COURS DE DES 09 /11 /2012

ANNE CONTIS

Vascularites médicamenteuses

Classification de Chapel Hill

Epidémiologie

Manque d’études prospectives de prévalence

Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique

PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique

( 100 cas publiés )

ATB (minocycline): 7% produisent ANCA

Anti TNF: 10% produisent des Ac ( 118 cas publiés)

Principaux médicaments

Anti-thyroid drugs Benzylthiouracil Carbimazole Methimazole Prophythiouracil

Antibiotiques Cephotaxime Minocycline

Anti-TNF alpha Adalimumab Etanercept Infliximab

Psychotropes Clozapine Thioridazine

Autres Allopurinol D-Penicillamine Hydralazine Levamisole Phenytoin Sulfasalazine

ATS et vascularites

PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1)50% lupus induits et 50% vascularitesSex ratio 4:1 , ethnie japonaise+++Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon)Formes plus sévères Longue exposition (42 mois en moyenne)p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO)

mais formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA

Anti TNF alpha et vascularites

118 cas rapportés entre 1990 et 200839 cas de vascularites sur 1 an en France50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C87% PR Diag. 38 semaines après introductionPatients de plus de 50 ansAtteinte extra cutanée ds 25% casEffet classe

Anti leucotriène et Churg and Strauss?

Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al. Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology 2002; 41:535–539

T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study . Thorax 2007;63:8 677-682

Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use

and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jun;16(6):620-6.

->conclusion FDA en 2009: “no one class of LTA is associated with CSS…. and LTA are safe”

Physiopathologie

Multifactorielle3 hypothèses:

MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène -> activation LT, coopération LB et production ANCA

Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch spécificité ANCA

Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag -> production ANCA continue

Prédisposition génétique?

Clinique

Proche des vascularites à ANCA primitives

1-Formes les plus fréquentes:

Tropisme cutané+++ (63% cas)

Arthro-myalgies

Fièvre +/- AEG

Signes cutanés et articulaires

Signes cutanés

Clinique

2-Formes systémiques plus rares:

Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et IRC terminale rares

Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie interstitielle, rares SDRA

Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…)

Diagnostic

Souvent compliqué et tardif

Clinique évocatrice mais pas spécifique

Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans les 6 mois, lien temporel

Anapath

Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion diagnostic différentiel

Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux

Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec nécrose

Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages riches en hémosidérine

Anapath peau (1)

Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie

Anapath peau (2)

Nécrose fibrinoide

Anapath rein

Biologie

ANCA

Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA

Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag: MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine

Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrine-ANCA avec vascularite médicamenteuse

HLE- ANCA

ANCA

Vascularite primitive:

Titre plus faible Avidité élevée Toutes classes Ig Cible Ag unique

Vascularite médicamenteuse:

Titre plus élevé Avidité faible Pas d’IgG3 Cibles Ag multiples

ANCA

Monitoring ANCA non fiable

Pas de corrélation clinique systématique

Persistance ANCA malgré rémission

Augmentation titre non prédictive de rechute

Avidité des ANCA= meilleur marqueur d’activité

AECA?

Anticorps anti cellules endothéliales

Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires

Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease

activity. Clin. Exp. Immunol. 2005; 139: 569–74.

->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques

Diagnostic positif

1. Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés à l’utilisation du médicament et régressant à l’arrêt

2. ANCA positifs avec cibles Ag multiples

3. Exclusion diagnostic différentiel (infection/néo/vascularite primitive)

Traitement

Traitement

1ère étape:

Eviction agent causal

Déclaration pharmacovigilance!!!

Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe)

Traitement

Traitement

2ème étape: Immunosuppresseurs?

Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal seul

Si atteinte d’organes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines puis sevrage en 6 à 12 mois

Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boli Solu et Endoxan ou MMF ou Azathioprine

Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses

Traitement

Pronostic

Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce!Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes

limitéesPas de rechute

Raisons bon pronostic: Signes cliniques modérés Éviction médicamenteuse éteint réponse SI ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3

Take home message

Savoir y penser!!

Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite médicamenteuse

Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion

ANCA importants pour le diagnostic différentiel

Traitement immunosuppresseurs au cas par cas

Déclaration pharmacovigilance!

Bibliographie

Gao Y, Zhao MH. Review article: drug-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrology (Carlton) 2009;14:33–41.

Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med. 2012 Jan;70(1):12-7.

Jean-Jacques Dubost, Anne Tournadre, Bernard Sauvezie. Vascularites médicamenteuses. Revue du Rhumatisme, Volume 69, Issue 4, April 2002, Pages 370-375.

Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-induced vasculitis. Expert Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages 401-409: 401-409.