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IL RISCHIO E LA PROFILASSI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO IN
MEDICINA INTERNA
Dott. Roberto MICONI
ASL ROMA 5OSPEDALE A.ANGELUCCI SUBIACOUOC MEDICINA D’URGENZA PS OBI
TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV)
Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa patologia: il tromboembolismo venoso (TEV)
Terza più comune patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico
TVP 150/100.000/anno
EP 60-70/100.000/anno
Causa importante di mortalità e di morbilità
Heit. J Thromb Thrombolysis 2006;21:23
PATOGENESI DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO
STASI IPERCOAGULABILITA’
TRIADE DI VIRCHOW
Rudolf Ludwig Karl Virchow1821-1902
Venous Thromboembolism
IL 10% DELLE MORTI IN OSPEDALE SONO CAUSATE DA EP
IL 50% DEI PZ CON TVP PROSSIMALE PRESENTA EP ASINTOMATICA
40% PZ CON TVP E’ ASINTOMATICO
TVP ASINTOMATICA PRESENTE NELL’80% DEI PZ CON EP
TEV: CONSIDERAZIONI 1.
Total VTE events and mortality extrapolated to 25 EU countries
434,723
543,454
684,019
0
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
600,000
700,000
DVT PE VTE mortality*
No
. of
eve
nts
Cohen AT, et al. Thromb Haemost. Epub 2007 Sep 10.
1. Oger E. Thromb Haemost. 2000;83:657-60.
Causes of death in Europe
Deaths due to VTE (543,454)
exceeds combined deaths due to:1
AIDS (5,860)
breast cancer (86,831)
prostate cancer (63,636)
transport accidents (53,599)
1. Eurostat statistics on health and safety 2001 2. A T Cohen et al VITAE Study, Thrombosis and Haemostasis Oct 2007
TEV: CONSIDERAZIONI 2.
RECIDIVE TVP DALL’ESORDIO
40%
2°-3° MESE
1° MESE
10%
8 ANNI 30%
TEV: CONSIDERAZIONI 3.
LA PROFILASSI - LA DIAGNOSI –IL TRATTAMENTO PRECOCE
DEL TEV RIDUCONO
LA MORBILITA’
LA MORTALITA’
LE RECIDIVE
LA S. POSTFLEBITICA
RISCHIO DI TEV PAZIENTE INTERNISTICO
15% DEI PZ HA TVP IN ASSENZA DI PROFILASSI3.65% HA TEV IN ASSENZA DI PROFILASSI
Geerts: ACCP GUIDE LINES 2008 Gussoni: GEMINI STUDY GROUP 2009 Samama: MEDENOX NEJM 1999 Leizorovicz: PREVENT Circulation 2004 Cohen: ARTEMIS BMJ 2006
EPARINA NON FRAZIONATAEPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE
E FONDAPARINUX SONO EFFICACI NELLA PROFILASSI DEL TEV
L’OSPEDALIZZAZIONE PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AUMENTA DI 8 VOLTE IL RISCHIO DI TVP
ED E’ RESPONSABILE
OSPEDALIZZAZIONE E RISCHIO TROMBOTICO
25% DI TUTTI GLI EPISODI DI TEV50% TEV IN DIPARTIMENTI MEDICI
LA PROFILASSI FARMACOLOGICA:RIDUCE LA EP FATALE
NON AUMENTA RISCHIO SANGUINAMENTOHeit JA Arch Intern Med, 2000Dentali F: Arch Intern Med 2007
71% reduction in fatal PE
Fata
l PE
(%)
Surgical patients1–3
0,6%
2.1%
0
2
4
1966–1970 2000
Medical patients1–3
Fata
l PE
(%)
3,3%4,0%
0
2
4
Autopsy-detected fatal PE in surgical and medical patients (21,515): 1966–2000
18% reduction in fatal PE
1966–1970 2000
1. Cohen et al, 1996; 2. Cohen, 2009; 3. Alikhan et al, 2004
RISCHIO TROMBOTICO PAZIENTI OSPEDALIZZATI
IN OLTRE IL 70% DEI PZ: 1 FATTORE DI RISCHIO
NEL 40% DEI PZ : 3 O PIU’ FATTORI DI RISCHIO
IN ASSENZA DI PROFILASSI INCIDENZA TVP: 10-40% PZ FINO A 60% CHIRURGIA ORTOPEDICA
LA PROFILASSI ANTITROMBOTICA RIDUCE IL TEV E L’ EP FATALE
MA E’ SOTTOUTILIZZATA IN AMBITO MEDICO
Tapson VF: IMPROVE, Chest 2007Cohen AT: ENDORSE, Lancet 2008Gussoni G: GEMINI, Tromb Haemost 2009
APPROCCIO ALLA PROFILASSI DEL TEV NEL SINGOLO PAZIENTE
A. PROFILASSI INDISCRIMINATA PER GRUPPO DI RISCHIO PROCEDURALE (ES INT. CHIRURGICO ORTOPEDICO) ACCP
B. PROFILASSI INDIVIDUALIZZATA (RISK ASSESSMENT MODELS: RAM) STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO:
1. CARATTERISTICHE INDIVIDUALI O FATTORI DI PREDISPOSIZIONE
2. CONDIZIONI MORBOSE INCIDENTI O FATTORI DI ESPOSIZIONE
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Di, Samama: Haematologica 2006, Minno: J Thromb Haemost 2005)
VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO INDIVIDUALE 1.
• STORIA PERSONALE DI TEV• TROMBOFILIA CONGENITA OMOZIGOTE • S. DA Ab ANTIFOSFOLIPIDI• EMIPLEGIA O PARAPLEGIA DA DANNO NEUROLOGICO• CANCRO IN FASE ATTIVA: 20%DEI PZ CON TEV• S. MIELOPROLIFERATIVA• CHEMIOTERAPIA O RADIOTERAPIA• INSUFFICIENZA RESPIRATORIA CON NIV• SCOMPENSO CARDIACO CLASSE NYHA III/IV• SEPSI• GRAVIDANZA O PUERPERIO (< 6 SETT. DAL PARTO)
FATTORI DI RISCHIO DI ALTO GRADO OR 2-9 SCORE 2
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama: Haematologica 2006, Di Minno: J Thromb Haemost 2005)
VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO INDIVIDUALE 2.
FATTORI DI RISCHIO DI GRADO BASSO MEDIO OR <2 SCORE 1
• STORIA FAMILIARE DI TEV• OBESITA’ (IMC < 30)• TERAPIA ORMONALE CONTRACCETTIVA /SOSTITUTIVA• TROMBOFILIA CONGENITA ETEROZIGOTE• VARICI ARTI INFERIORI• BOWEL INFLAMMATORY DISEASE• BPCO RIACUTIZZATA ED INSUFFICIENZA RESPIRATORIA• CVC• RECENTE TRAUMA O CHIRURGIA (<1 MESE) • IMA• MALATTIA INFETTIVA ACUTA• IPOMOBILITA’ > 3GG (SCORE = 1.5)• ETA’: 40-60 AA (SCORE 0.5); 60-75 AA (SCORE 1); > 75 AA (SCORE 1.5)
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama: Haematologica 2006, Di Minno: J Thromb Haemost 2005)
ALGORITMO PROFILASSI DEL TEV PZ INTERNISTICO
VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO
1.RISCHIO BASSO SCORE <2.5:
2.RISCHIO ELEVATO SCORE => 2.5
: dose raccomandata singolo farmaco: 2.5 mg die; 1.5se Cr/Cl20-50 ml/min
non frazionata basso dosaggio
Durata trattamento: Ricovero e fino a 28 gg dopo se persiste ipomobilitàSe elevato rischio sanguinamento: Solo mezzi fisici
Linee Guida profilassi TEV Regione Toscana 2014 ( NICE 2010, ACCP 2008, Samama: Haematologica 2006, Minno: J Thromb Haemost 2005)
Risk factors for VTE
Patient
characteriticsDisease related Surgical therapy
Age Cancer Major surgery
Obesity Cardiac/respiratory failure Day case surgery
Varicose veins Myocardial infarction Lower extremity injuries
Immobilization Paralysis of lower limb(s) Major trauma
Pregnancy Infection Cancer
ThrombophiliaInflammatory bowel
disease
Hormone therapy Nephrotic syndrome
Previous VTE Polycythaemia
Adapted from Geerts et al, 2008
ACCP 2008 E ACCP 2012: COSA E’ CAMBIATO?
Nei pazienti cronicamente ipomobili che risiedano a casa o in RSA, il suggerimento è di
NON PRATICARE alcun tipo di trombo profilassi.
Un’attenzione speciale per i pazienti neoplastici
Individuare tra i pazienti medici ricoverati quelli ad alto rischio di TEV e di adottare solo
per essi una profilassi farmacologica
QUALI CANDIDATI TRA TUTTI I PAZIENTI….
LE ULTIME LINEE GUIDA ACCP HANNO UTILIZZATO
IL PADUA PREDICTION SCOREPER INDIVIDUARE IL PAZIENTE AD ALTO RISCHIO
TROMBOTICO DA SOTTOPORRE A TROMBOPROFILASSI
Per i pazienti a basso rischio di trombosinon è raccomandata la profilassi Antitrombotica
Grado 1B Linee Guida ACCP 2012
ACCP 2008
Trattamento Grado
If hospitalized for
congestive heart
failure or
severe respiratory
disease,
or who are
confined
to bed and have
one or more
additional risk
factors, including
active cancer,
previous VTE,
sepsis, acute
neurologic disease,
or inflammatory
bowel disease
LMWH,
LDUH, or
fondaparinux1A
Trattamento Grado
If increased risk
of thrombosis
LMWH,
LDUH, or
fondaparinux1B
ACCP 2012
Geerts et al. Chest 2008;133;381-453.Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.
IL RISCHIO EMORRAGICO ATTRIBUITO ALLA TROMBOPROFILASSI FARMACOLOGICA NON E’
PARTICOLARMENTE ELEVATO, TUTTAVIA E’ NECESSARIO STRATIFICARE TALE RISCHIO
prima di procedere alla profilassi
LE LINEE GUIDA ACCP HANNO UTILIZZATO L’IMPROVE SCORE PER
LA DEFINIZIONE DEL PAZIENTE AD AUMENTATO RISCHIO DI
SANGUINAMENTO IN CUI VALUTARE MOLTO ATTENTAMENTE IL
RAPPORTO RISCHIO BENEFICIO NELL’INIZIO DI UNA TROMBOPROFILASSI
...E IL RISCHIO EMORRAGICO?
Score di rischio emorragico IMPROVE(International Medical Prevention Registry on Venous
Thromboembolism)
PIU’ DELLA META’ DEI SANGUINAMENTI
AVVENIVA NEL 10% DEI PAZIENTI CON UNO SCORE >= 7
PROFILASSI FARMACOLOGICA:
Low-Dose Heparin (LDH).
Eparine a basso peso molecolare(LMWH).
Fondaparinux
QUALE PROFILASSI PER IL TEV?
In caso di controindicazione assoluta alla profilassi farmacologica e nei casi di aumentato
rischio di sanguinamento…
Casi SpecialiVena Cava Filters (VCFs)
Profilassi MeccanicaGraduate Compression Stockings (GCS)Pneumatic Compression Device (PVC)AV Foot Pumps
• L’IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE INTERNISTICO AD ALTO RISCHIO DI TEV, DA SOTTOPORRE A PROFILASSI FARMACOLOGICA, APPARE
DI IMPORTANZA FONDAMENTALE
• IL PADUA PREDICTION SCORE È ATTUALMENTE LO SCORE VALIDATO E RACCOMANDATO DALLE LINEE GUIDA (ACCP 2012)
• ALTRETTANTO IMPORTANTE È LA DEFINIZIONE DEL RISCHIO EMORRAGICO (BILANCIO RISCHIO/BENEFICIO DELLA PROFILASSI)
OTTENIBILE CON L’IMPROVE SCORE
• UNA RIVALUTAZIONE DEL RISCHIO DI TEV E DEL RISCHIO EMORRAGICO DEVE ESSERE EFFETTUATA ENTRO 24 ORE DAL
RICOVERO E OGNI VOLTA CHE LA SITUAZIONE CLINICA SI MODIFICA
PROFILASSI TEV: CONCLUSIONI 1.
• NEL PAZIENTE INTERNISTICO LA PROFILASSI PROLUNGATA DEL TEV OLTRE IL PERIODO DI DEGENZA IN OSPEDALE NON È RACCOMANDATA
• I RISULTATI DEI TRIAL (EXCLAIM, MAGELLAN, ADOPT) NONDIMOSTRANO UN VANTAGGIO DELLA PROFILASSI PROLUNGATA NEI
PAZIENTI DI PERTINENZA MEDICA PER UN AUMENTATO RISCHIO EMORRAGICO IN QUESTI PAZIENTI
• E’ IMPORTANTE IDENTIFICARE SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI CON ELEVATO RISCHIO DI TEV ED CON BASSO RISCHIO EMORRAGICO CHE
POTREBBERO GIOVARSI DELLA PROFILASSI ESTESA
• APEX E MARINER POTREBBERO IDENTIFICARE UN NUOVO MARKER DI AUMENTATO RISCHIO TROMBOEMBOLICO NEI PAZIENTI INTERNISTICI
PROFILASSI TEV: CONCLUSIONI 2.
TVP TEV EP CONCLUSIONI 3.
LA DEFINIZIONE DEL PAZIENTE INTERNISTICO È MOLTOCOMPLESSA E VARIABILE
I FATTORI DI RISCHIO PER TEV SONO SPESSO MOLTEPLICI NELLO STESSO PAZIENTE
IL TEV E’ PIU’ COMUNE NEI PZ INTERNISTICI
LA MAGGIORANZA DEI DECESSI CORRELATI AL TEV SONO DOVUTE AD EP O AVVENGONO DOPO UN TEV NON DIAGNOSTICATO E NON TRATTATO
PERTANTO E’ NECESSARIA UNA CORRETTA GESTIONE DEL TEV ATTRAVERSO UNA ADEGUATA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO (RISK ASSESSMENT MANAGEMENT) ED UNA ADEGUATA PROFILASSI
IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AD
AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO DEVE ESSERE ESEGUITA
TROMBOPROFILASSI CON LMWH,LDUH,FONDAPARINUX
TFPI
From: Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis
9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
Chest. 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291
INACTIVATION OF CLOTTING ENZYMES BY HEPARIN
ATIII is a slow inhibitor of clotting enzymes without heparin.
Heparin binds to ATIII through a high-affinity pentasaccharide and induces a conformational change in ATIII, thereby converting ATIII from a
slow inhibitor to a very rapid inhibitor.
ATIII binds covalently to the clotting enzyme, and the heparin dissociates from the complex
and can be reused.
thrombin and factors Xa, (IXa, XIa, XIIa)
CATENE LUNGHE> 18 unità saccaridiche
Per inibire FXaSufficiente il legame
con AT
Per inibire la Trombina:
Complesso Ternario ENF-AT-Thrombine
Depolimerizzazione chimica o enzimatica
Circa 2/3CATENE BREVI
< 18 unità saccaridiche
Le EBPM inibiscono il Fattore Xa ed in misura minore il Fattore IIa, in quanto circa i due terzi delle catene sono troppo corte per formare il complesso ternario con AT e T
(Adapted from Weitz JI: Low-molecular-weight heparins.N Engl J Med1997;337:688-698.)
PENTASACCARIDE (Fondaparinux)Analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica contenuta all’interno dell’eparina, sito di legame all’AT.Per la lunghezza ridotta non forma complesso ternario con antitrombina e trombina, ma induce variazioni conformazionali dell’AT che accelerano la velocità con cui l’AT inattiva il FXa. Il legame è reversibile: dopo il legame con il complesso AT-FXa il pentasaccaride si dissocia e può essere riutilizzato.
XaATIIIATIII ATIII Xa
Il Pentasaccaride inibisce esclusivamente il Fattore Xa