Paresia / parálisis 13 0
Muerte 6 0,3
Algunas secuelas 90 10
Stagno, 1994
Secuelas de Infección Congénita por CMV
Sintomático Asintomático
Secuelas % (N = 104) % (n = 330)
Perdida Auditiva:* 0 0
Neurosensorial 58 7
Bilateral 37 3
Mod - profundo 27 2
Total: 22-65% 8-15%
Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006
Fallas en la Audición
• PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIÑEZ
• 10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.
• 30-65% si la infección es sintomática en el nacimiento
• EL INICIO DE LA PÉRDIDA DE LA AUDICIÓN PARA SINTOMATICOS Y ASINTOMÁTICOS PUEDE SER TARDÍA: De 6 meses a 6 años
Patogénesis de Perdida de Audición Secundario a CMV
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES
RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:
FACTORES DEL HUESPED • Susceptibilidad genética
• Estado de diferenciación
DETERMINANTES VIRALES • Trofismo por el tejido
• Factores de virulencia
• Polimorfismo genético
Falla Visual
LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN NIÑOS CON INFECCIÓN POR CMV. CLINICA
CAUSADAS POR:
• Corioretinitis
• Retinitis pigmentaria
• Cicatriz de la mácula
• Atrofia óptica
• Defectos cortical - central
Hallazgos al Examen Físico
Alta mortalidad perinatal
• Hepatoesplenomegalia
• Microcefalia
• Retardo Crecimiento Intrauterino
• Ictericia, Petequias
• Anormalidades Neurológicas
• Coriorretinitis
Secuelas Neurológicas
• Perdida de Audición
• Retardo Mental
• Perdida de la Visión
Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)
Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007
Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007
Diagnóstico Infección Fetal
Invasivo
• Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal
• Cordocentesis 1-2 % perdida fetal
Métodos
No invasivo
• Ecografia baja sensibilidad
Nigro, MD,†Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol 31:10-18 © 2007
Diagnóstico Infección Fetal
Amniocentesis LA sem 20-22
Mayor sensibilidad Orina fetal carga viral
Liquido Amniótico PCR + DNA viral
POSITIVO PCR cuantitativa
Severidad de Infección ≤ 10³ copias
Bajo riesgo secuelas
El CMV Congénito: diagnóstico
• Aislamiento del virus: orina o saliva
• PCR: orina, sangre, líquido cefalorraquídeo
• CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en Leucocitos
• La infección congénita requiere la detección de virus en las primeras 2-3 semanas de edad.
• Dried Blood Spot (DBS) CMV
• PCR en saliva
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010 N Engl J Med. 2011 June 2
Evaluación de RN Asintomático con Diagnóstico de Infección Congénita por CMV
• Leucocitos, plaquetas
• Pruebas de función hepática
• Ecografía cerebral
• Evaluación visual: diagnóstico, seguimiento a los 3-6 meses
• Evaluación auditiva: 6 meses 1 y 3 años
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Prevención Infección Materna
NEJM.ORG March 19 del 2009
Tratamiento Perinatal
Prevención de infección fetal
• Reduce carga viral Fetal -- Placentaria
Afección Fetal instaurada menor eficiencia
• Mejora circulación placentaria
• Mejora niveles de IgG fetal
• Disminuye inflamación Placentaria
Tratamiento Perinatal
• Efectos Patogenicos Virales • Respuesta Inmune Fetal Daño Tisular • Carga Viral • Mejora Flujo Placentario • No Efectos adeversos
CMV Globulina Hiperinmune
Tratamiento Perinatal
NEJM.ORG septiembre 29 del 2005
Tratamiento Perinatal
Estudio Prospectivo 1995-2003
Grupo Prevención no se Realizo amniocentesis
157 embarazadas infección primaria confirmada Seroconversión
Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV
• Se presumio NO infección Fetal
Tratamiento Perinatal
Grupo tratamiento
• Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos
Grupo Prevención
• Inmunoglobulina Mensual
Tratamiento Perinatal
Resultados
Grupo Tratamiento
• 1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC∞- 0.27; P=0.001
• Disminución afección fetal 98 %
Grupo Prevención
• 6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P= 0,04
• Disminución Infección Fetal 68 %
Tratamiento Perinatal
Tamaño de Muestra No concluyente
Estudios de costo efectividad
• Prevalencia 0,2 – 2 %
• Seroconversión 2%
• Infección Fetal 40 %
• Afectación Fetal 15%
Estudios Aleatorizados doble ciegos
CMV congénito: tratamiento?
• “Datos limitados en los recién nacidos con enfermedad
sintomática por CMV congénito que afectan al SNC. Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir parenteral, para la protección contra el deterioro de la audición y neurodesarollo.
• "La terapia no se recomienda sistemáticamente a causa de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al tratamiento prolongado por vía intravenosa en los RN, con un medicamento que causa neutropenia en una proporción significativa“.
Red Book 2009
CMV congénito: tratamiento?
• "... ganciclovir debe limitarse a pacientes con enfermedad sintomática por CMV que afectan el SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del primer mes de vida”
• Existe controversia en los expertos, si la perdida de la audición aislada debería ser clasifica como un síntoma del SNC.
Red Book 2009
Profilaxis y Tratamiento
• Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo
• Ensayo clínico fase III RN. con infección congénita por CMV. y compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6 semanas, a 6 mgs/k/ día
• Mejoró la audición espontánea comparado a los controles después de 6 meses
• Al año 68% de los controles: deterioro en su audición y 21% del grupo tratado
• Mejoró la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.
Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007
Cambios en Audición Entre el Nacimiento y 6 Meses de Edad
J Pediatr 2003;143:16-25
100%
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejoría o NO cambio
P < 0.01 > 36.7 dB
59% 41%
Cambios en Audición Entre Nacimiento y ≥ 1 Año de Edad
J Pediatr 2003;143:16-25
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejoría o
NO cambio
P < 0.01 > 30.6 dB *25 dB
79%
*21% 32%
68%
• El Ganciclovir mejora audición o mantiene audición normal y previene su deterioro luego de 6 meses.
• Puede producir un efecto funcional en la prevención de deterioro de la audición en los ≥ 1 año.
• Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir desarrollaron neutropenia.
Fase I / II evaluación farmacocinética del valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007
• 24 recién nacidos (edad < 30 días; UTSW, 9 sujetos)
• El peso al nacer > 1200 g
• Edad gestacional > 32 semanas
• PK Población: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV
(6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg /
dosis cada 12 horas PO
• Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de
valganciclovir para "sintomática" la infección congénita
por CMV
CMV: Prevención
• Precauciones básicas: Higiene de las manos
• Transfusión de productos sanguíneos:
• Donantes Seronegativos
• Filtros que remuevan leucocitos
• Inmunoprofilaxis
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Seguimiento del RN con CMV Congénito
• Terapia ocupacional y del lenguaje
• Audiológica: audífonos, implantes cocleares
• Oftalmológico: agudeza visual, estrabismo, retinitis
• NUTRICIONAL: sonda de gastrostomía, obesidad y aspiración
• Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del sueño, rendimiento escolar
• Apoyo a la familia
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Conclusiones
• Infección perinatal que mas secuelas neurológicas genera
• Difícil Prevención Primaria
• Tamizaje a todas las Embarazadas
• Identificar
• Infección Materna
• Infección Fetal
• Afectación Fetal
Gracias