Immunothérapie en hématologie : état de l’art et actualités

Pr R Costello

Service d’Hématologie & Thérapie Cellulaire

CHU La Conception

Macrophages

Lymphocytes B Eosinophiles Mastocytes

CTL

TH1

CD4 CTL

Ganglion

Cellule Dendritique

Cellule « Cible »

Antigène

Récepteur T CMH I+ PEPTIDE CMH II + PEPT.

CD40

CD40 ligand TH2

Cellule « Cible »

« Adaptative Immunity » Network

Les effecteurs

Anti-CD20

GA101

Amélioration des anticorps anti-CD20: Exemple de l’obinutuzumab (GA101, Gazyvaro)

Honeychurch J, et al. Blood, 12 april 2012 119, 15

Non-apoptotic cell death

ROS production

Lysosomal permeabilization and Cathepsin

release

Mab ligation Actin reorganization and homotypic

adhesion

Clb G-Clb

RP 30,2 %

RP 53,3 %

CR 22,2 %

ORR 30,2 %

0

20

40

60

80

100 P

atie

nts

(%)

Clb R-Clb

RP 30,0 %

RP 57,6 %

CR 8,3 %

ORR 30,0 %

0

20

40

60

80

100

ORR 65,9 % ORR 75,5 %

Clb 0% (0/80)

0

25

50

75

100

% M

RD

nég

ativ

e à

la fi

n du

ttt

G-Clb 31% (41/132)

Clb 0% (0/82)

0

25

50

75

100

R-Clb 2% (3/150)

Clinique

MRD dans le

sang

D’après la communication orale de M. HALLEK, Abstract # 56, ICML 2013

CLL11 (BO21004): First-Line CLL with Co-Existing Medical Conditions

Et tant d’autres anti-CD20...

Et tant d’autres Non anti-CD20...

Anti-CD30

Adcetris

DCI Brentuximab vedotin L01XC12 (anticorps monoclonal) ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l’adulte: 1. après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou 2. après au moins deux traitements antérieurs quand l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas une option de traitement. 3. ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l’adulte

D'après la monographie de produit.

1,8 mg/kg IV en 30 mn J1 = J22 Minimum : 8 cycles Maximum: 16 cycles

Immune checkpoint inhibitors: Anti-PD1

Immune checkpoint inhibition

Anti-PD1

Anti-CS1 / Myélome

Elotuzumab in Combination With Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma J Clin Oncol 30:1953-1959. © 2012

•  Plasmocytes MM et normaux

•  T-CD8 et NK faiblement

•  Adhésion MM au µ-environnement

Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother 201.; 62(12): 1841.

Anti-CD38 / Myélome

Correspondances en Onco-Hématologie

Immunomodulation

Cellule MM

CD38 DARA

Cellule NK Macrophage Complément

Mediation immunitaire

ADCP ADCC CDC

DARA

Mort de la cellule tumorale

Adénosine CD8+

T cell

CD38 CD38 MDSC B reg

CD38+

T reg DARA CD38

Réd

uctio

n de

l’

imm

unos

uppr

essi

on

cADPR ADPR NAADP

Ca2+

NAD Cellule MM

Adénosine AMP Ca2+

Ca2+

Ca2+

Inhi

bitio

n de

l’ac

tivité

en

zym

atiq

ue d

u C

D38

Effet antitumoral direct

Apo

ptos

e pa

r «

cros

s-lin

king

»

DARA : daratumumab ; MM : myélome multiple ; CDC : cytotoxicité dépendante du complément ; ADCP : phagocytose dépendante des anticorps ; ADCC : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ; MDSC : cellules myéloïdes suppressives

§  Le CD38 est fortement et ubiquitairement exprimé à la surface des cellules du myélome multiple 1,2

§  DARA est un anticorps monoclonal humain de type IgG1K qui se lie aux cellules exprimant le CD38 3

§  En se liant au CD38, le Daratumumab induit la mort des cellules tumorales via des mécanismes directs et indirects 3,4

1. Lin P, et al. Am J Clin Pathol. 2004;121(4):482-488. 2. Santonocito AM, et al. Leuk Res. 2004;28(5):469-477.

3. Overdijk MB, et al. MAbs. 2015;7(2):311-321. 4. de Weers M, et al. J Immunol. 2011;186(3):1840-1848.

Daratumumab : Mécanisme d’action

Cellules immunosuppressives d’origine myéloïde

Aspect de promyélocytes

K sein stade IV

K colon stade IV

CASTOR study; DARA/Bortezomib/Dexa vs Bortezomib/Dexa

POLLUX study; DARA/lenalidomide/Dexa vs Lenalidomide/Dexa

BIspecificTcell Engaging Mab

Chimeric Antigenic Receptor – T cells

Chimeric Antigenic Receptor – T cells

Chimeric Antigenic Receptor – T cells: neo antigens

J Immunol Res. 2017; 2017: 5210459.

CAReceptor – T cells anti CD19 / ALL

Cellule Natural Killer

HLA-Dependent Activating Receptors

NK No

Cytolysis

Cytolysis NK

HLA-Dependent Inhibitory Receptors

HLA classe I ; Present

« Innate Immunity »: Missing Self Hypothesis Karre 1986

HLA classe I ; Absent

CD16

NKG2D

2B4

NKp80 CD2 NTB-A

+/- CD94/ NKG2A/E

KIRL

LIR1/ILT2

Co-receptors

activating receptors

Inhibitory receptors +

+ +

+

TNFRsf

KIRs

CD94- NKG2C

NCRs

NK Cells Regulation

Natural Cytotoxicity Receptors

1.  NK-specific (≈), 2.  Pivotal Role (NKp46 ++) in Anti-Tumor Cytotoxicity, 3.  Ligands : B7H6, 4.  Activating Signal via ITAM-bearing sequences 5.  Constitutive or Inducible Expression.

NKp46 NKp30 NKp44

NK phenotype in Acute Myeloid Leukemia

Costello et al. Blood 2002

Fauriat… Costello et al. Blood 2007

Direct Analysis

CD3

CD

56

NKp30

Analysis

Blast Depletion

Culture With Normal Feeders

CD3

CD

56

NKp30

Impact of blasts on NK from Leukemic Patients

Fauriat…Costello et al. Blood 2007

Healthy-NK « Bright »

AML-NK « Dull »

NCRdull AML-NK failed to kill monocytes-derived iDC

Killing of monocyte-derived iDC

Fauriat…Costello et al. 2007

-KIR IPH2101 (1-7F9)

IgG4 humanisée (Innate Pharma, Marseille, France)

Obtenu par immunisation de souris KM

Lie les KIR2DL1-2-3, et S1-2

Bloque la liaison KIR - HLA-C

Induit la lyse médiée par les NK de blastes de LAM exprimant HLA-C,

Romagne, Blood, 2009

IPH2101

KIR

MHC