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Hépatites médicamenteuses hors paracétamol : analyse
des dossiers pris en charge par le service d'hépato-
gastro-entérologie du CHRU de Lille à partir des données
du département d’information médicale
5ème journée régionale de pharmacovigilance et d’addictovigilance
8 octobre 2015
Diana Brasselet
Directeurs de thèse : Pr. Alexandre Louvet , Dr. Sophie Gautier
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Objectif principal :
Quels sont les médicaments, en dehors du paracétamol, à
l’origine des hépatites médicamenteuses ?
Objectif secondaire :
Quels sont les facteurs de risque associés à la survenue des
hépatites médicamenteuses ?
Objectifs
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� Étude rétrospective :
� Dans le service d’hépato-gastro-entérologie adulte du CHRU de Lille
� Sur une période de 12 ans (2002-2014)
� Identification des patients :
� Par le département d’information médicale (DIM) :
� Codages : K71.1 : « Maladie toxique du foie avec nécrose hépatique »
K71.2 : « Maladie toxique du foie avec hépatite aiguë »
de la classification internationale des maladies de l’OMS (CIM 10)
� Exclusion des patients ayant présenté une hépatite au paracétamol seul
� Recueil des données :
� Dossiers informatisés
� Dossiers papier
Hépatites médicamenteuses hors paracétamol
Méthode
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� Données recueillies :
� Âge, sexe, IMC, sérologies virales, détection des auto-anticorps,consommation d’alcool, bilan hépatique, recherche d’une encéphalopathiehépatique
� Médicaments suspectés : dénomination commune internationale, posologie, délai de survenue
� Evolution: bilan biologique une semaine après l’arrêt des médicamentssuspects, survie
� Déclaration de pharmacovigilance
� Analyse descriptive
Hépatites médicamenteuses hors paracétamol
Méthode
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330 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse entre 2002 et 2014 dans le service d’hépato-gastro-entérologie identifiés par le DIM
271 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse au paracétamol sur la même
période (source: Pr Louvet)
185 patients ayant présenté une hépatite au paracétamol sont retrouvés dans la liste du DIM
145 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
89 patients exclus après analyse de leurs dossiers informatisés
56 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
11 patients exclus après analyse de
leurs dossiers papier
45 patients ayant présenté une hépatite
médicamenteuse non induite par le paracétamol
RésultatsFlow-chart
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330 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse entre 2002 et 2014 dans le service d’hépato-gastro-entérologie identifiés par le DIM
271 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse au paracétamol sur la même
période (source: Pr Louvet)
185 patients ayant présenté une hépatite au paracétamol sont retrouvés dans la liste du DIM
145 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
89 patients exclus après analyse de leurs dossiers informatisés
56 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
11 patients exclus après analyse de
leurs dossiers papier
45 patients ayant présenté une hépatite
médicamenteuse non induite par le paracétamol
RésultatsFlow-chart
59 hépatitesinduites par le paracétamol
23 hépatites dont l’étiologie
médicamenteuse est exclue
7 hépatites dont l’étiologie est
inconnue
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330 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse entre 2002 et 2014 dans le service d’hépato-gastro-entérologie identifiés par le DIM
271 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse au paracétamol sur la même
période (source: Pr Louvet)
185 patients ayant présenté une hépatite au paracétamol sont retrouvés dans la liste du DIM
145 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
89 patients exclus après analyse de leurs dossiers informatisés
56 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
11 patients exclus après analyse de
leurs dossiers papier
RésultatsFlow-chart
2 hépatites au paracétamol
5 manque d’informations
4 étiologie non médicamenteuse45 patients ayant présenté une hépatite
médicamenteuse non induite par le paracétamol
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330 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse entre 2002 et 2014 dans le service d’hépato-gastro-entérologie identifiés par le DIM
271 patients ayant présenté une hépatite médicamenteuse au paracétamol sur la même
période (source: Pr Louvet)
185 patients ayant présenté une hépatite au paracétamol sont retrouvés dans la liste du DIM
145 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
89 patients exclus après analyse de leurs dossiers informatisés
56 patients restants ayant potentiellement présenté une hépatite médicamenteuse non induite par le paracétamol
11 patients exclus après analyse de
leurs dossiers papier
RésultatsFlow-chart
2 hépatites au paracétamol
5 manque d’informations
4 étiologie non médicamenteuse45 patients ayant présenté une hépatite
médicamenteuse non induite par le paracétamol
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� Age moyen: 43,2+/- 21,2 ans [16 ans et 90 ans]
� Prédominance féminine : 60%
� Comorbidités :
� IMC : surpoids n=5/17 (29%), obèses n=5/17 (29%)
� Sérologies virales positives : n=8/43 (19%)
� Présence d’autoanticorps : n=1/28 (4%)
� Consommation d’alcool :
� au moment de l’hépatite médicamenteuse : n=3/42 (7%)
� chronique : n=23/32 (72%) dont < aux seuils de l’OMS: n=15/23 (33%) ,
> des seuils de l’OMS : 4/32 (13%) et cirrhose alcoolique : n=4/32 (13%)
Description de la population
Résultats
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L’hépatite médicamenteuse
Résultats
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� Pour 45 patients : 80 médicaments (ou produit de phytothérapie sans compter le paracétamol) étaient suspectés
� tous arrêtés au cours de la prise en charge
� Plusieurs médicaments suspectés (2 à 8) : 47% (n=21/45)
� Paracétamol associé dans plus d’un quart des cas : (27%, n=12/45)
� Principales classes médicamenteuses suspectées :
� Antalgiques (hors paracétamol) : 29% (n=23/80)
� Antibiotiques : 19 % (n=15/80)
Les médicaments suspectés
Résultats
11
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Résultats
� tramadol (n=6)� ibuprofène (n=5)� dextropropoxyphène (n=4) � kétoprofène (n=4)
Antalgiques Antibiotiques
� amoxicilline seule (n=2)� amoxicilline / acide clavulanique (n=5) � céphalosporines (n=2)� pipéracilline (n=1)� ciprofloxacine (n=1)� antituberculeux (n=3)� josamycine (n=1)
Les médicaments suspectés : antalgiques et antibiotiques
� diclofénac (n=1)� flurbiprofène (n=1)� nefopam (n=1)� nimésulide (n=1)
12
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Les médicaments suspectés : les autres classes médicamenteuses
Résultats
* AIS= anti-inflammatoire stéroïdien **IPP = inhibiteurs de la pompe à protons
Nombre de médicaments (n=x/80) Nombre de médicaments (n=x/80)
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Les médicaments suspectés et sévérité
Résultats
Hépatites fulminantes et médicaments suspectés (n=10/80) :
carbamazépine (n=2) , paracétamol (n=2), caspofungine (n=1), ciprofloxacine (n=1),
metformine (n=1), clonazépam (n=1), loxapine (n=1), ibuprofène (n=1)14
Sévérité et nombre de
médicaments suspectés
Sévérité et association au paracétamol
Sévérité et surdosage
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Evolution de l’hépatite médicamenteuse
Résultats
Une semaine après l’arrêt des médicaments suspects
15
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Evolution de l’hépatite médicamenteuse
Résultats
Antibiotiques
Antifongiques
Antihistaminiques
Anxiolytiques
Une semaine après l’arrêt des médicaments suspects
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Evolution de l’hépatite médicamenteuse
Résultats
Antibiotiques
Antifongiques
Antihistaminiques
Anxiolytiques
Antiparasitaires
Antibiotiques
Une semaine après l’arrêt des médicaments suspects
17
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� Survie : 89% (n=40/45)
� Décès : n=5/45
� causes de décès :
� Hépatite sévère : n=3/5
� Sepsis suite à une transplantation hépatique: n=1/5
� Etat de choc: n=1/5
� médicaments suspectés :
amiodarone (n=2), paracétamol (n=2), rifampicine (n=1), pyrazynamide (n=1), isoniazide (n=1), lévothyroxine (n=1), danazol (n=1), tramadol (n=1), dextropropoxyphène (n=1), digoxine (n=1), oméprazole (n=1), carbamazépine (n=1), nefopam (n=1), kétoprofène (n=1), colchicine (n=1), féxofénadine (n=1)
Evolution de l’hépatite médicamenteuse
Résultats
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Résultats
Seulement 9 % des cas ont été déclarés au Centre Régional de Pharmacovigilance!
19
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� L’Hépatotoxicité des médicaments suspectés dans cette étude est décrite dans la littérature
� Médicaments hépatotoxiques non retrouvés dans notre étude (1-3) :
� Furosémide
� Héparines
� Acide acétylsalicylique
� Antirétroviraux
� Anesthésiques halogénés
� Antiparkinsoniens
� Médicaments de rhumatologie ou de gastro-entérologie
� Médicaments de la goutte
Les médicaments suspectés
Discussion
(1) Prescrire: http://www.prescrire.org/fr/101/325/47331/0/PositionDetails.aspx.(2) Reuben A et al., Hepatol Baltim Md. 2010;52:2065–76.(3) Meier Y et al., Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61:135–43.
20
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Décrits dans la littérature et retrouvés dans cette étude :
� Sexe féminin (1-2)
� Age >50 ans (2)
� Obésité (3-4)
� Préexistence d’une hépatite virale (5-6)
� Préexistence d’une cirrhose d’origine alcoolique (7)
� Association de plusieurs médicaments (6) :
� IAM pharmacocinétique, pharmacodynamique
� Addition ou potentialisation des effets hépatotoxiques
Facteurs de risque
Discussion
(1) Reuben A et al. Hepatol Baltim Md. 2010;52:2065–76.(2) Sgro C et al. Hepatol Baltim Md. 2002;36:451–5.(3) Inserm / Kantar Health / Roche. ObEpi 2012. (4) Tuyama AC et al., J Diabetes. 2012;4:266–80.
21
(5) INPES - Institut national de prévention et d’éducation pour la santé.
(6) Navarro VJ. N Engl J Med.2006;354:731–9. (7) Russo MW et al. Gastroenterology.2004;126:1477–80.
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Les médicaments suspectés : les autres classes médicamenteuses
Discussion
* AIS= anti-inflammatoire stéroïdien **IPP = inhibiteurs de la pompe à protons
Nombre de médicaments (n=x/80) Nombre de médicaments (n=x/80)
22
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Les médicaments suspectés : les autres classes médicamenteuses
Discussion
* AIS= anti-inflammatoire stéroïdien **IPP = inhibiteurs de la pompe à protons
Nombre de médicaments (n=x/80) Nombre de médicaments (n=x/80)
23
Une hépatite au
thé vert?
= thé vert
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec® (fosinopril)
Une hépatite au thé vert?
Discussion
24
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec® (fosinopril)
� prise de thé vert en association à un régime amaigrissant
Une hépatite au thé vert?
Discussion
25
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec® (fosinopril)
� prise de thé vert en association à un régime amaigrissant
� 15 jours après � ictère, ALAT 10N, ASAT 6N, PAL 4N
Une hépatite au thé vert?
Discussion
26
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec® (fosinopril)
� prise de thé vert en association à un régime amaigrissant
� 15 jours après � ictère, ALAT 10N, ASAT 6N, PAL 4N
� Elimination des autres étiologies : sérologies virales négatives, pas de détection d’auto-anticorps
� Diagnostic : Carcinome hépato-cellulaire infiltrant?
Hépatite au thé vert?
Une hépatite au thé vert?
Discussion
27
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec® (fosinopril)
� prise de thé vert en association à un régime amaigrissant
� 15 jours après � ictère, ALAT 10N, ASAT 6N, PAL 4N
� Elimination des autres étiologies : sérologies virales négatives, pas de détection d’auto-anticorps
� Diagnostic : Carcinome hépatocellulaire infiltrant?
→ Hépatite au thé vert
Une hépatite au thé vert?
Discussion
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec®
� prise de thé vert en association à un régime amaigrissant
� 15 jours après � ictère, ALAT 10N, ASAT 6N, PAL 4N
� Elimination des autres étiologies : sérologies virales négatives, pas de détection d’auto-anticorps
� Diagnostic : Carcinome hépatocellulaire infiltrant?
→ Hépatite au thé vert : diminution de la cytolyse une semaine après l’arrêt du thé vert
Une hépatite au thé vert?
Discussion
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Sachet de thé vert Yunnan Tuocha® Quantité de thé vert consommée?
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� Patient : 53 ans, IMC = 32,1 kg/m²
� Antécédents : Reflux gastro-œsophagien, Cirrhose d’origine éthylique (Child C12), Hypertrophie ventriculaire gauche
� Traitement associés : Mopral® (oméprazole), Fozytec®
� prise de thé vert en association à un régime amaigrissant
� 15 jours après � ictère, ALAT 10N, ASAT 6N, PAL 4N
� Elimination des autres étiologies : sérologies virales négatives, pas de détection d’auto-anticorps
� Diagnostic : Carcinome hépatocellulaire infiltrant?
→ Hépatite au thé vert : diminution de la cytolyse une semaine après l’arrêt du thé vert � Importance de l’interrogatoire !
Une hépatite au thé vert?
Discussion
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Recherche de tous les produits potentiellement hépatotoxiques
� Thé vert (Camellia sinensis) :
� Effets bénéfiques et toxiques liés au gallate d’épigallocatéchol = un polyphénol à propriété amaigrissante mais pro-oxydant au niveau hépatique (1)
� En 2003, l’Exolise® (extrait hydroalcoolique fort de thé vert) a été retiré du marché suite à des cas d’hépatites graves � mais pas de remise en question de l’utilisation traditionnelle du thé vert en phytothérapie ou dans l’alimentation
� BMJ, 2015 :
� 16 ans, pas d’antécédents
� Thé vert acheté sur internet
pour maigrir
� 3 tasses/j pdt 3 mois
� Ictère, ALAT 4371 UI/L (pas d’élévation des PAL)
� Evolution favorable : régression rapide de la cytolyse à l’arrêt du thé vert, normalisation lors du suivi à 2 mois
Importance de l’interrogatoire
Discussion
(1) Mazzanti G et al., Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(4):331–41. 31
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Discussion
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Importance de l’interrogatoire : Rechercher la prise de paracétamol
� Très utilisé et utilisation banalisée alors que sa toxicité hépatique est peu connue des patients
� Sur les 330 cas d’hépatites médicamenteuses identifiés par le DIM, 246 cas soit 75% ont été exclus parce que le médicament suspecté était le paracétamol
� Suspecté chez plus d’un quart des patients de cette étude
� Des hépatites aiguës peuvent survenir aux posologies thérapeutiques du paracétamol
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Discussion
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Importance de l’interrogatoire : Rechercher la prise de paracétamol
Usage fréquent et banalisé !
� Très utilisé et utilisation banalisée alors que sa toxicité hépatique est peu connue des patients
� Sur les 330 cas d’hépatites médicamenteuses identifiés par le DIM, 246 cas soit 75% ont été exclus parce que le médicament suspecté était le paracétamol
� Suspecté chez plus d’un quart des patients de cette étude
� Des hépatites aiguës peuvent survenir aux posologies thérapeutiques du paracétamol
� Récemment, arrivée sur le marché de nouvelles présentations d‘Efferalgan® : arômes cappuccino ou vanille-fraise
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� De nombreuses classes médicamenteuses peuvent être à l’origined’hépatite :
� antalgiques et antibiotiques principalement dans cette étude
� Nombreux facteurs de risque retrouvés
� Importance de l’interrogatoire : phytothérapie
� Rôle du paracétamol
� Enregistrement a posteriori dans la Base Nationale de Pharmacovigilance
� Très faible % de cas notifiés � Sensibilisation continue des professionnelsde santé à la déclaration des évènements indésirables
Conclusion
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Merci de votre attention